專利名稱：烷基磺?；〈泥邕蚧镱惢衔锏闹谱鞣椒?br> 相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求2007年8月3日提交的美國臨時申請第60/953,758號、2008年4月22日提交的美國臨時申請第61/046,956號和2008年5月27日提交的美國臨時申請第61/056,369號的權(quán)益，它們每一個的全部內(nèi)容在此通過引用并入本文。
關(guān)于聯(lián)邦政府贊助的研究或開發(fā)的聲明
在此公開的發(fā)明是在與喬治敦大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的NIAID合同NO1-AI-30046的政府支持下作出的。因此，美國政府在本發(fā)明中具有某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
本申請總體上涉及噻唑化物類(thiazolide)化合物的領(lǐng)域。具體而言，本申請涉及烷基磺?；〈泥邕蚧镱惢衔?。
B型肝炎病毒(HBV)和C型肝炎病毒(HCV)是主要的公眾健康問題，所述兩種肝炎病毒在世界范圍內(nèi)引起超過估計5億慢性感染(Chen和Morgan，2006；Lavanchy，2004)。兩種病毒都是顯著的進行性肝臟疾病的來源，并且所述兩種病毒是原發(fā)性肝細胞癌的幾乎所有病例的主要風險因素(Chen和Morgan，2006；Lavanchy，2004；Wong和Lok，2006)。對于兩種病毒感染所批準的護理標準，雖然在許多情況下是有效的，但仍是不太理想的，在大多數(shù)個體中不能產(chǎn)生病毒學(xué)上或臨床學(xué)上的“治愈”(Wong和Lok，2006)。HBV中抗藥性(包括具有對多種批準試劑的抗性的類型)的發(fā)展是正在凸現(xiàn)的臨床問題，并且預(yù)計將來HCV治療中的抗藥性是顯著的臨床問題(Tomei等人，2005；Tong等人，Yim等人，2006)。
諸如硝唑尼特(NTZ)之類的噻唑化物類化合物是抗感染性的并且對厭氧細菌、原生動物和病毒具有活性(Fox等人，2005；Pankuch和Appelbaum，2006；Rossignol等人，2006a；Rossignol和El-Gohary，2006)。起初作為治療腸內(nèi)原生動物感染開發(fā)的NTZ的抗病毒性質(zhì)在它為治療患有獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)的患者中的隱孢子蟲病的開發(fā)過程中被發(fā)現(xiàn)。在美國NTZ被市場推廣用于治療成年人和低至12月齡的兒童中隱孢子蟲(Cryptosporidiumspp)或蘭伯式鞭毛蟲(Giardia lamblia)引起的腹瀉和腸炎(

RomarkLaboratories，Tampa，F(xiàn)lorida USA)。臨床試驗已顯示NTZ在治療與隱孢子蟲(Cryptosporidium spp)、蘭伯氏鞭毛蟲(G.lamblia)、痢疾內(nèi)變形蟲(Entamoebahistolytica)和人芽囊原蟲(Blastocystis hominis)引起的腸原生動物感染相關(guān)的腹瀉和腸炎方面的有效性(Amadi等人，2002；Oritz等人，2001；Rossignol等人，2001，2005，2006b)。新近的隨機雙盲臨床試驗已顯示NTZ在治療成年人中的頑固梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)結(jié)腸炎、幼兒中的輪狀病毒胃腸炎、成年人中的輪狀病毒和諾如病毒(norovirus)胃腸炎方面的有效性(Musher等人，2006；Rossignol等人，2006a；Rossignol和El Gohary，2006)。NTZ針對厭氧生物的作用機制歸因于干擾丙酮酸鐵氧化還原蛋白氧化還原酶(PFOR)酶依賴性電子傳遞反應(yīng)，其對于厭氧能量代謝是必不可少的(Hoffman等人，2006)。NTZ的抗病毒活性的機制沒有被充分地闡明。
口服給藥500mg片劑之后，NTZ從胃腸道被部分地吸收并在血漿中快速地被水解以形成它的活性循環(huán)代謝物替唑尼特(tizoxanide，TIZ)。在血漿中沒有檢出NTZ。在與食物一起口服給藥一片500mg NTZ片劑

之后，TIZ的最大血清濃度達到大約10μg/mL(37μM)(Stockis等人，2002)。TIZ在肝臟中與葡糖醛酸基共軛并在尿液和膽汁中排泄。
大約三分之二的口服劑量穿過腸道，并在糞便中作為TIZ被排泄(Broekhuysen等人，2000)。血漿中TIZ的清除半衰期是大約1.5小時。TIZ不抑制細胞色素P450酶并且因此預(yù)計沒有藥物-藥物相互作用(Broekhuysen等人，2000；Stockis等人，2002)。在臨床試驗中最常報導(dǎo)的副作用包括輕微的腹痛、頭痛、腹瀉和惡心，這些副作用以與接受安慰劑的患者所報告的比例相似的比例發(fā)生。雖然使用NTZ的大多數(shù)臨床經(jīng)驗已包括3至14天的治療，已評估了在患有AIDS相關(guān)的隱孢子蟲病的患者中長達4年的藥物持續(xù)使用，沒有任何重大的藥物相關(guān)的有害事件(Fox等人，2005；Rossignol，2006)。
本申請，提供了表征NTZ、TIZ和其他一些新的噻唑化物的活性的研究結(jié)果。具體而言，顯示了2-苯甲酰胺基-5-烷基磺?；?噻唑的抗病毒活性。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了噻唑化物類化合物或它的鹽。在一些實施方式中，公開的化合物具有通式(I)
其中R1至R6和R9獨立地選自H、CN、NO2、F、Cl、Br、I、-OH、-PO(ORa)(ORb)0-1，(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔基、(C5-C8)-環(huán)烯基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-炔氧基、(C2-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C2-C4)-烯基、(C1-C6)-烷氧基-(C2-C4)-炔基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-炔基、(C2-C6)-炔氧基、(C2-C6)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔氧基、(C5-C8)-環(huán)烯氧基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷氧基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯氧基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔氧基、(C2-C6)-烷氧基-(C2-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-?；?、(C1-C6)-酰氧基、芳?；趸⒎蓟轷；趸?、芳基烯?；趸?、雜芳?；趸㈦s芳基烷?；趸㈦s芳基烯?；趸?、(C1-C6)-烷基氨基、(C2-C6)-二烷基氨基、(C2-C6)-烷基氨基烷基、酰胺基、(C1-C6)-烷基酰胺基、(C1-C6)-二烷基酰胺基、(C1-C6)-鹵素烷基、(C1-C6)-全鹵烷基、(C1-C6)-全鹵烷氧基、SRe、(C1-C6)-烷基硫基、(C1-C6)-烷基硫代烷基、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C1-C6)-烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基磺?；?C2-C6)-炔基磺?；?C1-C6)-羥基烷基磺?；?、-SO2-(CR7R8)0-4-COORb、(C3-C8)-環(huán)烷基磺?；?C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基磺?；?C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯基磺?；?C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔基磺酰基、(C5-C8)-環(huán)烯基磺?；?、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷基磺酰基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯基磺?；?、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔基磺?；?、(C2-C6)-烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔基磺?；?(C1-C6)-烷基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；⒎蓟┗酋；?、雜芳基磺?；㈦s芳基烷基磺?；㈦s芳基烯基磺?；?、(C1-C6)-烷基磺酰胺基、N，N’-(C1-C6)-二烷基磺酰胺基、(C1-C6)-磺酰胺基烷基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基芳基烷基、磺酰胺基芳基烯基、磺酰胺基芳基炔基、芳基(例如苯基)、芳烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基氨基、雜芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷基硫基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基(參見前文擴展的范圍)、雜環(huán)-(C1-C4)-烷基、雜環(huán)-(C2-C4)-烯基、(C4-C8)-雜環(huán)-(C2-C4)-炔基、(C4-C8)-雜環(huán)-(C1-C4)-烷氧基、(C4-C8)-雜環(huán)-C2-C4)-烯氧基、(C4-C8)-雜環(huán)-(C2-C4)-炔氧基、-(CR7R8)0-4-ORa、-(CR7R8)0-4-COORb、(CR7R8)0-4-CONRaRb、-NH-(CR7R8)0-4-CO-Rc、-(CR7R8)0-4O-CO-Rd、和-(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx，它們的任何一個可被任選地取代； 條件是R1至R6或R9中的至少一個必須是-(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx； 其中R7和R8獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基，它們的任何一個可被任選地取代； 或R7和R8與它們所連接的原子一起可被連接以形成任選地取代4元至8元雜環(huán)烷基，或任選地取代3元至8元環(huán)烷基環(huán)，它們的任何一個可被任選地取代； 其中Ra至Re相互各自獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、芳基、芳烷基、(CH2)0-2-苯基、雜芳基、雜芳基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-炔氧基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷氧基、(C4-C8)-雜環(huán)烷氧基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基、(C2-C6)-二烷基氨基、(C2-C6)-烷基氨基烷基、(C3-C8)-環(huán)烷胺基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基氨基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基氨基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基和(C2-C6)-烯基氨基，它們的任何一個可被任選地取代； 其中L1和L2獨立地選自鍵、O、-N(Ry)-、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基，它們的每一個可被1個至3個取代基任選地取代，條件是L1和L2不同時為O； 其中Rx和Ry獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基和(C4-C8)-雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基，它們的每一個可被1個至3個取代基任選地取代。
其中前述含碳的Rx和Ry的任何一個可具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。
在一些實施方式中，R1、R2、R3、R4或R5是一個或一個以上-OS(O2)Rx，其中Rx如上文定義。在一些實施方式中，R1、R2、R3、R4或R5是一個或一個以上-OSO2-CH3。
在一些實施方式中，R6和R9是H或-SO2-烷基，優(yōu)選的是-SO2CH3。
在一種實施方式中，所述化合物具有以下化學(xué)式
本發(fā)明還公開了包含所述化合物和載體(例如，稀釋劑或賦形劑)的藥物組合物。所述藥物組合物可包含用于治療HCV感染的有效量的所述化合物。
本發(fā)明還公開了用于治療HCV感染的方法，所述方法包括將所述公開的藥物組合物給藥于需要該藥物組合物的患者。例如，所述患者可患有慢性HCV感染。



圖1提供了本申請公開的示例性的噻唑化物的結(jié)構(gòu)。
圖2提供了在聯(lián)合治療中干擾素之間的相互作用的分析的實例。使用CalcusynTM軟件(Biosoft，Inc.，Cambridge，UK)執(zhí)行聯(lián)合治療的分析。子圖A和子圖B顯示了抗HBV治療；子圖C至子圖F顯示了抗HCV治療。呈現(xiàn)出兩種類型的評估。子圖A、子圖C和子圖E呈現(xiàn)了CI-Fa(組合指數(shù)-對病毒起效的比例)曲線(Belen′kii和Schinazi，1994)。對于這些曲線而言，大于1.0的組合指數(shù)[CI]表明拮抗作用，低于1.0的CI表明協(xié)同作用。通過繪制的線和點提供了在不同水平的病毒抑制(例如，5％(Fa＝0.5)至99％(Fa＝0.99))下協(xié)同、加和(總和)或拮抗的評估。子圖A中繪制的線表明1.96標準偏差(為了清楚而未在圖C中顯示)。子圖B、子圖D和子圖F顯示了保守的等輻射分析(isobolograms)。對于這些曲線而言，聯(lián)合治療的EC50、EC75和EC90(50％、75％和90％有效抗病毒濃度)值作為單個點來表現(xiàn)。從軸上發(fā)出的三條線表示對應(yīng)于單一治療計算的藥物組合的預(yù)計(例如，相加的)EC50、EC75和EC90值。在相應(yīng)線條左側(cè)(例如，低于)的曲線組合的EC50、EC75和EC90值表明協(xié)同作用，在相應(yīng)線條右側(cè)(例如，大于)繪制的值表明拮抗作用。
圖3說明了NTZ對2.2.15細胞中HBV核酸和蛋白質(zhì)水平的作用。依據(jù)標準方法處理2.2.15細胞的培養(yǎng)物(Korba和Gerin，1992，Antiviral Res.1955)。HBV核酸水平通過定量的印跡雜交分析來測定(Korba和Gerin，1992，Antiviral Res.1955；1995，28225)。HBV蛋白質(zhì)水平通過半定量的EIA來測定(Korba和Gerin，1992，Antiviral Res.1955；1995，28225)。將樣品稀釋(2至10倍)以使水平達到EIA的動態(tài)響應(yīng)范圍。從培養(yǎng)基樣品中分析HBV病毒粒子DNA、HBsAg和HBeAg。從細胞內(nèi)溶解產(chǎn)物中分析HBV RNA、HBV RI(HBV DNA復(fù)制中間體)和HBcAg。

具體實施例方式 除非另有說明，“不指出具體數(shù)目”意味著“一個或一個以上”。
本發(fā)明公開了具有通式(I)的噻唑化物類化合物
其中R1至R6具有上述的含義。在一些實施方式中，R1、R2、R3、R4或R5是-OS(O2)Rx，其中Rx是烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基，它們的每一個可被任選地取代。在一些實施方式中，R1、R2、R3、R4或R5是-OSO2-CH3。
在一些實施方式中，R6或R9中的一個是H并且另一個是-SO2-烷基，優(yōu)選地是-SO2CH3、-SO2Et、-SO2iPr、-CH2SO2Me、-NHSO2Me或-SO2-環(huán)丙基。
本發(fā)明公開了化合物包括2-苯甲酰胺基-5-甲基磺酰基-噻唑化物、2-苯甲酰胺基-4-甲基磺?；?噻唑化物和2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基甲烷磺酸。
在通式(I)的化合物的一些實施方式中，R1選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe、PO(OH)(OH)0-1和SO2CH3；R2至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd；SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中R6是H或SO2CH3；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；并且其中如果R1是SO2CH3，則R6是H；以及，如果R6是SO2CH3，則R1不是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；以及其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。在進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1至R5各自相互獨立地選自H、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C6)-烷基；以及R6是SO2CH3。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1是-OS(O2)Rx，其中Rx是烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基，它們中的每一個可被任選地取代；R2至R6各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa 、NO2、(CH2)0-2-COORb 、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1是-OS(O2)Rx，其中Rx是烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基，它們中的每一個可被任選地取代；R2至R6各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1是-OS(O2)CH3；R2至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是H。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1是-OS(O2)CH3；R2至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；以及其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；以及R6是H。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1是-OS(O2)CH3；R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2以及PO(OH)(OH)0-1；其中Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；以及R6是H。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1是-OS(O2)CH3；R2至R5各自相互獨立地選自H、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；以及R6是H。
在通式(I)的化合物的進一步的實施方式中，所述化合物具有通式(I)，其中R1是-OS(O2)CH3；R2至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；以及其中Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C6)-烷基；以及R6是H。
在公開的化合物的通式中，當下標是零時，(CH2)0-2代表鍵，當下標是1時(CH2)0-2代表(CH2)，當下標是2時(CH2)0-2代表CH2CH2。類似地，術(shù)語(CH2)0-2在例如(CH2)0-2-CO-X中代表CO-X、CH2-CO-X和(CH2)2-CO-X。其他一些記載的(CH2)0-2以及類似的術(shù)語，例如(CH2)0-1、(CH2)1-2等等。每個術(shù)語的含義可由普通技術(shù)人員容易地確定。
公開的化合物包括通式(I)的化合物、它的鹽和溶劑化物。例如，在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物可以是鹽或溶劑化物。
術(shù)語“鹽”按照它的廣義來使用。例如，術(shù)語鹽包括具有本發(fā)明的化合物的離子的酸式鹽(hydrogen salt)和堿式鹽(hydroxide salt)。在一些實施方式中，術(shù)語鹽可以是稱為藥學(xué)上可接受的鹽的子類，其是具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明的化合物的鹽，并且其既不是生物學(xué)上的也不是其他非期望的。在所有實施方式中，可用酸來形成所述鹽，例如，但不限于，氫、醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷-磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽以及十一烷酸鹽。在所有實施方式中，可用堿來形成所述鹽，例如，但不限于，氫氧化物、銨鹽、堿金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽以及鉀鹽、堿土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽、有機堿的鹽，例如胺、甲胺、二乙胺、乙醇胺、二環(huán)己基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基-D-葡糖胺，以及氨基酸的鹽，例如精氨酸和賴氨酸的鹽。堿性含氮基團可用包含低級鹵代烷在內(nèi)的試劑來季銨化，所述低級鹵代烷例如甲基氯化物、溴化物和碘化物、乙基氯化物、溴化物和碘化物、丙基氯化物、溴化物和碘化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烴基硫酸鹽，例如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，例如癸基氯化物、溴化物和碘化物、月桂基氯化物、溴化物和碘化物、十四烷基氯化物、溴化物和碘化物和十八烷酰氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基鹵化物，例如苯甲基溴化物和苯乙基溴化物。
本申請使用的術(shù)語“治療可接受的鹽”代表本發(fā)明的化合物的鹽或兩性離子形式，其是可溶于水或油的或可分散的；其適合于疾病的治療而沒有過度的毒性、刺激性和過敏反應(yīng)；其與合理的效益/風險比例是相稱的；以及其對于它們預(yù)期的用途是有效的。所述鹽可在所述化合物的最終分離和純化期間制備，或通過游離堿形式的適合的化合物與合適的酸反應(yīng)來單獨制備。代表性的酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、1，3，5-三甲基苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、亞萘基磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、重碳酸鹽、對-甲苯磺酸鹽(p-甲苯磺酸鹽)和十一烷酸鹽。并且，本發(fā)明的化合物中的堿性基團可用下列基團季銨化甲基氯化物、溴化物和碘化物、乙基氯化物、溴化物和碘化物、丙基氯化物、溴化物和碘化物和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽和二戊基硫酸鹽；癸基氯化物、溴化物和碘化物、月桂基氯化物、溴化物和碘化物、十四烷基氯化物、溴化物和碘化物和硬脂酸氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基溴化物和苯乙基溴化物?？刹捎玫囊孕纬芍委熆山邮艿募映甥}的酸的例子包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、和磷酸，以及有機酸例如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。鹽也可以通過化合物與堿金屬或堿土金屬離子的配位來形成。因此，本發(fā)明擬用本發(fā)明的化合物的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，等等。
堿加成鹽可在化合物的最終分離和純化期間通過羧基、苯酚或類似基團與適合的堿，例如金屬陽離子的氫氧化物、金屬陽離子的碳酸鹽或金屬陽離子的重碳酸鹽，或氨或有機的一級胺、二級胺或三級胺的反應(yīng)來制備。治療可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁以及無毒的季胺陽離子，例如銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N，N-二苯甲基苯乙基胺、1-二苯羥甲胺(ephenamine)和N，N′-二苯甲基乙烯基二胺。用于形成堿加成鹽的有用的其他一些代表性的有機胺包括乙撐二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
術(shù)語“溶劑化物”按照它的廣義來使用。例如，術(shù)語溶劑化物包括當本發(fā)明的化合物含有一個或一個以上結(jié)合水分子時形成的水合物。
在本說明書中使用的以下術(shù)語具有所說明的含義 本申請單獨或組合使用的術(shù)語“?；笔侵高B接至烯基、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)或任何其他部分的羰基，其中連接至羰基的原子是碳。“乙?；被鶊F是指-C(O)CH3基團。?；鶊F的例子包括甲?；?、烷?；头减；杂苫?br> 術(shù)語“酰胺基”涵蓋用?；鶊F取代的氨基自由基。“酰胺基”自由基的例子是乙酰氨基(CH3C(O)NH-)。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烯基”是指具有一個或一個以上雙鍵并且含有2個至20個，優(yōu)選的2個至6個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)形的不飽和烴自由基。術(shù)語“烯基基團”按它的廣義使用。亞烯基是指在兩個或兩個以上位置連接的碳-碳雙鍵系統(tǒng)，例如亞乙烯基[(-CH＝CH-)，(-C::C-)]。例如，(C2-C8)烯基基團涵蓋具有至少一個雙鍵、含有2個至8個碳原子的直的、分支的和環(huán)狀的烴鏈。合適的烯基自由基的例子包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲-丁烯基、叔-丁烯基、n-戊烯基、n-己烯基等等，除非另有說明。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷氧基”是指烷基醚自由基，其中術(shù)語烷基是下文定義的。合適的烷基醚自由基的例子包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷氧基烷氧基”是指通過另一個烷氧基基團連接至母體分子部分的一個或一個以上烷氧基基團。例子包括乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基乙氧基、乙氧基戊氧基乙氧基乙氧基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的烷氧基基團。術(shù)語“烷氧基烷基”還涵蓋具有一個或一個以上連接至烷基基團的烷氧基基團的烷氧基烷基基團，即，形成單烷氧基烷基和二烷氧基烷基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指通過羰基連接至母體分子部分的烷氧基基團。這樣的“烷氧基羰基”基團的例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
術(shù)語“烷氧基羰基烷基”涵蓋了具有上文定義的“烷氧基羰基”取代烷基自由基的自由基。更優(yōu)選的，烷氧基羰基烷基自由基是具有連接至一個至六個碳原子的上文定義的低級烷氧基羰基自由基的“低級烷氧基羰基烷基”。這樣的低級烷氧基羰基烷基自由基的例子包括甲氧基羰基甲基。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷基”是指含有1個至包括20個、優(yōu)選的1個至10個、更優(yōu)選的1個至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基自由基。術(shù)語“烷基基團”按照它的廣義來使用。烷基基團可被如本申請定義的任選地取代。烷基自由基的例子包括甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異-戊基、己基、辛基、壬基，等等。例如，O(C1-C8)-烷基基團包括直鏈O(C1-C8)-烷基基團和分支的O(C1-C8)-烷基基團。對于其他的例子，該術(shù)語包括環(huán)烷基基團，例如，(C1-C8)-烷基基團包含(C3-C8)-環(huán)烷基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“亞烷基”是指由連接在兩個或兩個以上位置的直鏈或支鏈飽和烴得到的飽和的脂肪族基團，例如，亞甲基(-CH2-)。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷基氨基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的氨基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷氨基羰基”是指通過羰基基團連接至母體分子部分的烷基氨基基團。這樣的自由基的例子包括N-甲基氨基羰基以及N，N-二甲基羰基。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷基羰基”和“烷?；笔侵竿ㄟ^羰基基團連接至母體分子部分的烷基基團。這樣的基團的例子包括甲基羰基和乙基羰基。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“亞烷基”是指烯基基團，其中碳-碳雙鍵的一個碳原子屬于烯基基團所連接的部分。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷基亞磺酰基”是指通過亞磺?；鶊F連接至母體分子部分的烷基基團。烷基亞磺?；鶊F的例子包括甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、丁基亞磺?；图夯鶃喕酋；?。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵竿ㄟ^磺?；鶊F連接至母體分子部分的烷基基團。烷基亞磺?；鶊F的例子包括甲烷磺?；⒁彝榛酋；?、叔-丁烷磺酰基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“烷基硫基”是指烷基硫醚(R-S-)自由基，其中術(shù)語烷基是上文定義的。合適的烷基硫醚自由基的例子包括甲基硫基、乙基硫基、n-丙基硫基、異丙基硫基、n-丁基硫基、異-丁基硫基、仲-丁基硫基、叔-丁基硫基、乙氧基乙基硫基、甲氧基丙氧基乙基硫基、乙氧基戊氧基乙氧基乙基硫基，等等。
術(shù)語“烷基硫基烷基”涵蓋連接至烷基自由基的烷基硫基自由基。烷基硫基烷基自由基包括具有一個至六個碳原子的烷基自由基和如上所述的烷基硫基自由基的“低級烷基硫基烷基”自由基。這樣的自由基的例子包括甲基硫基甲基。
按照廣義單獨或組合使用的術(shù)語“炔基”是指具有一個或一個以上三鍵并含有2個至20個、優(yōu)選的2個至6個、更優(yōu)選的2個至4個碳原子的直鏈、支鏈的烴和環(huán)狀的不飽和烴自由基?！皝喨不笔侵冈趦蓚€位置連接的碳-碳三鍵，例如亞乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。例如，(C2-C8)炔基基團涵蓋具有至少一個三鍵、含有2個至8個碳原子的直的、分支和環(huán)狀的烴鏈，該術(shù)語包括但不限于取代基，例如乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基，等等，除非另有說明。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“酰胺基”是指通過羰基連接至母體分子部分的如下所述的氨基基團。本申請單獨或組合使用的術(shù)語“C-酰胺基”是指具有本申請定義的R的C(＝O)-NR2基團。本申請單獨或組合使用的術(shù)語“N-酰胺基”是指具有本申請定義的R的RC(＝O)NH-基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“氨基”是指-NRR’，其中R和R’獨立地選自氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烯基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基羰基、雜芳基、雜芳基烯基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、和雜環(huán)烷基，其中所述芳基、所述芳基烯基的所述芳基部分、所述芳烷基、所述雜芳基、所述雜芳基烯基和所述雜芳基烷基的所述雜芳基部分、所述雜環(huán)、所述雜環(huán)烯基和所述雜環(huán)烷基的所述雜環(huán)部分可任選地用一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、氰基、鹵素、鹵代烷氧基、鹵代烷基、羥基、羥基-烷基、硝基和氧。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“氨基烷基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的氨基基團。例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丁基。術(shù)語“烷基氨基”是指用一個或兩個烷基自由基取代的氨基基團。合適的“烷基氨基”基團可以是單烷基化的或二烷基化的，形成的基團例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“氨基羰基”和“氨基甲?；?carbamoyl)”是指氨基取代的羰基，其中氨基基團可以是含有選自烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基自由基等等的取代基的初級或二級氨基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“氨基羰基烷基”是指連接至如上所述的烷基自由基的氨基羰基自由基。這樣的自由基的例子是氨基羰基甲基。術(shù)語“脒基”表示-C(NH)NH2自由基。術(shù)語“氰基脒基”表示-C(N-CN)NH2自由基。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳烯基”或“芳基烯基”是指通過烯基基團連接至母體分子部分的芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指通過烷氧基基團連接至母體分子部分的芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”是指通過烷基基團連接至母體分子部分的芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳烷基氨基”或“芳基烷基氨基”是指通過氮原子連接至母體分子部分的芳烷基基團，其中氮原子是用氫取代的。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳亞烷基”或“芳基亞烷基”是指通過亞烷基基團連接至母體分子部分的芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳烷基硫基”或“芳基烷基硫基”是指通過硫原子連接至母體分子部分的芳烷基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳炔基”或“芳基炔基”是指通過炔基基團連接至母體分子部分的芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)的自由基，其中術(shù)語“芳烷基”具有上文給出的含義。芳烷氧基羰基自由基的例子是苯甲氧基羰基(Z或Cbz)和4-甲氧基苯基甲氧基羰基(MOS)。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳烷?；笔侵赣煞蓟〈耐闊N羧酸(alkanecarboxylic acid)得到的?；杂苫?，苯甲?；?、苯乙?；?、3-苯基丙基(苯丙?；?、4-苯基丁?；?、(2-萘基)乙?；?、4-氯代苯丙?；?、4-氨基苯丙酰基、4-甲氧基苯丙?；?，等等。術(shù)語“芳?；笔侵竵碜苑蓟人岬孽；?，“芳基”具有下文給出的含義。這樣的芳?；杂苫睦影ㄈ〈暮臀慈〈谋郊柞；蜉良柞；?napthoyl)，例如苯甲?；?-氯苯甲?；?、4-羧基苯甲酰基、4-(苯甲基羰基)苯甲?；?-萘甲?；?、2-萘甲?；?-羧基-2-萘甲?；?-(苯甲氧基羰基)-2-萘甲?；?-苯甲氧基-2-萘甲?；?-羥基-2-萘甲?；?、3-(芐氧基甲酰胺基)-2-萘甲?；?，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳基”是指含有一個、兩個或三個環(huán)碳環(huán)芳香族系統(tǒng)，其中這樣的環(huán)可以懸掛的方式連接在一起，或者可以是稠合的。術(shù)語“芳基”涵蓋芳香族自由基，例如，苯基、萘基、蒽基(anthracenyl)、菲基、和二苯基。本發(fā)明的所述芳基基團可被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自本申請定義的基團的取代基任選地取代。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳基氨基”是指通過氨基基團連接至親本部分的芳基基團，例如N-苯基氨基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳基羰基”和“芳?；保侵竿ㄟ^羰基連接至母體分子部分的芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳基氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳基磺?；笔侵竿ㄟ^磺?；鶊F連接至母體分子部分的芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“芳基硫基”是指通過硫原子連接至母體分子部分的芳基基團。
單獨或與其他一些術(shù)語例如“羧基烷基”一起使用的，術(shù)語“羧”或“羧基”表示-CO2H。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“苯并(benzo)”和“苯(benz)”是指來自苯的二價自由基C6H4＝。例子包括苯并噻吩和苯并咪唑。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“O-氨基甲?；?，是指具有本申請定義的R的-OC(O)NR基團，。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“C-連接的”是指通過碳-碳鍵連接至母體分子部分的任何取代基。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“N-氨基甲?；笔侵妇哂斜旧暾埗x的R的ROC(O)NH-基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“碳酸酯”是指具有本申請定義的R的-O-C(＝O)OR基團。
本申請使用的術(shù)語“羰基”當單獨使用該術(shù)語時，包括甲?；鵞-C(O)H]，當組合使用該術(shù)語是，是-C(O)-基團。
本申請使用的術(shù)語“羧基”是指-C(O)OH或相應(yīng)的“羧酸化物 (carboxylate)”例如羧酸鹽衍生物或羧酸酯衍生物?！癘-羧基”基團是指RC(O)O-基團，其中R是本申請定義的。“C-羧基”基團是指-C(O)OR基團，其中R是本申請定義的。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“氰基”是指-CN。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和的或部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的烷基自由基，其中每個環(huán)部分含有3個至12個、優(yōu)選的3個至7個碳原子環(huán)成員，并且每個環(huán)部分可任選地是苯并稠環(huán)系統(tǒng)，所述苯并稠環(huán)系統(tǒng)如本申請定義的被任選地取代。這樣的環(huán)烷基自由基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、八氫萘基、2，3-二氫-1H-茚基、金剛烷基等等。本申請使用的“二環(huán)”和“三環(huán)”意圖包括稠環(huán)系統(tǒng)(例如，十氫萘、八氫萘)以及多環(huán)的(多心的)飽和或部分不飽和的類型。通常，后一類型的同分異構(gòu)體以二環(huán)[2，2，2]辛烷、二環(huán)[2，2，2]辛烷、二環(huán)[1，1，1]戊烷、樟腦和二環(huán)[3，2，1]辛烷為例。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指部分不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)自由基，其中每個環(huán)形部分含有3個至12個、優(yōu)選的5個至8個碳原子環(huán)成員，并且所述每個環(huán)形部分可任選地是苯并稠環(huán)系統(tǒng)，所述苯并稠環(huán)系統(tǒng)如本申請定義的被任選地取代。這樣的環(huán)烯基自由基的例子包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)已二烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛二烯基、-1H-茚基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指被上文定義的環(huán)烷基自由基取代的上文定義的烷基自由基。這樣的環(huán)烷基烷基自由基的例子包括環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、1-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)己基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基、環(huán)丁基丙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基丁基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“環(huán)烯基烷基”是指被上文定義的環(huán)烯基自由基取代的上文定義的烷基自由基。這樣的環(huán)烯基烷基自由基的例子包括1-甲基環(huán)己-1-烯基-、4-乙基環(huán)己-1-烯基-、1-丁基環(huán)戊-1-烯基-、3-甲基環(huán)戊-1-烯基-，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“酯”是指橋接兩個部分的羰氧基-(C＝O)O-基團，所述兩個部分在碳原子處連接。實施例包括苯甲酸乙酯、n-丁基肉桂酸酯、乙酸苯酯等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“醚”是指橋接兩個部分的氧基團，所述兩個部分在碳原子處連接。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
本申請單獨或組合使用的“鹵代烷氧基”是指通過氧原子連接至母體分子部分的鹵代烷基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指一個或一個以上的氫被鹵素替換的、具有上文定義的含義的烷基自由基。尤其涵蓋的是單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基自由基。單鹵代烷基自由基的一個例子可在自由基內(nèi)具有碘、溴、氯或氟原子。二鹵代和多鹵代烷基自由基可具有兩個或兩個以上相同的鹵素原子或不同的鹵素自由基的組合。鹵代烷基自由基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基?！胞u代亞烷基”是指連接在兩個或兩個以上位置的鹵代烴基基團。實施例包括氟亞甲基(-CFH-)、二氟亞甲基(-CF2-)、氯亞甲基(-CHCl-)，等等。這樣的鹵代烷基自由基的例子包括氯甲基、1-溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、全氟癸基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜烷基”是指完全飽和的或含有1至3的不飽和度、由聲明數(shù)量的碳原子以及1個至3個選自O(shè)、N和S的雜原子組成的、穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀的烴自由基或它們的組合，其中所述氮和所述硫原子可任選地被氧化并且所述氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子O、N和S可被置于雜烷基基團的任何內(nèi)部位置。多達兩個雜原子可以是連續(xù)的，例如，-CH2-NH-OCH3。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜芳基”是指芳香族的五元或六元環(huán)，其中至少一個原子選自N、O和S，其余的環(huán)原子是碳。所述五元環(huán)具有兩個雙鍵、六元環(huán)具有三個雙鍵。所述雜芳基基團通過環(huán)中可取代的碳或氮原子連接至親本分子基團。術(shù)語“雜芳基”還包括將雜芳基環(huán)融合到本申請定義的芳基基團、本申請定義的雜環(huán)基團、或其他雜芳基基團的系統(tǒng)。雜芳基的例子有苯并噻吩基、苯并惡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌嗪基、呋喃基、咪唑基、三唑基[例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基，等等]、四唑基[例如，1H-四唑基、2H-四唑基，等等]、吲唑基、吲哚基、異惡唑基、異喹啉基、異噻唑基、1，5-二氮雜萘基、惡二唑基[例如，1，2，4-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基，等等]、惡唑基、異惡唑基、嘌呤基、噻唑基、異噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、等等]、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、四唑基、三嗪基、等等。本發(fā)明的雜芳基基團可任選地被一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自本申請定義的基團的取代基來取代。
優(yōu)選的雜芳基基團的例子包括，不限于，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉、四唑基、惡唑基、噻唑基、三唑基和異惡唑基。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”是指通過烷基基團連接到母體分子部分的雜芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜芳烯基”或“雜芳基烯基”是指通過烯基基團連接到母體分子部分的雜芳基基團。
本申請單獨或組合地使用的術(shù)語“雜芳烷氧基”或“雜芳基烷氧基”是指通過烷氧基基團連接到母體分子部分的雜芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜芳亞烷基”或“雜芳基亞烷基”是指通過亞烷基基團連接到母體分子部分的雜芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜芳基氧基”是指通過氧原子連接到母體分子部分的雜芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜芳基磺酰基”是指通過磺?；鶊F連接到母體分子部分的雜芳基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”和可互換的“雜環(huán)”各自指含有至少1個、優(yōu)選的1個至4個、更優(yōu)選的1個至2個雜原子作為環(huán)成員的、飽和的、部分不飽和的、或完全不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)自由基，其中每個所述雜原子可獨立地選自氮、氧和硫，以及其中優(yōu)選的每個環(huán)中有3個至8個環(huán)成員、更優(yōu)選的每個環(huán)中3個至7個環(huán)成員、最優(yōu)選的每個環(huán)中有5個至6個環(huán)成員?！半s環(huán)烷基”和“雜環(huán)”有意包括砜、亞砜、三級氮環(huán)成員的N-氧化物、以及稠合的碳環(huán)和苯并稠環(huán)系統(tǒng)；此外，這兩個術(shù)語還包括雜環(huán)的環(huán)稠合到本申請定義的芳基基團、或其他雜環(huán)基團的系統(tǒng)。本發(fā)明的雜環(huán)基團例子有吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫1，2-二氮雜萘(dihydrocinnolinyl)、二氫苯并二氧六環(huán)基(dihydrobenzodioxinyl)、二氫[1，3]惡唑(oxazolo)[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氫吲哚基、二氫嘧啶基、1，3-二惡烷基(dioxanyl)、1，4-二惡烷基(dioxanyl)、1，3-二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、異二氫氮茚基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯基、四氫嘧啶基、哌啶基、硫代嗎啉基，等等。所述雜環(huán)基團可被任選地取代，除非特別禁止。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指通過烯基基團連接到親本分子部分的雜環(huán)基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)烷氧基”是指通過氧原子連接到親本分子基團的雜環(huán)基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指上文定義的烷基自由基，其中至少一個氫原子被上文定義的雜環(huán)自由基替代，例如，吡咯烷基甲基、四氫噻吩基甲基、吡啶基甲基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜環(huán)亞烷基”是指通過亞烷基基團連接到母體分子部分的雜環(huán)基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“肼基(hydrazinyl)”是指通過單鍵連接的兩個氨基基團，即，-N-N-。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“羥基”是指-OH。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“羥基烷基”是指具有1個至約10個碳原子的直鏈或支鏈烷基基團，所述1個至約10個碳原子中的任何一個可被一個或一個以上羥基取代。這樣的自由基的例子包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“羥基烷基”是指通過烷基基團連接到母體分子部分的羥基。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“亞氨基”是指＝N-。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“亞氨基羥基”是指＝N(OH)和＝N-O-。
用語“在主鏈中”是指起始于本發(fā)明的化合物的基團的連接點的碳原子的最長連續(xù)的或相鄰的鏈。
術(shù)語“異氰酰”是指-NCO基團。
術(shù)語“異硫氰酰”是指-NCS基團。
用語“原子的線性鏈”是指獨立地選自碳、氮、氧和硫的原子的最長直鏈。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“低級”意思是含有1個至6個并包括6個碳原子。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“巰基烷基”是指R′SR-基團，其中R和R′是本申請定義的。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“巰基硫醇基(mercaptomercaptyl)”是指RSR’S-基團，其中R是本申請定義的。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“硫醇基(mercaptyl)”是指RS-基團，其中R是本申請定義的。
術(shù)語“零價(null)”是指孤電子對。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“硝基”是指-NO2。
術(shù)語“任選地被取代”是指先前的基團可以是取代的或未取代的。當取代時，“任選地被取代”的基團的取代基可包括，不限于一個或一個以上的取代基其單獨或組合地、獨立地選自以下基團或其指定子集氫、羰基(氧)、羧基、低級烷基羧酸鹽、低級碳酸烷基酯、低級氨基甲酸烷基酯、鹵素、羥基、氨基、酰胺基、氰基、肼基(hydrazinyl)、肼基羰基、烷基肼基、二烷基肼基、芳基肼基、雜芳基肼基、硝基、硫醇、磺酸、三元取代的甲硅烷基、脲、?；ⅤＱ趸?、酰胺基、?；蚧?、低級烷基、低級烷基氨基、低級二烷基氨基、低級烷氧基、低級烷氧基烷基、低級烷基硫基、低級烷基磺?；?、低級烯基、低級烯基氨基、低級二烯基氨基、低級烯氧基、低級烯基硫基、低級烯基磺?；?、低級炔基、低級炔基氨基、低級二炔基氨基、低級炔氧基、低級炔基硫基、低級炔基磺?；?、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、低級環(huán)烷基氨基、低級環(huán)烷基硫基、低級環(huán)烷基磺?；⒌图壄h(huán)烷基烷基、低級環(huán)烷基烷氧基、低級環(huán)烷基烷基氨基、低級環(huán)烷基烷基硫基、低級環(huán)烷基烷基磺?；?、芳基、芳氧基、芳基氨基、芳基硫基、芳基磺?；?、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、芳基烷基硫基、芳基烷基磺?；?、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基氨基、雜芳基硫基、雜芳基磺?；?、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基氨基、雜芳基烷基硫基、雜芳基烷基磺?；㈦s環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基硫基、雜環(huán)烷基磺酰基、低級鹵代烷基、低級鹵代烯基、低級鹵代炔基、低級全鹵烷基、低級全鹵烷氧基、低級鹵代烷氧基和低級酰氧基。兩個取代基可連接在一起以形成融合的四元、五元、六元或七元的碳環(huán)或由零至三雜原子組成的雜環(huán)，例如，形成亞甲二氧基或乙二氧基。任選地取代基可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、單基取代的(例如，-CH2CH2F)、或在完全取代和單基取代的之間的一定水平取代的(例如，-CH2CF3)。當記載了取代基而沒有對取代限定時，涵蓋了取代的和未取代的形式兩者。在取代基被限制為“取代的”時，取代的形式是特別意指的。所有懸垂的芳基、雜芳基、和雜環(huán)部分可進一步任選地用一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自上文列出的基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“氧”或“氧雜”是指-O-。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“氧代”是指雙鍵連接的氧＝O。
術(shù)語“全鹵烷氧基”是指所有氫原子被鹵素原子替代的烷氧基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“全鹵烷基”是指所有氫原子被鹵素原子替代的烷基基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“磷酸鹽”是指-P(＝O)(OR)(OR1)基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“亞磷酸鹽”是指-P(＝O)(R)(OR1)基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“磺酸鹽”“磺酸”和“磺酸基”是指-SO3H基團，以及在鹽形成中使用的它的陰離子作為磺酸。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“硫烷基(sulfanyl)”是指-S和-S-。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“亞磺?；?sulfinyl)”是指-S(O)-。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“磺酰基(sulfonyl)”是指-SO2-。
術(shù)語“N-磺酰胺基”是指具有本申請定義的R的RS(＝O)2NH-基團。
術(shù)語“S-磺酰胺基”是指具有本申請定義的R的-S(＝O)2NR2基團。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“硫雜(thia)”和“硫代(thio)”是指-S-基團或其中氧被替換為硫的醚。硫代基團的氧化衍生物，即亞磺酰基和磺?；话ㄔ诹螂s和硫代的定義之中。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“硫醚”是指橋接兩個部分的硫代基團，所述兩個部分在碳原子處連接。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“硫醇”是指-SH基團。
本申請使用的術(shù)語“硫基羰基”，當單獨使用時包括硫醛基-C(S)H，當組合使用時是-C(S)-基團。
術(shù)語“N-硫代氨甲酰基”是指具有本申請定義的R的ROC(S)NH-基團。
術(shù)語“O-硫代氨甲酰基”是指具有本申請定義的R的-OC(S)NR基團。
術(shù)語“硫氰?！笔侵?CNS基團。
術(shù)語“三鹵代甲烷磺酰胺基”是指X3CS(O)2NR-基團，X是鹵素，R是本申請定義的。
術(shù)語“三鹵代甲烷磺?；笔侵竂3CS(O)2-基團，其中X是鹵素。
術(shù)語“三鹵代甲氧基”是指X3CO-基團，其中X是鹵素。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“三取代硅烷基”是指根據(jù)取代氨基的定義，在三取代硅烷基的三個游離原子價上用本申請列出的基團取代的硅基團。實例包括三甲基硅烷、叔-丁基二甲基硅烷、三苯基硅烷基，等等。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“脲”是指具有本申請定義的R的-N(R)C(＝O)N(R)(R)。
術(shù)語“烷基”按照它的廣義使用。例如，該術(shù)語是指包含指定數(shù)量的碳原子的分支的、不分支的、和環(huán)狀的飽和烴鏈。例如，O(C1-C8)-烷基包括直鏈O(C1-C8)-烷基和支鏈O(C1-C8)-烷基。另一個例子，該術(shù)語包括環(huán)烷基，例如，(C1-C8)-烷基包含(C3-C8)-環(huán)烷基。在所有實施方式中，該術(shù)語包括但不限于取代基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、n-戊基、n-己基，等等，除非另有說明。
術(shù)語“烯基”按照它的廣義來使用。例如，術(shù)語烯基是指包含指定數(shù)量的碳原子的分支的、不分支的和環(huán)狀的不飽和烴鏈。例如，(C2-C8)烯基涵蓋具有至少一個雙鍵、含有2個至8個碳原子的直的、分支的和環(huán)狀烴鏈，該術(shù)語包括但不限于取代基例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、仲-丁烯基、叔-丁烯基、n-戊烯基、n-己烯基、等等，除非另有說明。
術(shù)語“炔基”按照它的廣義來使用。例如，術(shù)語炔基是指包含指定數(shù)量碳原子的分支的、不分支的和環(huán)狀的不飽和烴鏈。例如，(C2-C8)炔基涵蓋具有至少一個三鍵的、含有2個至8個碳原子的直的、分支的和環(huán)狀的烴鏈，該術(shù)語包括但不限于取代基，例如乙炔基、丙炔基、丁烯基、n-丙炔基和分支的對應(yīng)物、n-己炔基和分支的對應(yīng)物，等等，除非另有說明。
本申請單獨或組合使用的術(shù)語“雜芳基”是指3元至14元的、優(yōu)選的5元至7元的不飽和雜環(huán)，其中至少一個原子選自O(shè)、S和N。雜芳基例如含有1個至4個氮原子的、不飽和的、5元至14元雜單環(huán)基團，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基[例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基，等等]、四唑基[例如，1H-四唑基、2H-四唑基，等等]，等；含有1個至5個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基團，例如，吲哚基、異氮茚基、氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑噠嗪基[例如，四唑[1，5-b]噠嗪基，等等]，等等；含有氧原子的不飽和的3元至6元雜單環(huán)基團，例如，吡喃基、呋喃基，等等；含有硫原子的3元至6元的雜單環(huán)基團，例如，噻吩基，等等；含有1個至2個氧原子和1個至3個氮原子的不飽和的3元至6元雜單環(huán)基團，例如，惡唑基、異惡唑基、惡二唑基[例如，1，2，4-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基，等等]，等等；含有1個至2個氧原子和1個至3個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基團[例如，苯并惡唑基、苯并二惡唑基，等等]；含有1個至2個硫原子和1個至3個氮原子的不飽和3元至6元雜單環(huán)基團，例如，噻唑基、噻二唑基[例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基，等等]以及異噻唑基；含有1個至2個硫原子以及1個至3個氮原子的不飽和縮合雜環(huán)基團[例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基，等等]，等等。該術(shù)語還涵蓋雜環(huán)基與芳基融合的自由基。這種融合的二環(huán)自由基的例子包括苯并呋喃基、苯并噻吩基，等等。
例如，雜芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氫吲哚基。優(yōu)選的雜芳基包括，但不限于，噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四唑基、惡唑基、噻唑基、三唑基和異惡唑基。
在通式(I)的化合物的任何實施方式中，R2至R5可以是相同的，可以是不同的，或R2至R5的一些成員可以是相同的，而其他一些是不同的。任何組合是可能的。
在通式(I)的化合物的任何實施方式中，R1或R6可為SO2CH3。然而，如果R1是SO2CH3，則R6是H。在另一個實施方式中，如果R6是SO2CH3，則R1選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd；SRe和PO(OH)(OH)0-1。
在通式(I)的化合物的任何實施方式中，其中R6是SO2CH3時，R1和/或R5可獨立地為氫原子以外的基團或原子。例如，R1和/或R5可獨立地選自(C1-C8)-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、(CH2)0-2-CO-Rf、(CH2)0-2-COORg、(CH2)0-2-CO-NRhRi、O-(CH2)0-2-CO-ORk、(CH2)0-2O-CO-Ru、和(CH2)0-2PO(ORv)(ORw)0-1。在任何實施方式中，R1和/或R5可獨立地選自O(shè)Ra、CO-Rf、COORg、CO-NRhRi、O-CO-ORk、O-CO-Ru和PO(ORv)(ORw)0-1。在一些實施方式中，R1和/或R5可獨立地選自O(shè)H、O-CO-CH3、O-CO-CH2CH3、CH3、CH2CH3和PO(OH)2。Ra至Rk和Rm至Ru可各自相互獨立地選自H、(C1-C8)-烷基和(CH2)1-2-苯基。在任何實施方式中，Ra至Rk和Rm至Ru可各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基和苯基。在任何實施方式中，Ra至Rk和Rm至Ru可各自相互獨立地選自H和(C1-C3)-烷基。Rv和Rw可各自相互獨立地選自H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(CH2)1-2-苯基。在任何實施方式中，Rv和Rw可各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基和(CH2)1-2-苯基。在任何實施方式中，Rv和Rw可各自相互獨立地選自H和(C1-C3)-烷基。
在通式(I)的化合物的任何實施方式中，烷基、烯基和炔基在每種情況下可具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子或可不具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。在任何實施方式中，苯基在每種情況下可具有零個至五個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子或可不具有零個至五個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。在任何實施方式中，烷基在每種情況下可具有零個至四個被HO和/或NH2替代的H原子。在任何實施方式中，苯基在每種情況下可具有有零個至兩個被NO2和/或(CH2)0-2CO-(C1-C6)-烷基和/或(CH2)0-2CO-(C2-C6)-烯基和/或(CH2)0-2CO-(C2-C6)-炔基和/或(CH2)0-2CO-(CH2)0-2-苯基替代的H原子。在任何實施方式中，苯基在每種情況下可具有零個至兩個被NO2和/或CO-(C1-C3)-烷基和/或CO-(CH2)1-2-苯基替代的H原子。
術(shù)語“任選地被取代”是指先前的基團可以是取代的或未取代的。當取代時，“任選地被取代”的基團的取代基可包括，但不限于，一個或一個以上取代基，其獨立地選自以下單獨地或組合地基團或特別指定的基團組低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級雜烷基、低級雜環(huán)烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烯基、低級鹵代炔基、低級全鹵烷基、低級全鹵烷氧基、低級環(huán)烷基、苯基、芳基、芳氧基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、氧、低級酰氧基、羰基、低級羧基酯、低級酰胺(carboxamido)、氰基、氫、鹵素、羥基、氨基、低級烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低級烷基硫基、芳基硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳基硫基、磺酸鹽、磺酸、三元取代的硅烷基、N3、NHCH3、N(CH3)2、SH、SCH3、CO2CH3、C(O)NH2、吡啶基、噻吩、呋喃基、低級氨基甲酸和低級脲。兩個取代基可連接在一起以形成融合的五元、六元或七元的碳環(huán)或由零個至三個雜原子組成的雜環(huán)，例如，形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。任選地取代基可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、單基取代的(例如，-CH2CH2F)、或在完全取代和單基取代的之間的一定水平取代的(例如，-CH2CF3)。當記載了取代基而沒有對取代限定時，涵蓋了取代的和未取代的形式。在取代基被限制為“取代的”時，取代的形式是特別意指的。另外，對特定部分的任選的取代基的不同集合可以按需要來定義；在這些情況下，任選的取代將通過通常跟隨著用語“用……任選地取代的”來定義。術(shù)語“低級”代表存在不超過六個碳原子。
本發(fā)明的化合物的例子可包括，但不限于下面表7中列出的化合物 表7

























表8指明各種化合物的熔點。
表8



對于具有甲基磺?；?-SO2CH3)的上述化合物而言，本申請的發(fā)明人還預(yù)想可使用選自-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH(CH3)2、-CH2SO2CH3、-NHSO2CH3和-SO2-環(huán)丙基的部分代替甲基磺?；?。
當R6是SO2CH3時，本發(fā)明的化合物可通過在適合的反應(yīng)條件下?；u化物與胺的反應(yīng)來制備。在一些實施方式中，所述反應(yīng)一般可描述如下

通式(I)化合物 X是F、Cl、Br、I或OMe 本發(fā)明的化合物還可以根據(jù)以下反應(yīng)方案來制備
化合物2-(噻唑-2-基氨基甲?；?苯基甲磺酸酯(11)可通過實施例3.0中所描述的方法來合成。
本發(fā)明的其他一些化合物也可根據(jù)以下反應(yīng)方案來制備
化合物2-羥基-N-[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(60)和2-{[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基乙酸酯(62)可通過實施例4.0中描述的方法來合成。
本發(fā)明的其他一些化合物也可根據(jù)以下反應(yīng)方案來制備
化合物4-{[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基乙酸酯(83)、4-羥基-N-[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(84)、3-{[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(86)，和3-羥基-N-[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(87)可通過實施例5.0中描述的通用的方法來合成。
此外，本發(fā)明的化合物還可根據(jù)以下反應(yīng)方案來制備
化合物4-{[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(78)、3-{[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基乙酸酯(79)、4-羥基-N-[5-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(80)以及3-羥基-N-[5-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(81)可通過實施例6.0中描述的一般的方法來合成。
本發(fā)明的其他一些化合物也可以根據(jù)以下反應(yīng)方案來制備
化合物2-(5-(甲基磺?；?噻唑-2-基氨基甲?；?苯基乙酸酯(7)和2-羥基-N-(5-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(6)可通過實施例7.0中描述的方法合成。
本發(fā)明的化合物還包括組合物，所述組合物包含處于載體中的本發(fā)明的至少一種化合物。
術(shù)語“載體”按照它的廣義來使用。例如，術(shù)語載體是指任何載體、稀釋劑、賦形劑、潤濕劑、緩沖劑、懸浮劑、潤滑劑、輔佐劑、運載劑、遞送系統(tǒng)、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、香味素和甜味劑。在一些實施方式中，所述載體可以是藥學(xué)上可接受的載體，該術(shù)語比載體狹窄，因為術(shù)語藥學(xué)上可接受的載體意味著無毒的，其將適用于藥物組合物中。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體中有效量的本發(fā)明的至少一種化合物。
術(shù)語“有效量”按照它的廣義來使用。例如，該術(shù)語是指產(chǎn)生所期望的效果所需的量。
在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物以治療HCV感染(例如，慢性HCV感染)的有效量存在于藥物組合物中?！爸委烪CV感染”可以指(i)預(yù)防動物體內(nèi)HCV感染的發(fā)生，所述動物可能易患HCV感染但還未被診斷患有HCV感染；(ii)抑制或減慢HCV感染，例如，遏止它的發(fā)展；(iii)緩解慢性感染，例如，引起它退化；(iv)在患有慢性感染的患者中改善癥狀；和/或(v)延長具有慢性感染的受體的存活。
本發(fā)明的組合物可以被配制為固體或液體劑型，或配置為膏劑或軟膏劑，并且可任選地含有其他活性成分。
本發(fā)明的藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體，該載體沒有被具體限定，所述藥物組合物包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的各種載體，該載體包括濕潤劑和分散劑(美國專利5,578,621，在此通過引用并入本文)、淀粉衍生物(美國專利5,578,621，在此通過引用并入本文)、賦形劑，等等。片劑實施方式可任選地包含構(gòu)成腸溶衣的包衣物質(zhì)，即，在胃分泌物中基本上不溶的、但是在小腸液中基本上可溶的包衣。
在一些實施方式中，配制包含本發(fā)明化合物的藥物組合物用于口服給藥，并且所述藥物組合物任選地可以液體的形式配制，例如，在水或油(例如花生油)或其他液體中的乳液或溶液或懸浮液。非水溶性膠束溶液的劑型可根據(jù)美國專利5,169,846中公開的方法來制備，所述美國專利在此通過引用并入本文?？蛇x地，例如通過執(zhí)行以下步驟可制造片劑濕潤造粒、干燥和壓縮。薄膜包被一般可由有機溶劑制成。
本發(fā)明是一種包括將本發(fā)明的至少一種化合物以用于治療HCV感染(例如，慢性HCV感染)的有效量給藥于受體的方法，在一些實施方式中，所述方法包括將至少一種藥物組合物給藥于受體，所述至少一種藥物組合物包含治療HCV感染(例如，慢性HCV感染)有效量的本發(fā)明的至少一種化合物。
在一些實施方式中，所述受體選自動物。在一些實施方式中，所述受體選自哺乳動物。在一些實施方式中，所述受體選自寵物，例如小鼠、狗、貓，等等。在一些實施方式中，所述受體選自人類。
在一些實施方式中，本發(fā)明提供了治療受體中病毒感染的方法，所述方法包括將至少一劑量有效量的本發(fā)明的至少一種化合物給藥于受體。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了治療受體中病毒感染的方法，所述方法包括將至少一劑量有效量的至少一種藥物組合物給藥于受體，所述至少一種藥物組合物包括藥學(xué)上可接受的載體中的本發(fā)明的至少一種化合物。
在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物的抗病毒治療劑量或預(yù)防劑量可依賴于受體的體重，并且可由普通技術(shù)人員參考以下實施例無需過度實驗推測出來，以下實施例是為了舉例的目的而無意限制。
本發(fā)明的化合物和組合物可通過普通的技術(shù)人員已知的任何方式局部給藥或全身給藥。例如，本發(fā)明的化合物和組合物可以含有常規(guī)的無毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和運載體的劑量劑型通過以下方式給藥口服給藥、腸道外給藥、吸入噴霧劑給藥、表面給藥、直腸給藥、鼻腔給藥、頰部給藥、陰道給藥、或通過植入的儲存器給藥。本申請使用的術(shù)語“腸道外的”包括皮下的、靜脈內(nèi)的、動脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、腹膜內(nèi)的、鞘內(nèi)的、心室內(nèi)的、胸骨內(nèi)的、顱內(nèi)的或骨內(nèi)的注射和輸注技術(shù)。確切的給藥方案將取決于包括年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和膳食在內(nèi)的各種因素而變；具體的給藥過程的確定對于普通技術(shù)人員將是常規(guī)的。
約0.1mg/kg至約100mg/kg活性成分化合物的級別的劑量水平在上述狀況的治療中是有用的(例如，0.1mg/kg-天)。在一些實施方式中，數(shù)量范圍為約1mg/kg至約10mg/kg，在其他一些實施方式中，數(shù)量范圍為約2mg/kg至約5mg/kg。任何特定患者的具體劑量水平將取決于多種因素，所述多種因素包括所采用的特定化合物的活性和可能的毒性、年齡、體重、一般健康狀況、性別和膳食、給藥時間、排出速率、藥物組合、所治療的特定疾病的嚴重度以及給藥的形式。典型地，體外的劑量-效應(yīng)結(jié)果在對于患者給藥的適合劑量方面提供了有用的指導(dǎo)。動物模型中的研究也是有幫助的?？紤]確定適當?shù)膭┝克绞潜绢I(lǐng)域公知的。
可使用用于調(diào)節(jié)藥物遞送的時機和順序的任何給藥方案，并按需要可重復(fù)以實現(xiàn)治療。這樣的方案可包括多種用法或與食物、液體或水預(yù)先給藥和/或聯(lián)合給藥和/或后給藥。
本發(fā)明還涉及試劑盒，所述試劑盒包括小格中的至少一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的本發(fā)明的至少一種化合物，所述至少一種化合物在藥學(xué)上可接受的載體中。在一些實施方式中，所述試劑盒進一步包括所述藥物組合物的給藥書面說明。在一些實施方式中，用于給藥的書面說明涉及在本公開文本中其他地方提及的適應(yīng)癥。在一些實施方式中，用于給藥的書面說明涉及在本公開文本中其它地方提及的給藥方案。
試劑盒可采用任何形式。舉例來說，試劑盒包括用于儲存藥物組合物的一個或一個以上容器。在一些實施方式中，容器含有所述藥物組合物的給藥書面說明。在一些實施方式中，容器在底層含所述藥物組合物的給藥書面說明。在一些實施方式中，所述藥物組合物的給藥書面說明被貼附容器上，例如，裝有處方的容器有時具有貼附于表面上的書面說明。
在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物可表現(xiàn)選擇性抗病毒活性。本申請使用的術(shù)語“選擇性抗病毒”是指有效預(yù)防或治療病毒疾病的劑量，所述抗病毒活性較抗細菌活性、抗真菌活性或抗寄生蟲活性更強，并且受體的腸道菌群不被破壞到使用廣譜抗生素預(yù)期的水平。例如，抗病毒治療的有效劑量(例如，降低病毒量至少約2倍)可不降低腸道中細菌、真菌或寄生蟲水平(例如，超過約2倍)。
從本申請公開的說明書和實踐考慮，本發(fā)明的其他一些實施方式對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。說明書和及其實施例僅被認為是示范性的，本發(fā)明的真實范圍和精神通過最終的權(quán)利要求來表明。
實施例 1.材料和方法 1.1材料 拉米夫定(lamivudine，LMV)和阿德福韋(adefovirdipovoxil，ADV)以及2’-C-甲基胞嘧啶核苷購自Moraveck Biochemicals，Inc.(La Brea，CAUSA)。重組人類干擾素α2b(IFN)購自PBL Biomedical Laboratories(Piscataway，NJ USA)。所有其他測試化合物(附圖1)由RomarkLaboratories，L.C提供。人類血清(熱滅活，混合的性別，lot BRH125374)購自Bioreclamation，Inc.(Hicksville，NY)。
1.2.HBV研究 1.2.1.抗病毒分析 HBV抗病毒分析如早先描述的那樣執(zhí)行(Korba和Gerin，1992)。簡言之，將2.2.15細胞的融合培養(yǎng)物維持在96孔平底組織培養(yǎng)平板上(這個培養(yǎng)系統(tǒng)中的融合要求相當于慢性感染個體中觀察到的活性的和高水平的HBV復(fù)制(Sells，等人，1988；Korba和Gerin，1992)。用測試化合物的九個連續(xù)的每日劑量來處理培養(yǎng)物。在最后一次處理24小時之后通過定量印跡雜交來評估HBV DNA水平。在最后一次處理24小時之后通過中性紅染料的攝取來評定細胞毒性。
1.2.2.針對藥物抗性HBV突變體的活性 使用早先描述的短暫轉(zhuǎn)染方法，在5天分析中執(zhí)行針對LMV抗性(Allen等人，1998)和ADV抗性(Angus等人，2003)HBV突變體的活性(Iyer等人.，2004)?？共《净钚酝ㄟ^細胞內(nèi)HBV DNA復(fù)制中間體(HBV RI)的定量Southern印跡雜交來確定。
1.2.3.HBV蛋白質(zhì)的產(chǎn)生 2.2.15細胞的培養(yǎng)物根據(jù)標準方法處理并且如早先描述的那樣執(zhí)行HBV蛋白質(zhì)的基于半定量EIA的分析(Korba和Gerin，1995)，除了HBeAg用ETI-EBK

(DiaSorin，Inc.，Stillwater，MN USA)分析。稀釋樣品(2至10倍)以使水平達至EIA的動態(tài)響應(yīng)范圍。從培養(yǎng)基樣品中分析HBsAg和HBeAg，并且從細胞內(nèi)溶解產(chǎn)物中分析HBcAg。細胞內(nèi)HBV RNA通過定量的Northern印跡雜交來評估(Korba和Gerin，1995)。
1.3.HCV研究 使用如早先描述的那樣(Okuse等人，2005)在96孔平板上作為亞融合培養(yǎng)物維持的、穩(wěn)定表達HCV復(fù)制子的細胞系A(chǔ)VA5(亞基因組CON1，基因型1b)(Blight等人，2000)，在3天分析中評估測試化合物的抗病毒活性?？共《净钚酝ㄟ^細胞內(nèi)HCV RNA的印跡雜交分析來確定(標準化為每個培養(yǎng)物樣品中細胞的B-肌動蛋白RNA的水平)，并且處理3天后通過中性紅染料攝取來評估細胞毒性。另外的研究使用含有其他HCV復(fù)制子、H/FL-Neo、基因型1a的全長構(gòu)建體的Huh7細胞(Blight等人，2003)來執(zhí)行。對于涉及人類血清的研究而言，維持了標準的培養(yǎng)基(其含有10％胎牛血清)和分析條件。
1.4.結(jié)果說明 使用從所有處理的培養(yǎng)物中組合的數(shù)據(jù)通過線性回歸分析來計算EC50、EC90和CC50值(±標準偏差[S.D.])(Korba和Gerin，1992；Okuse等人，2005)。EC50和EC90分別是細胞內(nèi)HBV DNA或HCV RNA降至1/2或1/10時觀察到的藥物濃度(相對于未處理的培養(yǎng)物中的平均水平)。CC50是中性紅染料攝取低于2倍的水平時觀察到的藥物濃度(相對于未處理的培養(yǎng)物的平均水平)。對于HBV分析而言選擇性指數(shù)(S.I.)計算為CC50/EC90，對于HCV分析而言選擇性指數(shù)(S.I.)計算為CC50/EC50。EC90值被用于HBV分析中S.I.的計算，因為在該分析系統(tǒng)中典型地需要HBV DNA水平降至至少1/3以達到統(tǒng)計意義(Korba和Gerin，1992)。對于聯(lián)合治療而言，出現(xiàn)的EC50、EC90、CC50和S.I.針對所列出的第一個化合物。還標明了每個組合中化合物的摩爾比。
2.結(jié)果 2.1.B型肝炎病毒(HBV) 2.1.1.2.2.15細胞培養(yǎng)物中化合物和組合的活性 NTZ和它的活性代謝物TIZ表現(xiàn)了2.2.15細胞的細胞內(nèi)HBV復(fù)制和細胞外病毒生成的選擇性抑制作用(表1)。幾種其他的噻唑化物(參見表1)在該分析系統(tǒng)中也是HBV復(fù)制的有效抑制劑。當用于治療2.2.15細胞時，NTZ與許可用于抗HBV治療的兩種藥物拉米夫定(LMV)和阿德福韋(adefovirdipovoxil，ADV)任一的組合，表現(xiàn)了協(xié)同交互作用(表1，附圖2A和2B)。所述抗HBV分析在融合時進行，因為這提供了最佳的HBV復(fù)制的條件(Sells，等人，1988；Korba和Gerin，1992)。雖然在抗病毒分析的條件下NTZ表現(xiàn)了最小的細胞毒性(＞100μM，表1)，2.2.15細胞的快速分裂培養(yǎng)物中NTZ的細胞毒性更高(20±1.3μM)。
2.1.2.NTZ和RM4850針對藥物抗性HBV突變體的活性. 在Huh7細胞中的短暫轉(zhuǎn)染分析中，NTZ和RM4850是幾種HBV LMV抗性構(gòu)建體和一種ADV抗性構(gòu)建體的有效性抑制物(表2)。對于所測試的任何藥物抗性病毒，觀察到這些噻唑化物在效力方面相對于所觀察的野生型HBV沒有顯著差異。
2.1.3.NTZ對HBV蛋白質(zhì)產(chǎn)量的影響. 不像大多數(shù)病毒(包括HCV)，由于在宿主細胞核中共價封閉的病毒模板基因組的長壽群體的存在(cccDNA)，HBV RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)生成與病毒基因組復(fù)制有效地分離(綜述參見Locarnini，2004)。細胞內(nèi)HBV復(fù)制在位于細胞質(zhì)中的病毒核衣殼中發(fā)生。結(jié)果，抑制HBV DNA復(fù)制的大多數(shù)化合物(例如，核苷類似物)一般不改變HBV蛋白質(zhì)生成，尤其是在細胞培養(yǎng)物中。
猜想NTZ針對HBV的新的作用機制，我們進行了研究以確定藥物是否抑制主要HBV蛋白質(zhì)的生成。如通過半定量的EIA評估，NTZ以劑量依賴性方式降低了細胞外HBV表面抗原和e抗原(HBsAg，HBeAg)的水平，以及細胞內(nèi)HBV核衣殼核心抗原(HBcAg)的水平(表3，圖3)。NTZ針對HBsAg和HBeAg的效力類似于在相同的實驗中所觀察到的針對HBV病毒粒子產(chǎn)生的效力。NTZ針對細胞內(nèi)HBcAg的相對效力類似于所觀察到的細胞內(nèi)HBV DNA復(fù)制的抑制作用的效力。在來自添加了10μM NTZ的對照培養(yǎng)物樣品中，沒有觀察到對EIA檢查HBV蛋白質(zhì)的能力的定量干擾(數(shù)據(jù)未顯示)。
通過Northern印跡雜交所評估，NTZ不誘導(dǎo)細胞內(nèi)HBV RNA降低(表3，圖3)。在相同的實驗中，LMV不影響HBV蛋白或HBV RNA的水平，盡管誘導(dǎo)了HBV病毒粒子產(chǎn)生和細胞內(nèi)HBV DNA復(fù)制的顯著降低(表3)。
2.2.C型肝炎病毒(HCV) 2.2.1.HCV復(fù)制子細胞培養(yǎng)物中化合物和組合的活性. NTZ和TIZ選擇性地降低AVA5細胞中的細胞內(nèi)HCV復(fù)制(表4)。兩種化合物在該細胞系中比在2.2.15細胞中更具細胞毒性，但是針對HCV復(fù)制，化合物也是更有效得多。NTZ或TIZ與重組人干擾素α2b(IFNα)或NS5B(HCV聚合酶)抑制劑任一種、2’-C-甲基胞嘧啶核苷(2’CmeC，Pierra，等人2005)的組合表現(xiàn)了針對HCV復(fù)制的協(xié)同交互作用(表4，圖2C和2D)。
僅兩種其他的噻唑化物，RM4832和RM4863表現(xiàn)了針對HCV的活性(表4)。NTZ、TIZ和RM4832針對全長基因型1a復(fù)制子(Blight，等人.2003)的抗病毒活性與觀察到的對AVA5細胞(基因型1b)抗病毒活性是相當?shù)?表4)。
2.2.2.聯(lián)合治療前用NTZ預(yù)處理的作用 根據(jù)使用NTZ和PEG化的干擾素的早期臨床試驗中的觀察結(jié)果，我們評估了由NTZ的3天治療和隨后NTZ加IFNα的組合的3天治療構(gòu)成的方案的體外作用。用NTZ單一治療的預(yù)處理改善了用NTZ加IFN的聯(lián)合治療的效力至大約3倍(表5，圖2子圖E和子圖F)。然而，預(yù)處理不影響與2’CmeC的聯(lián)合治療的效力(表5)。
2.2.3.人類血清對細胞中TIZ的抗HCV效力和細胞毒性的影響 在人類血清中NTZ和它的循環(huán)代謝物TIZ高度結(jié)合(＞99％)至血漿蛋白質(zhì)。為了評估人類血清對TIZ的抗HCV效力和細胞毒性的影響，人類血清以各種濃度添加到培養(yǎng)基中(表6)。隨著人類血清的濃度提高至20％，TIZ的CC50、EC50和EC90提高。在存在30％人類血清的情況下，EC50和EC90類似于20％人類血清的情況(平臺效應(yīng))，這表明已達到了最大的蛋白結(jié)合程度。在未處理的培養(yǎng)物中HCV和B-肌動蛋白RNA的水平與在高達30％的不同濃度的人類血清條件下是類似的(數(shù)據(jù)未顯示)。更高濃度的人類血清顯著地降低了細胞生存力(數(shù)據(jù)未顯示)。在下表中，RM4863與表7的化合物6是相同的。
表1.測試化合物針對2.2.15細胞培養(yǎng)物中HBV復(fù)制的相對效力(μM)
‘*’，HBV RI，細胞內(nèi)HBVRNA復(fù)制媒介， ‘#’，沒有觀察到高達所標明的濃度的顯著細胞毒性或抗病毒活性 表2.測試化合物針對細胞培養(yǎng)物中藥物抗性HBV突變體的相對效力(μM)
‘#’，沒有觀察到高達所標明的濃度的顯著細胞毒性或抗病毒活性 表3.在2.2.15細胞中NTZ和拉米夫定對HBV復(fù)制和蛋白質(zhì)水平的相對效力(μM)
表4.測試化合物對復(fù)制子細胞中HCV復(fù)制的相對效力(μM)
‘*，干擾素的濃以IU/ml表示， ‘#’，沒有觀察到高達所標明的濃度的顯著細胞毒性或抗病毒活性 表5.NTZ單一治療預(yù)處理對聯(lián)合治療的影響
‘*’值表示為藥物的μM濃度(在組合的情況下第一個命名的藥物) 表6在存在人類血清的情況下TIZ對HCV復(fù)制的相對效力(μM)
表9呈現(xiàn)了來自初級HCV復(fù)制子細胞分析的數(shù)據(jù)。
表9
表10呈現(xiàn)了來自使用基因型1B和1A的二級HCV復(fù)制子細胞分析的數(shù)據(jù)。
表10
3.0 2-(噻唑-2-基氨基甲?；?苯基甲磺酸酯(11)的合成 化合物2-(噻唑-2-基氨基甲?；?苯基甲磺酸酯(11)根據(jù)以下合成方案來制備
3.1 2-(1，3-噻唑-2-基氨基甲?；?苯基乙酸酯(501)的合成 將2-(乙酰氧基)-苯甲酸(500，1.80g，10.0mmol)置于裝備有攪拌棒、真空銜接頭和隔板的250mL圓底燒瓶中。添加醚(100mL)和吡啶(1.00mL，12.4mmol)以產(chǎn)生澄清、無色溶液，將該溶液在冰浴中冷卻到零度之后在約30秒內(nèi)滴加亞硫酰氯(875μL，12.0mmol)。在每個液滴添加時形成稠的白色沉淀。在0℃攪拌反應(yīng)混合物90分鐘之后通過紙過濾，并在真空中除去溶劑。稱出碳酸氫鈉(3.42g，40.7mmol)和1，3-噻唑-2-胺(1.00g，10.0mmol)添加到250mL圓底燒瓶中，并且添加水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)以形成無色的雙相，快速地攪拌該雙相。將粗的酸性氯化物懸浮在乙酸乙酯(10mL)中并將其滴加至快速攪拌的雙相中。將所得的雙相加蓋，并在室溫下快速攪拌2小時。分離雙相層，并用乙酸乙酯萃取水相兩次。用鹽水洗滌組合的有機物，用MgSO4干燥，過濾，濃縮以得到無色粉末501(1.36g，52％)，它不需要純化來使用。
501的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.58(br s，1H)，7.77(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，7.62(ddd，J＝7.7，7.7，1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，7.40(ddd，J＝7.7，7.7，1.4Hz，1H)，7.28(d，J＝3.6Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.7.1.4Hz)，和2.22(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)263.2(5)，221.2(40)，163.1(10)，143.1(10)，121.1(40)，101.0(100)m/z。
3.2 2-羥基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(502)的合成 將2-(1，3-噻唑-2-基氨基甲?；?苯基乙酸酯(501，663.3mg，2.53mmol)添加到裝備有攪拌棒和水套冷凝器的25mL圓底燒瓶中。頂部空間用干燥氮氣替換，將濃鹽酸(15.0mL)以單一組分添加。將懸浮液加熱到50℃，并充分攪拌。懸浮的固體溶解以形成透明無色溶液，這之后從反應(yīng)混合物中沉淀固體，然后在冰浴中冷卻該反應(yīng)混合物，并在介質(zhì)玻璃料(medium frit)上過濾固體，用大量的水洗滌該固體。通過所述玻璃料用甲醇洗滌濾渣，收集所述濾渣，在真空中除去溶劑以得到無色固體502(481.5mg，86％)。
502的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.07(br s，2H)，7.99(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.8Hz，1H)，7.45(br t，J＝7.5Hz)，7.27(br d，J＝2.7Hz)，和6.9-7.05Hz(m，2H)；MS(ESI+)m/z(相對強度)221.2(15)，121.1(50)，101.0(100)。
3.32-(1，3-噻唑-2-基氨基甲?；?苯基甲磺酸酯(11)的合成 將2-羥基-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺(502，267.1mg，1.21mmol)置入裝備有攪拌棒和隔板、具有干燥氮氣進口的10mL圓底燒瓶中。添加二氯甲烷(5.0mL)和三乙胺(500μL，3.59mmol)以形成淺粉色溶液。將二氯甲烷(約1.0mL)中的甲磺?；然?100μL，1.3mmol)在30秒內(nèi)滴加到攪拌的溶液中，并將反應(yīng)在室溫下攪拌約20分鐘，這之后將所述反應(yīng)淬滅到飽和的NaHCO3中，并用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌組合的有機物，然后在MgSO4上干燥，過濾并在真空中濃縮。從己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶粗產(chǎn)物以產(chǎn)生無色結(jié)晶固體11(284mg，78％)。實施例11(2-噻唑-2-基氨基甲?；?苯基甲磺酸)具有經(jīng)驗化學(xué)式C11H10N2O4S和298.34的分子量。
11的數(shù)據(jù)mp＝185.5-187.8℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d12.63(br s，1H)，7.76(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.67(ddd，J＝7.8，7.8，1.7Hz，1H)，7.55(d，J＝3.5Hz，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.30(d，J＝3.5Hz，1H)，和3.35(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)299.1(90)，231.2(20)，220.2(100)，199.1(20)，121.1(10)，100.1(20)，56.0(40)。
4.02-羥基-N-(4-(甲基磺?；?噻唑-2-基)苯甲酰胺(60)的合成 化合物2-羥基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(60)根據(jù)以下合成方案來制備
4.1叔-丁基4-(甲基硫基)噻唑-2-基氨基甲酸酯(504)的合成 將N-叔-丁氧基羰基硫脲(503，0.841g，4.77mmol，根據(jù)Schiavi，B.；Ahond，A.；Poupat，C.；Potier，P.Synth.Commun.2002，32，1671制備)懸浮在乙醇(7.0mL)中，并在冰浴中冷卻。在3分鐘內(nèi)滴加S-甲基溴乙烷硫酯(1.371g，5.0582mmol，根據(jù)Praveen Rao，P.N.；Amini，M.；Li，H.；Habeeb，A.G.；Knaus，E.E.J.Med.Chem.2003，46，4872-82制備)的乙醇(7.0mL)溶液。在添加結(jié)束時懸浮液變得均一，除去水浴，并在室溫下攪拌反應(yīng)。除去溶劑，粗產(chǎn)物在二氯甲烷和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機物。用二氯甲烷反萃取組合的水層，并且用無水MgSO4干燥組合的有機物，過濾，在真空中濃縮為橙色玻璃狀(惡臭)。用乙酸乙酯將粗產(chǎn)物吸附在約5g硅膠上，通過硅膠塞用己烷(丟棄)沖洗，隨后用9∶1的己烷乙酸乙酯沖洗。洗脫液在真空中蒸發(fā)以產(chǎn)生無色固體504(589mg，50％)。
504的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)d 8.93(br s，1H)，6.40(s，1H)，2.45(s，3H)和1.47(s，9H)ppm；13C-NMR(100MHz，CDCl3)d 160.3，151.3，145.4，105.7，82.8(br)，28.2，和16.2ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)191.1(100，M-(CH3)2C＝CH2+)，173.1(20)，147.1(70)，120.0(10)和105.0(10)m/z.MS(ESI-)m/z(相對強度)245.2(15，M-H-)，171.1(25)，145.1(100)，103.0(20)，和97.0(20)m/z。
4.2叔-丁基(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯(506)的合成 將5-溴-1，3-噻唑-2-氫溴化胺(505，6.5150g，25.062mmol)和4-二甲基氨基吡啶(69.9mg，0.572mmol)在干燥N2氣氛下混合，并添加四氫呋喃(40mL)和三乙胺(15mL)以形成稠的米色懸浮液。將二-叔-丁基碳酸酯(6.0546g，27.742mmol)的四氫呋喃(24mL)溶液添加到上述懸浮液中，并在室溫下攪拌所得的漿液4h。然后將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取水相。用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌組合的有機物，在MgSO4上干燥，過濾，在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物吸附在硅膠上，并通過硅膠塞使用9∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫。收集洗脫液，并蒸發(fā)以得到無色結(jié)晶固體506(5.42g，78％)。
506的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.75(br s，1H)，7.44(s，1H)和1.48(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，DMSO-d6)d 160.1，152.9(br)，139.0，100.5，81.7，和27.8ppm.MS(ESI+)m/z(相對強度)225.1(100，M81Br-(CH3)2C＝CH2+)，223.1(100，M79Br-(CH3)2C＝CH2+)。
4.3叔-丁基(4-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯(507)的合成 將四氫呋喃(160mL)和N，N-二異丙胺(14mL，97mmol)在裝備有攪拌棒、隔板和內(nèi)部溫度探針的3頸500mL RBF中混合。得到的溶液冷卻至0.8℃，并在約5分鐘內(nèi)緩慢地添加n-丁基鋰的己烷溶液(2.5M，38mL，95mmol)以產(chǎn)生淡黃色溶液(Tint max＝10℃)，攪拌所述溶液并允許重新冷卻至接近0℃。將叔-丁基(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯506(8.74g，31.3mmol)的四氫呋喃(30.0mL)溶液在16分鐘內(nèi)滴加至上述溶液中(Tint在0.9℃至最大7℃之間變動)。將呈深褐色的反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，這之后用水(13mL)淬滅，并再攪拌5分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液(250mL)和乙酸乙酯(250mL)，并分離各層。用乙酸乙酯萃取水相，用鹽水洗滌組合的有機物，用MgSO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。用乙酸乙酯將粗產(chǎn)物吸附在硅膠上，并通過硅膠塞用2升9∶1的hex∶EtOAc洗脫。收集洗脫液，除去溶劑以得到無色固體507(8.41g，96％)。
507的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.75(br s，1H)，7.24(s，1H)，和1.48(s，9H)ppm.13C NMR(400MHz，CDCl3)d 160.6，152.7(br)，119.8，110.6，81.7和27.9ppm.MS(ESI+)m/z(相對強度)225.1(100，M81Br-(CH3)2C＝CH2+)，223.1(100，M79Br-(CH3)2C＝CH2+)。
4.4叔-丁基(4-甲基硫基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯(504)的可選的合成 將叔-丁基(4-溴代-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯(507，3.9575g，14.177mmol)、碘化銅(I)(2.7718g，14.554mmol)和甲基硫醇鈉(5.0242g，71.682mmol)在裝備有攪拌棒和水套冷凝器和隔板的100mL燒瓶中混合。頂部空間用干燥氮氣交換，并添加N，N-二甲基甲酰胺(26mL)。反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榈S色，然后所述反應(yīng)褪色成暗灰粉色懸浮液，并在室溫下攪拌約1分鐘，之后將該反應(yīng)放入設(shè)置在140℃的136℃油浴中，攪拌。加熱的前5-10分鐘，顏色褪色為淡黃色，并且所述反應(yīng)變?yōu)榫坏?。當停止攪拌時觀察到出氣/沸騰。在140℃條件下15小時之后，冷卻所述反應(yīng)到室溫，HPLC分析顯示起始材料完全消耗。用乙酸乙酯(大約200mL)稀釋反應(yīng)混合物，并通過硅藻土片過濾，用乙酸乙酯洗脫。用1∶1的1M HCl/飽和NH4Cl溶液(250mL)洗脫組合的有機物，得到稠的乳液。然后通過非晶纖維素過濾全部混合物，并分離各層。用0.5M HCl和飽和NaHCO3溶液洗滌有機物。在用堿處理時另一種非常細的粉末從溶液中脫離。通過硅藻土再一次過濾懸浮液，并用鹽水洗滌所得溶液，用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮以得到綠色油狀物(3.17g)。用EtOAc將粗產(chǎn)物吸附在大約15g硅土上，并在真空中干燥，通過硅膠片(約80g)用500mL己烷(丟棄)和2升9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫該粗產(chǎn)物，洗脫液在真空中濃縮以得到米色固體504(2.41g，69％)。
504的數(shù)據(jù)在上文中給出。
4.5 4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-胺(508)的合成 將叔-丁基[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸酯(504，3.17g，12.9mmol)溶于二氯甲烷(130mL)中，并添加三氟乙酸(54mL)以產(chǎn)生亮黃色溶液。將溶液輕輕蓋上，并在室溫下攪拌8小時，此時反應(yīng)是完全的。在真空中除去溶劑，并將所得的稠油懸浮在0.1M HCl(50mL)中，并除去溶劑。這個過程被重復(fù)一次，將所得的固體懸浮在乙酸乙酯(20mL)中，并蒸發(fā)以得到細分散的、自由流動的粉色固體(2.0g)。將固體重新懸浮在乙酸乙酯(20mL)中，經(jīng)聲波處理，并在介質(zhì)玻璃料上過濾，用乙酸乙酯(約30mL)洗滌該固體。淡紫色固體是在飽和NaHCO3溶液(100mL)和二氯甲烷(100mL)之間分配的固體。分離各層，并用二氯甲烷萃取水層一次。然后用鹽水洗滌組合的有機物，用無水MgSO4干燥該組合的有機物，過濾，在真空中濃縮該組合物的有機物以得到深色油狀物508(1.33g，71％)，其在用干冰達到冷卻點時固化為結(jié)晶固體，并放置。
508的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 7.06(br s，2H)，6.11(s，1H)，和2.36(s，3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)d 168.5，144.7，97.37，和14.7ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)147.1(100，M+H+)，132.0(20)和105.0(40)。
4.62-{[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(509)的合成 將4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-胺(508，672mg，4.60mmol)溶于四氫呋喃(10.0mL)以得到西瓜色的溶液，并將該溶液冷卻至0℃。在1分鐘內(nèi)滴加乙酰水楊酰氯(0.9915g)的四氫呋喃(1.4mL)溶液，除去水浴，并攪拌反應(yīng)同時允許將所述反應(yīng)溫熱至室溫大約40分鐘。在3分鐘內(nèi)滴加三乙胺(0.670mL、4.81mmol)以產(chǎn)生暗色懸浮液，攪拌所述懸浮液15小時。通過在介質(zhì)玻璃料上的過濾從漿液中除去固體，用THF(約20mL)洗滌所述固體，并濃縮所得的溶液，將濃縮后的溶液溶于乙酸乙酯中，通過酸式硅酸鎂塞過濾以除去極性有色雜質(zhì)，濃縮以得到橙色結(jié)晶固體(1.35g)。用乙酸乙酯將粗產(chǎn)物吸附在硅膠上，并通過MPLC純化該粗產(chǎn)物(洗脫6∶1、4∶1、3∶1和2∶1的Hex∶EtOAc各1升)。集中各部分并蒸發(fā)以得到接近無色固體509(660.8mg，47％)。
509的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.69(br s，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.62(ddd，J＝7.8，7.8，1.4Hz，1H)，7.40(ddd，J＝7.8，7.8，1.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，2.48(s，3H)，和2.22(s，3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)d 168.8，163.9，158.3，148.5，145.2，132.7，129.5，126.5，125.8，123.3，105.4，20.7，和15.0ppm.；MS(ESI+)m/z(相對強度)331.2(20，M+Na+)，309.3(25，M+H+)，267.3(70)，189.2(30)，147.2(100)，121.1(40)，100.1(20)和83.1(65)m/z.MS(ESI-)m/z(相對強度)265.3(80，M-H-)。
4.7 2-{[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基乙酸酯(62)的合成 將2-{[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基乙酸酯(509，201.1mg，0.6521mmol)溶于二氯甲烷(21mL)中，并以單一組分添加m-氯過氧苯甲酸(317.1mg，1.378mmol)。加蓋，并在室溫下攪拌該反應(yīng)100分鐘，此時混合物的HPLC分析顯示完全轉(zhuǎn)化為所期望的砜。用20％Na2S2O3水溶液(20mL)淬滅所述反應(yīng)，攪拌5分鐘，并分離各層。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌有機物，用無水MgSO4干燥該有機物，過濾，并在真空中濃縮該有機物以得到無色白色固體(211.0mg)。從回流的乙酸乙酯/己烷(5.0∶2.0mL)中重結(jié)晶粗產(chǎn)物，過濾，用己烷洗滌，在真空中干燥以得到無色結(jié)晶固體62(133.4mg，61％)。
62的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 13.19(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，3.23(s，3H)和2.23(s，3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)d 168.8，164.8，160.1，148.6，148.3，133.1，129.6，126.0，125.9，123.4，120.2，42.0和20.7ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)341.1(10，M+H+)，299.1(20)，163.2(15)，121.1(100)，100.1(15)和83.0(50)m/z.MS(ESI-)m/z(相對強度)339.2(10，M-H-)m/z。
4.82-羥基-N-[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(60)的合成 2-{[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基乙酸酯(62，118.2mg，0.3473mmol)懸浮在濃鹽酸(2.0mL)中并快速攪拌。漿液立刻變得均一，然后重新沉淀。在冷卻之前，將懸浮液在50℃快速攪拌16小時，并在精細玻璃料漏斗上過濾該懸浮液。用水(大約5mL)洗滌固體，并在真空中干燥該固體以得到無色粉末60。
60的數(shù)據(jù)m.p.＝231-235℃(密封試管)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.30(br s，1H)，11.64(br s，1H)，8.12(s，1H)，7.96(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.65(ddd，J＝7.6，7.6，1.6Hz，1H)，7.07(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(br dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)和3.25(s，3H)ppm；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)d 165.0，159.4，157.3，148.3，134.8，130.3，120.5，119.8，117.2，116.4，和42.0ppm.MS(ESI+)m/z(相對強度)321.3(30，M+Na+)，299.1(10，M+H+)，242.1(10)，201.1(30)，179.1(20)，121.1(100)，100.1(20)，和56.0(20)m/z.MS(ESI-)m/z(相對強度)297.2(100，M-H-)m/z。
5.04-羥基-N-[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(84)和3-羥基-N-[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(87)的合成的一般步驟 化合物4-羥基-N-[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(84)和3-羥基-N-[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(87)根據(jù)以下的一般合成方案來制備
5.14-(氯羰基)苯基乙酸酯(510)的合成 將亞硫酰氯(11.1mL，15.3mmol)添加到4-乙酰氧基苯甲酸(2.50g，13.9mmol)，并加熱反應(yīng)到回流。在加熱3.5小時后冷卻所述反應(yīng)，并在真空中濃縮該反應(yīng)以得到無色油狀物。將甲苯添加到殘余物中，并將混合物在真空中濃縮以除去任何殘余的亞硫酰氯。這個過程再重復(fù)兩次以得到無色油狀物510(2.54g，92％)。該產(chǎn)物用于下一個步驟而不另外純化。
510的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H)，2.36(s，3H)ppm。
5.23-(氯羰基)苯基乙酸酯(511)的合成 使用上述步驟，亞硫酰氯(11.1mL，15.3mmol)和3-乙酰氧基苯甲酸(2.50g，13.9mmol)反應(yīng)得到無色油狀物511(2.72g，99％)。該產(chǎn)物用于下一個步驟而不另外純化。
511的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，7.87(t，J＝2Hz，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.46(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，2.37(s，3H)ppm。
5.3 4-{[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基乙酸酯(82)的合成 向510(0.815g，4.10mmol)和干燥THF(20.0mL)的溶液中添加三乙胺(0.572mL，mL 4.10mmol)和干燥THF(5.00mL)的溶液，隨后添加溶于干燥THF(15.0mL)的508(0.500g，3.42mmol)的溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌。攪拌過夜之后，在真空中濃縮。在飽和的碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配殘余物。用飽和的碳酸氫鈉溶液再次洗滌二氯甲烷層，然后用1M HCl水溶液洗滌該二氯甲烷層兩次。在無水硫酸鎂上干燥所述二氯甲烷層并在真空中濃縮該二氯甲烷層以得到褐色固體粗產(chǎn)物82(1.15g，＞100％)。粗產(chǎn)物懸浮在二乙醚中，攪拌并過濾。用醚洗滌濾板幾次，并在真空中干燥該濾板以得到淺棕色固體82(0.692g，63％)。
82的數(shù)據(jù)mp＝185.7-188.7℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，8.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.32(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(s，1H)，2.50(s，3H)，2.31(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)100.1(37)，122.2(98.3)，163.2(49)，309.2(100)，331.2(29)m/z.MS(ESI-)m/z(相對強度)111.0(16)，203.2(31)，307.2(100)。
5.4 3-{[4-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基乙酸酯(85)的合成 向511(0.815g，4.10mmol)和干燥THF(25.0mL)的溶液中添加三乙胺(0.572mL，mL 4.10mmol)，隨后添加溶于干燥THF(10.0mL)的508(0.500g，3.42mmol)的溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌。攪拌過夜之后，在真空中濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗滌該殘余物一次，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌該殘余物三次以及用鹽水洗滌該殘余物一次。在無水硫酸鈉上干燥乙酸乙酯溶液并在真空中濃縮該乙酸乙酯溶液以得到紅色海綿狀的粗產(chǎn)物85(1.28g，＞100％)。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷中。將硅膠添加到二氯甲烷溶液中并在真空中濃縮懸浮液。將殘余物加載到90g硅膠柱的頂部并使用20％乙酸乙酯的己烷溶液向下洗脫所述柱。組合主要產(chǎn)物的合適的組分并在真空中濃縮所述合適的組分以得到棕黃色固體85(0.614g，58％)。該材料用于下一個步驟而不進一步純化。
85的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.87(t，J＝2Hz，1H)，7.60(t，J＝8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，6.90(s，1H)，2.50(s，3H)，2.32(s，3H)ppm。
5.54-{[4-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基醋酸酯(83)的合成 將溶于二氯甲烷(30mL)中的m-氯過氧苯甲酸(1.0g，6.0mmol，最大77％)的溶液添加到82(0.63g，2.0mmol)的二氯甲烷(60mL)的懸浮液中。反應(yīng)變得均一并且暗褐色溶液隨時間變得更淺。1.25小時之后，將飽和的硫代硫酸鈉水溶液添加到反應(yīng)中并有力攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。用水稀釋黃色混合物，并分離產(chǎn)生的層。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層兩次，用鹽水洗滌該有機層一次，用無水硫酸鈉干燥該有機層，并在真空中濃縮該有機層以得到米色固體。從50％乙酸乙酯/己烷(220mL)中重結(jié)晶粗產(chǎn)物。4天后過濾懸浮液，用己烷洗滌濾板然后用乙醚洗滌該濾板，并在真空中55℃干燥過夜該濾板以得到淺橙色固體83(0.20g，30％)。在真空中濃縮濾液，隨后用乙醚研碎所得的殘余物，并濾出所得固體，再產(chǎn)生45mg棕黃色固體83。
83的數(shù)據(jù)m.p.＝242-246℃(dec)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(s，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，3.25(s，3H)和2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)121.1(40)，163.2(50)，230.8(10)，341.2(100)，363.2(70)m/z；MS(ESI-)m/z(相對強度)339.3(100)。
5.63-{[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基醋酸酯(86)的合成 使用實施例83的上述步驟，溶于二氯甲烷(30ml)中的m-氯過氧苯甲酸(1.0g，6.0mmol，最大77％)和溶于二氯甲烷(30mL)中的85(0.61g，2.0mmol)得到白色固體粗產(chǎn)物86。在乙醚(30mL)中攪拌粗產(chǎn)物30分鐘、過濾并風干以得到白色固體86(0.59g，87％)。
86的數(shù)據(jù)m.p.＝209-212℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.91(t，J＝2Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，3.26(s，3H)和2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)121.1(20)，163.2(20)，299.2(25)，341.2(100)，363.3(40)，380.8(10)，530.5(10)，719.3(5)，743.3(5)m/z；MS(ESI-)m/z(相對強度)339.3(100)。
5.74-羥基-N-[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(84)的合成 將2M鹽酸(3.0mL)添加到83(0.12g，0.35mmol)的四氫呋喃(3.0mL)的懸浮液中，并將所得的懸浮液加熱到回流。在加熱后反應(yīng)變得均一?；亓?.5h之后，允許所述反應(yīng)冷卻到室溫，然后在乙醚和水之間分配所述反應(yīng)。用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌醚層。用無水硫酸鈉干燥所述醚層并在真空中濃縮該醚層。用乙酸乙酯研碎殘余物，在氮氣流下除去溶劑，在真空中55℃條件下干燥所得的固體以得到淡黃色固體84(0.086g，82％)。
84的數(shù)據(jù)mp＝253-255℃(dec).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，10.4(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)和3.24(s，3H)ppm.MS(ESI+)m/z(相對強度)121.1(100)，299.3(40)，321.2(25)，355.3(5)m/z.MS(ESI-)m/z(相對強度)297.3(100)。
5.83-羥基-N-[4-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(87)的合成 使用實施例84的上述步驟，在真空中濃縮所述醚層之后，溶于四氫呋喃(10mL)的化合物86(0.36g，1.0mmol)和2M鹽酸(10mL)得到白色固體87(0.29g，91％)。
87的數(shù)據(jù)m.p.＝258-259℃(dec)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，9.88(s，1H)，8.11(s，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，6.47(s，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8，2Hz，1H)和3.25(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)218.3(10)，299.3(100)，321.2(40)m/z；MS(ESI-)m/z(相對強度)297.3(100)。
6.04-羥基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(80)和3-羥基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(81)的合成的一般步驟 化合物4-羥基-N-[5-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(80)和3-羥基-N-[5-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(81)根據(jù)以下的一般合成方案來制備
6.15-(甲基硫基)-1，3-噻唑-2-胺(512)的合成 將溶于甲醇(18.0mL)的甲基硫醇鈉(1.09g，14.8mmol)溶液在5分鐘內(nèi)添加到2-氨基-5-溴噻唑一氫溴化物505(2.50g，14.0mmol)的無水乙醇(18.0mL)懸浮液中。反應(yīng)變得均一。將溶于甲醇(12.0mL)的甲基硫醇鈉(1.09g，14.8mmol)的另一溶液添加到反應(yīng)中。將反應(yīng)加熱至45℃40分鐘，然后除去熱源，并允許反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，此時薄層層析(1∶1EtOAc/己烷)顯示大多數(shù)起始材料隨著新產(chǎn)物的形成而消耗。再添加甲基硫醇鈉(0.20g，2.85mmol)至所述反應(yīng)中并將所述反應(yīng)重新加熱至50℃。加熱2小時之后，將所述反應(yīng)冷卻至室溫并在真空中濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中并用水洗滌該殘余物三次，用鹽水洗滌該殘余物一次，在無水硫酸鈉上干燥該殘余物并在真空中濃縮該殘余物以得到橙色固體512(1.12g，55％)。
512的數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.20(s，2H)，6.97(s，1H)，2.29(s，3H)ppm。
6.24-{[5-(甲基硫烷基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基醋酸酯(76)的合成 根據(jù)用于合成實施例82的步驟，溶于干燥THF(25.0mL)的中間體510(0.815g，4.10mmol)、三乙胺(0.572mL，4.10mmol)和溶于干燥THF(10.0mL)的512(0.500g，3.42mmol)得到棕黃色固體76(0.887g，84％)。
76的數(shù)據(jù)m.p.＝193.3-195.5℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(br.s.，1H)，8.13(d，J＝8.71Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.32(d，J＝8.71Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.31(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)121.0(100)，163.2(48)，309.2(34)m/z.MS(ESI-)m/z(相對強度)292.2(100)，307.3(48)。
6.33-{[5-(甲基硫烷基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基乙酸酯(77)的合成 根據(jù)用于合成實施例85的步驟，溶于干燥THF(25.0mL)的中間體511(0.815g，4.10mmol)、三乙胺(0.572mL，4.10mmol)和溶于干燥THF(10.0mL)的512(0.500g，3.42mmol)得到棕黃色固體77(0.681g，65％)。
77的數(shù)據(jù)m.p.＝135.2-136.2℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.8(s，1H)，7.96-8.03(m，1H)，7.86(t，J＝2Hz，1H)，7.57-7.63(m，2H)，7.43(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)121.0(40)，163.2(100)，309.2(85)，331.2(11)m/z；MS(ESI-)m/z(相對強度)292.3(100)，307.3(49)。
6.44-{[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}苯基醋酸酯(78)的合成 將溶于二氯甲烷(10.0mL)的m-氯過氧苯甲酸(0.611g，2.73mmol，最大77％)的溶液在15分鐘內(nèi)滴加到溶于二氯甲烷(35.0mL)的76(0.841g，2.73mmol)的溶液中，并將反應(yīng)在室溫下攪拌1.25小時。在15分鐘內(nèi)將另一溶于二氯甲烷(10.0mL)的m-氯過氧苯甲酸(0.611g，2.73mmol)溶液添加到反應(yīng)中，并將所得的溶液在室溫下再攪拌2.5小時。反應(yīng)在二氯甲烷和飽和的硫代硫酸鈉水溶液之間分配。用飽和的硫代硫酸鈉水溶液洗滌有機層，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機層兩次，用鹽水洗滌該有機層一次。二氯甲烷層在真空中濃縮(不干燥)以得到粗產(chǎn)物78(0.80g，86％)。攪拌所述粗產(chǎn)物與氯仿(250mL)并過濾懸浮液。濾板用氯仿洗滌一次并風干以得到白色固體78(0.559g，60％)。
78的數(shù)據(jù)m.p.＝279.6-280.6℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.3(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，8.18(d，J＝8.71Hz，2H)，7.35(d，J＝8.71Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)121.0(100)，163.2(72)，341.2(63)，363.2(59)m/z；MS(ESI-)m/z(相對強度)259.3(17)，339.3(100)。
6.53-{[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀苯基乙酸酯(79)的合成 將溶于二氯甲烷(8.0mL)中的m-氯過氧苯甲酸(0.458g，2.04mmol，最大77％)的溶液在15分鐘內(nèi)滴加到溶于二氯甲烷(25.0mL)的77(0.630g，2.04mmol)的溶液中。反應(yīng)在室溫下攪拌1.25小時。然后，在10分鐘內(nèi)將另一溶于二氯甲烷(8.0mL)的m-氯過氧苯甲酸(0.458g，2.04mmol)溶液添加到所述反應(yīng)中，并在室溫下再攪拌4.5小時。然后，所述反應(yīng)在二氯甲烷和飽和的硫代硫酸鈉水溶液之間分配。用飽和的硫代硫酸鈉水溶液再次洗滌有機層，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌該有機層兩次，用鹽水洗滌該有機層一次。在硫酸鎂上干燥二氯甲烷層并在真空中濃縮以得到粗產(chǎn)物79(0.704g，＞100％)，該粗產(chǎn)物79被痕量的殘余3-氯苯甲酸污染。所述粗產(chǎn)物重新溶于乙酸乙酯中并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次，用硫酸鎂干燥并在真空中濃縮得到棕黃色固體。殘余物溶于THF中，并通過酸式硅酸鎂塞過濾淺棕色溶液，用THF充分洗滌濾板，并在真空中濃縮無色濾液以得到白色固體79(0.530g，76％)。
79的數(shù)據(jù)m.p.＝186.5℃(dec)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.4(s，1H)，8.20(s，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.91(t，J＝2Hz，1H)，7.63(t，J＝8Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8，2，1Hz，1H)，3.40(s，3H)，2.32(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)121.0(31)，163.2(100)，341.2(75)，363.2(24)m/z；MS(ESI-)m/z(相對強度)259.2(22)，339.2(100)。
6.64-羥基-N-[5-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(80)的合成 將2M鹽酸(45.0mL)添加到78(0.439g，1.29mmol)的四氫呋喃(20.0mL)懸浮液中并將所述懸浮液加熱至回流。在加熱時反應(yīng)變得均一。回流4小時后，允許所述反應(yīng)冷卻至室溫，并保持在室溫過夜，之后進行過濾。用水洗滌濾板，然后在真空中70℃干燥該濾板以得到白色結(jié)晶固體80(0.2489g，64.6％)。
80的數(shù)據(jù)m.p.＝ca.242℃(dec).分解的固體隨后在252.5-255.5℃熔化；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.1(br.s.，1H)，10.5(s，1H)，8.22(s，1H)，8.09(d，J＝8.71Hz，2H)，6.96(d，J＝8.71Hz，2H)，3.43(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)121.1(100)，299.2(10)，321.1(4)m/z；MS(ESI-)m/z(相對強度)177.2(16)，217.2(24)，297.2(100)。
6.73-羥基-N-[5-(甲基磺?；?-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(81)的合成 將2M鹽酸(40.0mL)添加到79(0.370g，1.09mmol)的四氫呋喃(17.0mL)懸浮液中并將反應(yīng)加熱至回流。在加熱后所述反應(yīng)變得均一。回流4小時之后，允許所述反應(yīng)冷卻至室溫并在真空中濃縮。殘余物在水中懸浮并過濾。用水洗滌濾板，風干，然后重新溶于最小量的溫熱THF中。將水添加到溫熱的THF溶液中直到溶液變得混濁，并允許所得的混合物冷卻至室溫。再添加水，并在靜置時形成白色固體。過濾結(jié)晶產(chǎn)物，并用水洗滌濾板，并在真空中70℃干燥該濾板以得到白色結(jié)晶固體81(0.182g，56％)。
81的數(shù)據(jù)m.p.＝271.1-272.3℃；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.2(s，1H)，9.91(s，1H)，8.19(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝2Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8，2Hz，1H)，3.39(s，3H)ppm；MS(ESI+)m/z(相對強度)100.1(42)121.1(100)，299.2(44)，321.1(8)m/z；MS(ESI-)m/z(相對強度)217.2(29)，297.2(100)。
7.02-羥基-N-(5-(甲基磺?；?噻唑-2-基)苯甲酰胺(6)的合成 化合物2-羥基-N-[5-(甲基磺酰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺(6)根據(jù)以下合成方案來制備
7.15-(甲基硫基)噻唑-2-胺(512)的可選的合成 將溴(1.9mL，37.1mmol，1.01eq.)和二氧六環(huán)(0.1cm3，0.3eq.)的DCM(20mL)溶液在0℃在3小時內(nèi)滴加到(甲基硫基)乙醛二甲基縮醛(5.00g，36.7mmol，1.0eq.)的DCM(80mL)攪拌的溶液中。允許溫熱該混合物至室溫并在該溫度下攪拌該混合物30分鐘直到NMR分析顯示起始材料消失。在真空下除去DCM。將粗溴化物513溶于THF(50mL)中，隨后添加硫脲(5.58g，2.0eq)的THF(100mL)溶液和水(20mL)?；亓魉鋈芤哼^夜。在真空下除去溶劑并用EtOAc(50mL)萃取粗產(chǎn)物三次。用鹽水溶液洗滌組合的有機層并在無水MgSO4上干燥該有機層。通過快速柱層析純化產(chǎn)物得到需要的產(chǎn)物，褐色固體2-氨基-5-甲基硫基噻唑512(1.35g，產(chǎn)率25.2％)。
512的數(shù)據(jù)TLC(硅膠)Rf＝0.2(1∶1，Hex∶EtOAc)；1H-NMR(CDCl3200MHz)，2.35(3H，s，CH3)，5.46(2H，s，NH2)，7.06(1H，s，CH)；1H(DMSO-d，400MHz)，2.29(3H，s，CH3)，6.96(1H，s，CH)，7.16(2H，s，NH2)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d)，22.6，115.8，144.9，171.8；m/z(CI+H)+147；HRMS，found，m/z147.00540，C4H7N2S2(MH+)需要m/z，147.00507(+2.4ppm). 7.22-(5-(甲基硫基)噻唑-2-基氨基甲?；?苯基乙酸酯(69)的合成 在氮氣下，將乙酰水楊酰氯(1.237g，6.20mmol，1.3eq)的THF(40mL)溶液添加到5-(甲基硫基)噻唑-2-胺(700.0mg，4.79mmol，1.0eq)的干燥THF(mL)攪拌的溶液中。這之后添加三乙胺(0.67mL，4.79mmol，1.0eq)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌并由TLC監(jiān)測。兩個小時后，通過燒結(jié)的漏斗進行過濾并在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物溶于EtOAc(150mL)中并洗滌兩次，每次用1M HCl和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。在MgSO4上干燥有機組分之后除去溶劑?？焖僦鶎游霎a(chǎn)生固體純產(chǎn)物69(1.450g，98％)。
69的數(shù)據(jù)m.p.＝145-147℃；TLC(硅膠)Rf＝0.36(Hex∶EtOAc，1∶1)；1H-NMR(DMSO-d，400MHz)，2.23(3H，s，CH3)，2.47(3H，s，CH3)，7.28(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz，ArH)，7.41(1H，td，J＝1.0，7.6Hz，ArH)，7.56(1H，s，CH)，7.63(1H，td，J＝1.7，8.0Hz，ArH)，7.78(1H，dd，J＝1.7，7.6Hz，ArH)，12.70(1H，s，NH)；13C-NMR(DMSO-d，100MHz)，21.1，22.0，123.7，124.6，126.2，126.9，130.0，133.1，141.6，148.9，160.0，164.5，169.2；m/z(CI)309(MH+)；HRMS，found309.03654，C13H13N2O3S2需要309.03677，(-0.8ppm)。
7.32-(5-(甲基磺?；?噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基乙酸酯(7)的合成 將mCPBA(70％至75％，1.04g，4.2mmol，1.2eq)的DCM(20mL)溶液在30分鐘內(nèi)滴加到69(1.1g，3.57mmol，1.0eq)的DCM(50mL)攪拌的溶液中。反應(yīng)在室溫下進一步攪拌30分鐘。在30分鐘內(nèi)滴加另一mCPBA(70-75％，1.04g，約4.2mmol，1.18eq)的DCM(20mL)溶液。攪拌反應(yīng)1小時。用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅所述反應(yīng)并萃取有機層兩次，每次分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和1M HCl萃取。用鹽水溶液洗滌組合的有機層并在無水MgSO4上干燥該有機層。在真空中除去溶劑并且快速柱層析(1∶1EtOAc，Hex→EtOAc)得到白色固體7(1.15g，95％)。
7的數(shù)據(jù)m.p.＝173-175℃；TLC(硅膠)Rf＝0.27(EtOAc)；

-NMR(400MHz，DMSO-d)，2.25(3H，s，CH3)，3.38(3H，s，CH3)，7.31(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz，ArH)，7.44(1H，td，J＝1.0，7.6Hz，ArH)，7.67(1H，td，J＝1.6，7.6Hz，ArH)，7.83(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz，ArH)，8.17(1H，s，CH)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d)，21.1，46.2，123.8，122.2，126.3，130.1，130.7，133.6，144.6，149.0，163.3，165.3，169.2；MSm/z(CI+H)+341，(100％)，299(36％)，221(83％)。
7.32-羥基-N-(5-(甲基磺?；?噻唑-2-基)苯甲酰胺(6)的合成 將溶于THF(20mL)中的7(1.0g，2.94mmol，1.0eq)的溶液在攪拌下添加到2M HCl(100mL)中。反應(yīng)回流一小時并允許在攪拌下冷卻一小時。使用燒結(jié)玻璃漏斗過濾產(chǎn)物，用蒸餾水和THF洗滌產(chǎn)物并在高真空下干燥以提供834mg(95％)無色固體6。
6的數(shù)據(jù)m.p.＝282-283℃；1H-NMR(DMSO-d，400MHz)，3.39(3H，s，CH3SO2)，7.01(1H，t，J＝7.5Hz，ArH)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，752(1H，t，J＝7.5Hz，ArH)，7.96(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)和8.17(1H，s，4′-H)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d)46.2，117.0，117.6，120.1，130.5，130.8，135.2，144.2，157.7，163.1和165.6；MS(CI)m/z 299(MH+)和316(MNH4+)；HRMS，found，m/z 299.01696，C11H11N2O4S2(MH+)需要m/z，299.01602。
雖然上述涉及具體的優(yōu)選實施方式，可以理解，本發(fā)明不限于此。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道可對公開的實施方式進行各種修改并且這些修改均落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本說明書中引用的所有的公開出版物、專利申請和專利通過引用全部并入本文。
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)的化合物
其中R1至R6和R9獨立地選自H、CN、NO2、F、Cl、Br、I、OH、-PO(ORa)(ORb)0-1、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-炔氧基、(C2-C6)-烷氧基烷基、(C2-C6)-烷氧基烷基氨基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-酰基、(C1-C6)-酰氧基、芳?；趸?、芳基烷?；趸?、雜芳?；趸㈦s芳基烷?；趸?C1-C6)-烷基氨基、(C3-C8)環(huán)烷基磺酰基、(C5-C8)環(huán)烯基磺?；?、(C2-C6)-二烷基氨基、(C2-C6)-烷基氨基烷基、酰胺基、(C1-C6)-烷基酰胺基、(C2-C6)-二烷基酰胺基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-全鹵烷基、(C1-C6)-全鹵烷氧基、SRe、(C1-C6)-烷基硫基、(C1-C6)-烷基硫基烷基、(C1-C6)-烷基磺?；?、(C1-C6)-烷基磺?；榛?、芳基磺?；?、芳基烷基磺?；?、雜芳基磺?；㈦s芳基烷基磺?；?C1-C6)-烷基磺酰胺基、(C1-C6)-磺酰胺基烷基、磺酰胺基芳基、諸如苯基之類的芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基氨基、雜芳氧基、雜芳基烯基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、-(CR7R8)0-4-ORa、-(CR7R8)0-4-COORb、(CR7R8)0-4-CONRaRb、NH-(CR7R8)0-4-CO-Rc、(CR7R8)0-4O-CO-Rd和-(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx，它們中的任何一個可被任選地取代；
條件是R1-R6或R9的至少一個必須是-(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx；
其中R7和R8獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基，它們中的任何一個可被任選地取代；或R7和R8與它們所連接的原子一起可連接以形成任選地取代的3元至7元雜環(huán)烷基或任選地取代的3元至7元環(huán)烷基環(huán)；
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(CH2)0-2-苯基；
其中L1和L2獨立地為鍵、O、-N(Ry)-、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基，它們中的每一個可被1個至3個取代基任選地取代，條件是L1和L2不同時為O；
其中Rx和Ry獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基，它們中的每一個可被1個至3個取代基任選地取代；
其中烷基、烯基和炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I或它們的鹽替代的H原子。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4或R5是-OS(O2)Rx，其中Rx是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基，它們中的每一個可被任選地取代。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4或R5是-OSO2-CH3。
4.一種具有通式(I)的化合物
其中
R1選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe、PO(OH)(OH)0-1和-SO2-烷基；
R2至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基和(CH2)0-2-苯基；
其中R6或R9是H或SO2CH3；
其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；和
其中如果R1是-SO2CH3，則R6是H；以及如果R6是SO2CH3，則R1不是SO2CH3。
5.一種具有通式(I)的化合物，
其中
R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；
其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；和
R6或R9之一是SO2CH3，并且R6或R9中的另一個是H。
6.一種具有通式(I)的化合物，
其中
R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；
其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；和
R6或R9之一是SO2CH3，并且R6或R9中的另一個是H。
7.一種具有通式(I)的化合物，
其中
R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；
其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；和
R6或R9之一是SO2CH3，并且R6或R9中的另一個是H。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中當R9是H時，R6不能是NO2。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1至R5中的至少一個獨立地為H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、OH或OAc。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中
其中
R1至R5各自相互獨立地選自H、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；和
R6或R9之一是SO2CH3，并且R6或R9中的另一個是H。
11.一種具有通式(I)的化合物，
其中
R1至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；并且
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C6)-烷基；和
R6或R9之一是SO2CH3，并且R6或R9中的另一個是H。
12.一種具有通式(I)的化合物，
其中
R1是-OS(O2)Rx，其中Rx是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基，它們中的每一個可被任選地取代；
R2至R6各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、(CH2)0-2-COORb、NH-(CH2)0-2-CO-Rc、(CH2)0-2O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；
其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。
13.一種具有通式(I)的化合物，
其中
R1是-OS(O2)Rx，其中Rx是烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基，它們中的每一個可被任選地取代；
R2至R6各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；
其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。
14.一種具有通式(I)的化合物，
其中
R1是-OS(O2)CH3；
R2至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、苯基、F、Cl、Br、I、ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基和(CH2)0-2-苯基；
其中所述烷基、所述烯基和所述炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子；和
R6或R9之一是SO2CH3，并且R6或R9中的另一個是H。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中
R2至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C4)-烷基；并且
其中烷基、烯基和炔基在每種情況下具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I替代的H原子。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中
R2至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C4)-烷基、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；并且
其中Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C4)-烷基。
17.一種具有通式(I)的化合物，
其中
R1是-OS(O2)CH3；
R2至R5各自相互獨立地選自H、F、Cl、Br、I、NO2和PO(OH)(OH)0-1；并且
R6或R9之一是SO2CH3，并且R6或R9中的另一個是H。
18.一種具有通式(I)的化合物，
其中
R1是-OSO2CH3；
R2至R5各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、I、(CH2)0-2-ORa、NO2、COORb、NH-CO-Rc、O-CO-Rd、SRe和PO(OH)(OH)0-1；并且
其中，Ra至Re各自相互獨立地選自H和(C1-C6)-烷基；和
R6或R9之一是SO2CH3，并且R6或R9中的另一個是H。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述鹽選自乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷-磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
20.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1所述的化合物和載體。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述組合物包括用于治療C型肝炎病毒感染的有效量的化合物。
22.一種治療C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括將權(quán)利要求21所述的藥物組合物給藥于需要該藥物組合物的患者。
23.如權(quán)利要求18所述的化合物，該化合物是2-(噻唑-2-基氨基甲?；?苯基甲磺酸酯。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1是-OH或-OAc，R2至R5是H，R6或R9之一是H，并且R6或R9中的另一個是-SO2CH3。
25.一種具有通式(I)的化合物
其中，R1至R6和R9獨立地選自H、CN、NO2、F、Cl、Br、I、-OH、-PO(ORa)(ORb)0-1、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔基、(C5-C8)-環(huán)烯基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-炔氧基、(C2-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C2-C4)-烯基、(C1-C6)-烷氧基-(C2-C4)-炔基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-烯氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-炔基、(C2-C6)-炔氧基、(C2-C6)-炔氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-烯基、(C2-C6)-烯氧基-(C2-C4)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔氧基、(C5-C8)-環(huán)烯氧基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷氧基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯氧基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔氧基、(C2-C6)-烷氧基-(C2-C6)-烷基氨基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-?；?、(C1-C6)-酰氧基、芳?；趸⒎蓟轷；趸?、芳基烯?；趸?、雜芳?；趸㈦s芳基烷?；趸?、雜芳基烯?；趸?、(C1-C6)-烷基氨基、(C2-C6)-二烷基氨基、(C2-C6)-烷基氨基烷基、酰胺基、(C1-C6)-烷基酰胺基、(C1-C6)-二烷基酰胺基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-全鹵烷基、(C1-C6)-全鹵烷氧基、SRe、(C1-C6)-烷基硫基、(C1-C6)-烷基硫基烷基、(C1-C6)-烷基磺?；?C1-C6)-烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基磺?；?C2-C6)-炔基磺?；?C1-C6)-羥基烷基磺?；?SO2-(CR7R8)0-4-COORb、(C3-C8)-環(huán)烷基磺?；?、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基磺?；?、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯基磺酰基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔基磺?；?、(C5-C8)-環(huán)烯基磺酰基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷基磺?；?、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯基磺?；?C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔基磺?；?、(C2-C6)-烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔基磺?；?(C1-C6)-烷基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；⒎蓟┗酋；?、雜芳基磺?；㈦s芳基烷基磺?；㈦s芳基烯基磺?；?、(C1-C6)-烷基磺酰胺基、N，N’-(C1-C6)-二烷基磺酰胺基、(C1-C6)-磺酰胺基烷基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基芳基烷基、磺酰胺基芳基烯基、磺酰胺基芳基炔基、芳基(例如苯基)、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷基硫基、芳基氨基、芳基烷基氨基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷基氨基、雜芳基烷基硫基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫基、雜芳基烷基硫基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基(參見上述擴展的范圍)、雜環(huán)-(C1-C4)-烷基、雜環(huán)-(C2-C4)-烯基、(C4-C8)-雜環(huán)-(C2-C4)-炔基、(C4-C8)-雜環(huán)-(C1-C4)-烷氧基、(C4-C8)-雜環(huán)-C2-C4)-烯氧基、(C4-C8)-雜環(huán)-(C2-C4)-炔氧基、-(CR7R8)0-4-ORa、-(CR7R8)0-4-COORb、(CR7R8)0-4-CONRaRb、-NH-(CR7R8)0-4-CO-Rc、-(CR7R8)0-4O-CO-Rd和-(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx，它們中的任何一個可被任選地取代；
條件是R1至R6或R9中的至少一個必須是-(CR7R8)0-4-L2-SO2-L1-Rx；
其中，當R9是H時，R6不能是NO2；
其中，R7和R8獨立地選自氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基烷基和雜環(huán)烷基，它們中的任何一個可被任選地取代；
或R7和R8與它們所連接的原子一起可連接以形成任選地取代的4元至8元雜環(huán)烷基，或任選地取代的3元至8元環(huán)烷基環(huán)，它們中的任何一個可被任選地取代；
其中，Ra至Re各自相互獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、芳基、芳基烷基、(CH2)0-2-苯基、雜芳基、雜芳基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯氧基、(C2-C6)-炔氧基、(C3-C8)-環(huán)烷氧基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷氧基、(C4-C8)-雜環(huán)烷氧基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、(C1-C6)-烷基氨基、(C2-C6)-二烷基氨基、(C2-C6)-烷基氨基烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基氨基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基氨基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基和(C2-C6)-烯基氨基，它們中的任何一個可被任選地取代；
其中，L1和L2獨立地選自鍵、O、-N(Ry)-、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基，它們中的每一個可被1個至3個取代基任選地取代，條件是L1和L2不同時為O；
其中，Rx和Ry獨立地選自H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C4-C8)-雜環(huán)烷基和(C4-C8)-雜環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基，它們中的每一個可任選地用1個至3個取代基取代。
其中，前述含碳的Rx和Ry的任何一個可具有零個至九個被F、Cl、Br和/或I或者F、Cl、Br和/或I的藥學(xué)上可接受的鹽或酯替代的H原子。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中。所述鹽選自乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油基磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷-磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、鋰、鈉、鈣、鉀、鋁、銨、四乙銨、甲基銨、二甲基銨、N-甲基嗎啉和乙醇銨。
27.一種包括權(quán)利要求25所述的任何化合物和載體的藥物組合物。
28.如權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中，所述組合物包含用于治療C型肝炎病毒感染的有效量的化合物。
29.一種用于治療C型肝炎病毒感染的藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
30.一種化合物，所述化合物如表7所示。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，所述化合物選自表7的化合物11、6、60、7、62、73、74、75、78、79、80、81、83、84、86、或87。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，所述化合物選自表7的6、60、7和62。
33.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R6或R9是(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基磺?；?、(C2-C6)-炔基磺酰基、(C1-C6)-羥基烷基磺酰基、-SO2-(CR7R8)0-4-COORb、(C3-C8)-環(huán)烷基磺?；?、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基磺?；?、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯基磺酰基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔基磺?；?、(C5-C8)-環(huán)烯基磺?；?C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷基磺?；?C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯基磺?；?C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔基磺?；?C2-C6)-烯基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-烯基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C2-C4)-炔基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C1-C4)-烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-烯基磺酰基-(C1-C6)-烷基、(C5-C8)-環(huán)烯基-(C2-C4)-炔基磺?；?(C 1-C6)-烷基、芳基磺?；⒎蓟榛酋；?、芳基烯基磺酰基、雜芳基磺?；?、雜芳基烷基磺?；碗s芳基烯基磺酰基。
34.如權(quán)利要求33所述的化合物，其中，R1至R3選自H、-(CR7R8)0-4-ORa或-(CR7R8)0-4O-CO-Rd，R4和R5＝H，R6和R9獨立地選自(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基-(C1-C6)-烷基、-SO2-(CR7R8)0-4-COORb、(C3-C8)-環(huán)烷基磺?；?、(C3-C8)-環(huán)烷基磺?；?(C1-C6)-烷基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、雜芳基磺?；碗s芳基烷基磺?；?。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中，R1至R3選自H、-OH或-O-COCH3，并且R1至R3中的至少一個是-OH或-O-COCH3，R6和R9獨立地選自由甲基磺?；鶚?gòu)成的組。
36.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中，R1至R5之一獨立地選自-(CR7R8)0-4-ORa或-(CR7R8)0-4O-CO-Rd。
全文摘要
本發(fā)明描述了烷基磺?；〈泥邕蚧镱惢衔锏男骂悇e。這些化合物顯示出針對肝炎病毒的強活性。
文檔編號A61P31/14GK101835765SQ200880109835
公開日2010年9月15日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月3日
發(fā)明者J·愛德華·森普爾, 珍-弗朗索瓦·羅西諾爾 申請人:羅馬克實驗室有限公司