專利名稱：嘧啶和吡啶衍生物及其藥物應(yīng)用和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘧啶和吡啶衍生物。該化合物已表現(xiàn)出抑制基質(zhì)金屬蛋白酶。這些化合物可用于治療由MMP-介導(dǎo)的組織衰竭導(dǎo)致的疾病，例如心臟疾病、心機(jī)能不全、炎性腸病、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、除骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之外的關(guān)節(jié)炎、心力衰竭、老年性黃斑退化癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、牙周病、牛皮癬、動(dòng)脈硬化、腎臟或肺中的纖維化病癥和/或骨質(zhì)疏松癥。

背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(有時(shí)候稱為MMP)是在絕大部分哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的天然酶。已提出MMP的過表達(dá)和激活或者M(jìn)MP與MMP抑制劑之間的失衡是特征為細(xì)胞外基質(zhì)或結(jié)締組織衰竭的疾病的致病因素。
迄今為止，在脊椎動(dòng)物中已鑒別出MMP家族中的24種不同成員，其中23種在人體中發(fā)現(xiàn)，包括膠原酶(MMP-1、MMP-8、MMP-13)、明膠酶(MMP-2和MMP-9)、間質(zhì)溶解素(MMP-3、MMP-10、MMP-11)、基質(zhì)裂解蛋白(MMP-7和MMP-26)、膜-型(MMT-14、MMP-15、MMP-16、MMT-17、MMP-24、MMT-25)、以及金屬?gòu)椥悦?MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-22、MMP-23)(參見Visseand Nagase(2003)Circ.Res.92827-839)。在由結(jié)締組織衰竭導(dǎo)致的許多疾病中牽涉到這些酶，所述疾病包括諸如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、牙周炎、多發(fā)性硬化癥、牙齦炎、角膜表皮和胃潰瘍、動(dòng)脈硬化、導(dǎo)致再狹窄和缺血性心力衰竭的血管內(nèi)膜增生以及腫瘤轉(zhuǎn)移等疾病。抑制基質(zhì)金屬蛋白酶從而減少和/或消除導(dǎo)致所述疾病狀態(tài)的結(jié)締組織衰竭是預(yù)防和治療這些及其它疾病的公認(rèn)方法。
在基質(zhì)金屬蛋白酶中存在催化性鋅結(jié)構(gòu)域，其通常為抑制劑設(shè)計(jì)的焦點(diǎn)。通過引入鋅螯合基團(tuán)進(jìn)行的底物修飾已經(jīng)產(chǎn)生強(qiáng)效抑制劑，諸如羥肟酸肽(peptide hydroxamate)和含硫醇的肽。羥肟酸肽和MMP的天然內(nèi)源性抑制劑(TIMP)已成功地用于治療癌癥和炎癥的動(dòng)物模型。MMP抑制劑也已用于預(yù)防和治療充血性心力衰竭和其它心血管疾?。粎⒁娎缑绹?guó)專利號(hào)5,948,780。
目前已知的MMP抑制劑的用途的主要限制在于它們?nèi)狈?duì)任何特定酶的特異性。最近的數(shù)據(jù)已證實(shí)特定的MMP酶與一些疾病相關(guān)，而不影響其它疾病。MMP通常根據(jù)其底物特異性進(jìn)行分類，并且實(shí)際上MMP-1、MMP-8和MMP-13膠原酶亞家族選擇性地切割天然間質(zhì)膠原，因此僅僅與間質(zhì)膠原組織相關(guān)疾病有關(guān)聯(lián)。這由最近的發(fā)現(xiàn)所證實(shí)，即發(fā)現(xiàn)MMP-13單獨(dú)地在乳腺癌中過表達(dá)，而MMP-1單獨(dú)地在乳頭狀癌中過表達(dá)(參見Chen等，J.Amer.Chem.Soc.，2000；1229648-54)。
選擇性MMP-13抑制劑包括命名為WAY 170523的化合物，由Chen等，同上，2000所報(bào)道。其它選擇性MMP-13抑制劑在國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 05/105760中報(bào)道。其它選擇性MMP-13抑制劑在美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US20030229103中報(bào)道。其它選擇性MMP-13抑制劑在美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US20040167120中報(bào)道。其它選擇性MMP-13抑制劑在美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US20050004111中報(bào)道。其它選擇性MMP-13抑制劑在美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US20060173183中報(bào)道其它選擇性MMP-13抑制劑在國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 06/128184中報(bào)道。其它選擇性MMP-13抑制劑在共有國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO02/64572中報(bào)道。其它選擇性MMP-13抑制劑在共有國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 02/64599中報(bào)道。美國(guó)專利號(hào)6,008,243公開了MMP-13抑制劑。然而，沒有選擇性或非選擇性MMP-13抑制劑已獲批準(zhǔn)并銷售用于任何哺乳動(dòng)物中任何疾病的治療。因此，需要繼續(xù)尋找作為強(qiáng)效和選擇性MMP抑制劑的新型低分子量化合物，其具有可接受的毒性/藥效治療指標(biāo)使之能適合在相關(guān)疾病狀態(tài)的預(yù)防和治療中臨床使用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽
其中 G是(C1-3亞烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亞烷基能被選自O(shè)H和F的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； Ra是C1-6烷基、3-至7-元雜環(huán)烷基或3-至8-元環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基能被選自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且其中所述雜環(huán)烷基和環(huán)烷基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； M是N或C-Rb； Q是N或C-Rc，條件是如果Q是C-Rc，則M是N； W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或9-元雜芳基-(C1-6亞烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元雜芳基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； Y是C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6羥烷基； L是5-元雜芳基； R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12； R3是H、F、CN或-OR22； R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12； R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代； R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6鹵烷基)、-(C1-6亞烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25； R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25； R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7； R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12； R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被選自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是所述C1-6烷基的任何一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或多于一個(gè)-OR23取代； Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)； R21是H、F或R12； R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亞烷基)OH； R26是H、OH、鹵素、NH2或SH； R28是H、NH2或-OR29； R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)； R30是H或F； R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32、或者任選地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1-6烷基)； 其中R30和R31在相鄰時(shí)可共同構(gòu)成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基團(tuán)； n是1或2； R32是任選地被一、二、三個(gè)F取代的-(C1-6烷基)； R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6環(huán)烷基)；和 R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6環(huán)烷基)或-(C1-6亞烷基)OH； R38和R39獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38與R39共同形成5-或6-元雜環(huán)烷基。
本發(fā)明還包括式I的可藥用鹽、溶劑合物和水合物。本發(fā)明還包括這些化合物的所有互變異構(gòu)體和立體化學(xué)異構(gòu)體。
本發(fā)明還部分涉及治療哺乳動(dòng)物中MMP-13介導(dǎo)的病癥的方法。這些病癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。所述方法包括向哺乳動(dòng)物施用有效治療所述病況量的式I的化合物或其可藥用鹽。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是如上所示的式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷基、1，4-二氧六環(huán)基、哌啶基、環(huán)己基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫吡喃酮基、吡咯烷基、環(huán)戊基、7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、哌嗪基、1，1’-二氧硫代嗎啉基、四氫-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶酮基、四氫呋喃基、吡咯烷酮基或噁唑烷酮基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，且其中所述1，4-二氧六環(huán)基、哌啶基、環(huán)己基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫吡喃酮基、吡咯烷基、環(huán)戊基、7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、哌嗪基、1，1’-二氧硫代嗎啉基、四氫-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶酮基、四氫呋喃基、吡咯烷酮基或噁唑烷酮基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷基、被R10和R21取代的1，4-二氧六環(huán)基、被R2和R3取代或者被R4取代的哌啶基、被R2和R3取代或者被R4取代的環(huán)己基、被R4取代的嗎啉基、被R10和R21取代的硫代嗎啉基、被R3和R11取代或者被R10和R21取代的四氫吡喃基、四氫吡喃酮基、被R2和R3取代或者被R4取代的吡咯烷基、被R2和R3取代的環(huán)戊基、7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、被R4和R5取代的哌嗪基、1，1’-二氧硫代嗎啉基、四氫-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、被R5取代的哌啶酮基、被R3和R11取代的四氫呋喃基、被R5取代的吡咯烷酮基、被R5取代的噁唑烷酮基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷


其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和 X是N或CH，條件是當(dāng)X是N時(shí)，G是(C2-3亞烷基)-Ra，其中所述C1-3亞烷基能被選自O(shè)H和F的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷


其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式I的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一個(gè)或多個(gè)-OR34取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式I的化合物，其中Ra是
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式I的化合物，其中Ra是
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式II的化合物或其可藥用鹽
其中G是(C1-3亞烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亞烷基能被選自O(shè)H和F的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； Ra是C1-6烷基、3-至7-元雜環(huán)烷基或3-至8-元環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基能被選自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且其中所述雜環(huán)烷基和環(huán)烷基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或9-元雜芳基-(C1-6亞烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元雜芳基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； Y是C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6羥烷基； L是5-元雜芳基 R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12； R3是H、F、CN或-OR22； R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12； R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代； R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6鹵烷基)、-(C1-6亞烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25； R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25； R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7； R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12； R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被選自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是所述C1-6烷基的任何一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或多于一個(gè)-OR23取代； Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)； R21是H、F或R12； R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亞烷基)OH； R26是H、OH、鹵素、NH2或SH； R28是H、NH2或-OR29； R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)； R30是H或F； R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32或者任選地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1-6烷基) 其中R30和R31在相鄰時(shí)可共同構(gòu)成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基團(tuán)； n是1或2； R32是任選地被一、二、三個(gè)F取代的-(C1-6烷基)； R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6環(huán)烷基)；和 R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6環(huán)烷基)或-(C1-6亞烷基)OH； R38和R39獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38與R39共同形成5-或6-元雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA的化合物
其中Ra、W、Y和L如以上式II中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA的化合物，其中L是
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA的化合物，其中L是
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA-1的化合物
其中Ra、W和Y如以上式II中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA-2的化合物
其中Ra、W和Y如以上式II中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA-3的化合物
其中Ra、W和Y如以上式II中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA-4的化合物
其中Ra、W和Y如以上式II中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，



其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基、


其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一個(gè)或多個(gè)-OR34取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Ra是

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中Y是甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中W是苯基-(C1-6亞烷基)，其中所述苯基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIA、IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4的化合物，其中W是苯基甲基，其中所述苯基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是表1中所示的化合物。




本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式III的化合物或其可藥用鹽
其中，G是(C1-3亞烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亞烷基能被選自O(shè)H和F的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； Ra是C1-6烷基、3-至7-元雜環(huán)烷基或3-至8-元環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基能被選自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且其中所述雜環(huán)烷基和環(huán)烷基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或9-元雜芳基-(C1-6亞烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元雜芳基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； Y是C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6羥烷基； L是5-元雜芳基； R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12； R3是H、F、CN或-OR22； R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12； R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代； R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6鹵烷基)、-(C1-6亞烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25； R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25； R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7； R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12； R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被選自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是所述C1-6烷基的任何一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或多于一個(gè)-OR23取代； Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)； R21是H、F或R12； R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亞烷基)OH； R26是H、OH、鹵素、NH2或SH； R28是H、NH2或-OR29； R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)； R30是H或F； R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32或者任選地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1-6烷基)； 其中R30和R31在相鄰時(shí)可共同構(gòu)成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基團(tuán)； n是1或2； R32是任選地被一、二、三個(gè)F取代的-(C1-6烷基)； R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6環(huán)烷基)；和 R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6環(huán)烷基)或-(C1-6亞烷基)OH； R38和R39獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38與R39共同形成5-或6-元雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA的化合物
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA的化合物，其中L是
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA的化合物，其中L是
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA-1的化合物
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA-2的化合物
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA-3的化合物
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA-4的化合物
其中Ra、Rb、W和Y如以上式III中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基、




其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，


其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一個(gè)或多個(gè)-OR34取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Ra是

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA的化合物或其可藥用鹽，其中 Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，且其中所述氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或吲哚基-(C1-6亞烷基)，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； L是三唑基、四唑基或噁二唑基； R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代； R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25； R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被選自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是R12的任意一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或者多于一個(gè)-OR23取代； Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基； R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代； R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH； R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3； R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25； R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三個(gè)F取代； R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和 R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IIIA、IIIA-1、IIIA-2、IIIA-3或IIIA-4的化合物，其中Y是甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IV的化合物或其可藥用鹽
其中，G是(C1-3亞烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亞烷基能被選自O(shè)H和F的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； Ra是C1-6烷基、3-至7-元雜環(huán)烷基或3-至8-元環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基能被選自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且其中所述雜環(huán)烷基和環(huán)烷基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或9-元雜芳基-(C1-6亞烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元雜芳基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； Y是C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6羥烷基； L是5-元雜芳基； R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12； R3是H、F、CN或-OR22； R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12； R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代； R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6鹵烷基)、-(C1-6亞烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25； R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25； R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7； R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12； R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被選自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是所述C1-6烷基的任何一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或多于一個(gè)-OR23取代； Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)； R21是H、F或R12； R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亞烷基)OH； R26是H、OH、鹵素、NH2或SH； R28是H、NH2或-OR29； R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)； R30是H或F； R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32或者任選地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1-6烷基)； 其中R30和R31在相鄰時(shí)可共同構(gòu)成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基團(tuán)； n是1或2； R32是任選地被一、二、三個(gè)F取代的-(C1-6烷基)； R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6環(huán)烷基)；和 R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6環(huán)烷基)或-(C1-6亞烷基)OH； R38和R39獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38與R39共同形成5-或6-元雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA的化合物
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA的化合物，其中L是
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA的化合物，其中L是
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA-1的化合物
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA-2的化合物
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA-3的化合物
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA-4的化合物
其中Ra、Rc、W、Y和L如以上式IV中定義。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基、



其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基、


其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一個(gè)或多個(gè)-OR34取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Ra是

R2是CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、-NR8C(＝O)(C1-6亞烷基)R28或-NR8SO2R36； R10是CH(CH3)OH或C(CH3)2OH；和 R11是CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、-NR8C(＝O)(C1-6亞烷基)R28或-NR8SO2R36。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中Y是甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中W是苯基-(C1-6亞烷基)，其中所述苯基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式IVA、IVA-1、IVA-2、IVA-3或IVA-4的化合物，其中W是苯基甲基，其中所述苯基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是表2中所示的化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是式I、II、III或IV的化合物或其可藥用鹽，其中 G是-CH2Ra、-CH2CH2Ra、-CH(Ra)CH3、-CH2CH2CH2Ra、-CH2CH(CH3)Ra、-CH(Ra)CH2CH3或Ra，其中所述CH、CH2和CH3基團(tuán)能被選自O(shè)H和F的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，且其中所述氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或吲哚基-(C1-6亞烷基)，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； L是三唑基、四唑基或噁二唑基； R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代； R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代； R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代； R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25； R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被選自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是R12的任意一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或者多于一個(gè)-OR23取代； Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基； R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代； R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH； R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3； R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25； R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三個(gè)F取代； R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和 R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是表3中所示的化合物。







































本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是一種藥物組合物，所述藥物組合物包括與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑相混合的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是抑制動(dòng)物體內(nèi)MMP-13酶的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用MMP-13抑制量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療由MMP-13酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向患有此疾病的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向患有關(guān)節(jié)炎的患者施用無(wú)毒抗關(guān)節(jié)炎有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向患有骨關(guān)節(jié)炎的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療牛皮癬關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向患有牛皮癬關(guān)節(jié)炎的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療癌癥的方法，所述方法包括向患有癌癥的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療炎癥的方法，所述方法包括向患有炎癥的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向患有慢性阻塞性肺病的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療牛皮癬的方法，所述方法包括向患有牛皮癬的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療哮喘的方法，所述方法包括向患有哮喘的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是治療炎性腸病的方法，所述方法包括向患有炎性腸病的患者施用無(wú)毒有效量的如上所述的化合物或其可藥用鹽。
對(duì)于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“關(guān)節(jié)炎”是短語(yǔ)“關(guān)節(jié)炎病況”的同義詞，包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)疾病、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、少年關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎。具有抗關(guān)節(jié)炎效用的MMP-13變構(gòu)抑制劑是如上所定義的能部分或完全地抑制以上列出的任一種關(guān)節(jié)炎疾病或病癥的任意一種或多種癥狀發(fā)展、預(yù)防其進(jìn)一步發(fā)展或者逆轉(zhuǎn)其發(fā)展進(jìn)程的化合物。
如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“烷基”指直鏈或支鏈的單價(jià)烴基基團(tuán)。例如，C1-6烷基基團(tuán)是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的單價(jià)烴基基團(tuán)。C1-6烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基和1-己基。
如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指直鏈或支鏈的二價(jià)烴基基團(tuán)。例如，C1-6亞烷基基團(tuán)是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)烴基基團(tuán)。C1-6亞烷基基團(tuán)的例子包括亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基和1-亞己基。
如本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指環(huán)狀的單價(jià)烴基基團(tuán)。例如，C3-6環(huán)烷基基團(tuán)是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀的單價(jià)烴基基團(tuán)。C3-6環(huán)烷基基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“IC50”意指抑制50％的酶催化活性所需的化合物濃度，通常表示為μM或nM。
如本文中所使用的，短語(yǔ)“軟骨損傷”意指透明軟骨和軟骨下骨的病癥，其特征在于所涉及到的關(guān)節(jié)中或周圍的組織肥大，可能伴有或者可能不伴有透明軟骨表面的退化。
短語(yǔ)“進(jìn)行治療”與術(shù)語(yǔ)“治療”和“經(jīng)治療的”相關(guān)，意指施用如上所定義的能部分地或完全地抑制以上列出的任一種關(guān)節(jié)炎疾病或病癥的任意一種或多種癥狀發(fā)展、預(yù)防其進(jìn)一步發(fā)展或者逆轉(zhuǎn)其發(fā)展進(jìn)程的本發(fā)明的組合。
短語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”意指如上完整定義的式I的化合物或其可藥用鹽。
術(shù)語(yǔ)“NSAID”是短語(yǔ)“非甾族抗炎藥(nonsteoridal anti-inflammatory drug)”的縮寫，意指能抑制環(huán)加氧酶-1(“COX-1”)和環(huán)加氧酶-2的任何化合物。絕大多數(shù)NSAID落在以下五種結(jié)構(gòu)分類之中(1)丙酸衍生物，諸如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、消痛靈(naprosyn)、雙氯芬酸(diclofenac)和酮洛芬(ketoprofen)；(2)乙酸衍生物，諸如托美丁(tolmetin)和蘇靈大(sulindac)；(3)芬那酸衍生物，諸如甲芬那酸和甲氯芬那酸；(4)聯(lián)苯甲酸衍生物，諸如二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal)和(5)昔康類，諸如吡羅昔康(piroxim)、佩羅昔康(peroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和伊索昔康(isoxicam)。其它可用的NSAID包括阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚(acetominophen)、茚甲新(indomethacin)和苯基丁氮酮(phenylbutazone)。如上所述的環(huán)加氧酶-2的選擇性抑制劑也可被視為NSAID。
COX-2的選擇性抑制劑是與COX-1相比選擇性地抑制COX-2從而使得化合物對(duì)于COX-1的IC50除以化合物對(duì)于COX-2的IC50所得比率大于或等于0.5的化合物，其中所述比率由一次或多次試驗(yàn)確定。確定化合物是否為選擇性COX-2抑制劑所全部要求的是通過本領(lǐng)域廣為人知的多種試驗(yàn)之一來(lái)檢測(cè)化合物。
術(shù)語(yǔ)“藥物”是“活性組分”、“活性化合物”和“活性成分”的同義詞，其包括塞來(lái)昔布(celecoxib)或其可藥用鹽、伐地昔布(valdecoxib)或其可藥用鹽、以及MMP-13的變構(gòu)抑制劑，并且可進(jìn)一步包括如上所述的一種或兩種其它治療劑。
MMP-13的變構(gòu)抑制劑是能變構(gòu)地結(jié)合到MMP-13酶的S1’位點(diǎn)之中(包括S1’溝和/或S1’位點(diǎn))而不與所述MMP-13的催化鋅相連接、配位或結(jié)合的任意式I化合物。
某些本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且每個(gè)中心以R或S構(gòu)型存在。本發(fā)明的范圍包括涵蓋本發(fā)明化合物的任何非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或差向異構(gòu)形式，以及它們的混合物。式I的化合物可制備為單一對(duì)映異構(gòu)體或單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體的混合物包括外消旋混合物。從單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物中優(yōu)先獲得單一對(duì)映異構(gòu)體的方法對(duì)于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員而言是廣為所知的。這些方法包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)鹽(例如酒石酸鹽或樟腦磺酸鹽)的優(yōu)先結(jié)晶法，手性非外消旋試劑的共價(jià)衍生化以及隨后經(jīng)過常用方法(例如結(jié)晶、色譜分離或蒸餾)進(jìn)行所得非對(duì)映異構(gòu)體的分離和化學(xué)轉(zhuǎn)化為非外消旋化合物，模擬移動(dòng)床技術(shù)或采用手性固定相的高/中壓液相色譜。這些技術(shù)可作用于帶有立構(gòu)(stereogenic)中心的最終式I化合物或任何式I化合物的中間產(chǎn)物。同樣，為了促進(jìn)利用上述任何方法進(jìn)行的分離，帶有立構(gòu)中心的式I化合物或任何式I化合物的中間產(chǎn)物也可以通過標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)暫時(shí)地與非手性試劑反應(yīng)、分離并恢復(fù)為非外消旋化合物。
此外，某些本發(fā)明的化合物可存在為幾何異構(gòu)體，諸如1，2-二取代烯基基團(tuán)的異側(cè)(E)和同側(cè)(Z)異構(gòu)體或二取代環(huán)基團(tuán)的順式和反式異構(gòu)體。式I化合物的任何順式、反式、反(anti)、異側(cè)(E)或同側(cè)(Z)異構(gòu)體以及它們的混合物也涵蓋在本發(fā)明的范圍之中。
某些本發(fā)明的化合物可存在為兩種或多種互變異構(gòu)形式。本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)形式可以例如經(jīng)過烯醇化/去烯醇化、1，2-氫化物、1，3-氫化物或1，4-氫化物轉(zhuǎn)換等而相互變換。式I化合物的任何互變異構(gòu)形式以及它們的混合物也涵蓋在本發(fā)明的范圍之中。
一些本發(fā)明的化合物具有環(huán)烴基基團(tuán)，其可在多于一個(gè)碳原子上被取代，在此情況下，其所有的幾何異構(gòu)形式，包括順式和反式及其混合物均在本發(fā)明的范圍之中。
涵蓋在本發(fā)明的范圍之中的有同位素標(biāo)記的式I化合物，其與以上所描述的那些式I化合物相同，但一個(gè)或多個(gè)原子被具有與天然發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不相同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替換?？杉尤氲奖景l(fā)明的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，例如其中加入放射性同位素諸如3H和14C的那些可用于藥物和/或底物組織分布檢驗(yàn)。由于其易于制備和檢測(cè)而特別優(yōu)選氚即3H和碳-14即14C。此外，更重的同位素諸如氘即2H的取代可提供某些獲益于更好的代謝穩(wěn)定性的治療優(yōu)勢(shì)并因此在某些情況下優(yōu)選，所述更好的代謝穩(wěn)定性例如活體內(nèi)半衰期增長(zhǎng)或劑量需求量減少。以上本發(fā)明中描述的那些同位素標(biāo)記的化合物可以一般地通過實(shí)施以上參考引入的方法或者在以下方案和/或?qū)嵤├爸苽渲泄_的方法，用易于獲得的同位素標(biāo)記試劑替換非同位素標(biāo)記試劑從而進(jìn)行制備。
一些本發(fā)明的化合物能進(jìn)一步形成無(wú)毒可藥用鹽，包括但不限于酸加成鹽和/或堿鹽。酸加成鹽由堿性的本發(fā)明化合物形成，反之，堿加成鹽由酸性的本發(fā)明化合物形成。所有這些形式在可用的本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)。
堿性的本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽包括衍生自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等的無(wú)毒鹽，以及衍生自有機(jī)酸如脂肪族單羧酸和二羧酸、苯基取代烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等的無(wú)毒鹽。這些鹽因此包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽和甲基磺酸鹽等。還設(shè)想的是氨基酸鹽如褐藻酸鹽等，以及葡萄糖酸鹽或半乳糖醛酸鹽。
堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽可通過以常規(guī)方式將所述化合物的游離堿形式與充分量的所需酸相接觸生成無(wú)毒鹽來(lái)制備。所述化合物的游離堿形式可通過以常規(guī)方式將所形成的酸加成鹽與堿相接觸并分離所述化合物的游離堿形式而制備。根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物的游離堿形式在某些物理性質(zhì)上諸如溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸水性等與其相應(yīng)的酸加成鹽形式稍微不同，但在其它方面，本發(fā)明化合物的游離堿形式與其相應(yīng)的酸加成鹽形式對(duì)于本發(fā)明的目的而言是等同的。
酸性的本發(fā)明化合物的無(wú)毒可藥用堿加成鹽可通過將所述化合物的游離酸形式與金屬離子(如堿金屬或堿土金屬陽(yáng)離子)或胺(尤其是有機(jī)胺)相接觸而制備。合適的金屬陽(yáng)離子包括鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、鎂離子(Mg2+)、鈣離子(Ca2+)等。合適的胺的例子是N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。
酸性的本發(fā)明化合物的堿加成鹽可通過以常規(guī)方式將所述化合物的游離酸形式與充分量的所需堿相接觸生成無(wú)毒鹽來(lái)制備。所述化合物的游離酸形式可通過以常規(guī)方式將所形成的鹽形式與酸相接觸并分離所述化合物的游離酸形式而重新制得。本發(fā)明化合物的游離酸形式在某些物理性質(zhì)上如溶解度、晶體結(jié)構(gòu)、吸水性等與其相應(yīng)的堿加成鹽形式稍微不同，但在其它方面，所述鹽與其相應(yīng)的游離酸形式對(duì)于本發(fā)明的目的而言是等同的。
某些本發(fā)明的化合物可存在為非溶劑合形式以及溶劑合形式，包括水合形式。一般而言，溶劑合形式(包括水合形式)等同于未溶劑合形式，并涵蓋在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，所述藥物組合物包括如上所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明還涉及僅有本發(fā)明化合物的制劑或者含有本發(fā)明化合物與一種或多種其它治療劑的制劑，通過形成具有不同釋放時(shí)間的所述藥物的控釋形式從而形成預(yù)期的組合，包括其中不同藥物具有不同半衰期，從而獲得相對(duì)統(tǒng)一的劑量；或者，在非人患者的情況下，含藥飼料劑型中所述藥物與飼料組合物混合存在。根據(jù)本發(fā)明還提供了共同施用，其中通過以組合方式同時(shí)施用所述藥物從而實(shí)現(xiàn)藥物的組合；包括通過不同劑型和施用途徑手段的共同施用；根據(jù)不同但常規(guī)的持續(xù)用藥安排的組合應(yīng)用，藉此在被治療的患者體內(nèi)保持所涉及到的藥物的希望血漿水平，即使構(gòu)成所述組合的單獨(dú)藥物并沒有同時(shí)施用于所述患者。
式I化合物的治療有效量(或簡(jiǎn)稱為有效量)通常為每千克受試者體重施用約1至約300mg的式I化合物或其可藥用鹽。對(duì)于正常體重的成年受試者來(lái)說(shuō)，每種組分的典型劑量為約10至約5000mg/天。在臨床環(huán)境中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)如美國(guó)食物和藥品管理局(FDA)將要求特定的治療有效量。
在確定多少量將構(gòu)成治療、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)按照本發(fā)明方法進(jìn)行治療的上述任意一種疾病和病癥的一種或多種癥狀的式I化合物的無(wú)毒有效量或治療有效量時(shí)，醫(yī)師或獸醫(yī)通常將根據(jù)其經(jīng)驗(yàn)考慮諸多因素，包括食品和藥物管理局規(guī)程或與之相當(dāng)?shù)臋C(jī)構(gòu)的規(guī)程、公開發(fā)表的臨床研究、受試者(例如哺乳動(dòng)物)的年齡、性別、體重和基本狀況，以及被治療的疾病、病癥或病況的類型和發(fā)展程度，以及患者如果服用的其它藥物的使用。如此而言，所施用的劑量可能落在以上引用的范圍或濃度之內(nèi)，或者可能在其之外，即或者低于或者高于那些范圍，這取決于個(gè)體受試者的要求、被治療的病況的嚴(yán)重程度和采用的具體治療制劑。針對(duì)具體情況的恰當(dāng)劑量的確定在醫(yī)師或獸醫(yī)的能力范圍之內(nèi)。一般而言，使用與針對(duì)具體受試者而言的最佳劑量相比更少的式I化合物的劑量開始進(jìn)行治療。此后，可小增量地增加劑量直至達(dá)到在所處情況下的最佳效力。為方便起見，在需要時(shí)將每日總劑量均分并在一天當(dāng)中分次施用。
在此簡(jiǎn)單描述并將在下文中更詳細(xì)地描述的，本發(fā)明組合的藥物組合物可通過將單位劑型的本發(fā)明組合與藥物載體進(jìn)行配制而成。一些單位劑型的例子包括片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、水性和非水性口服溶液和懸浮液，以及在包裝在容器中的腸胃外溶液，所述容器裝有或者一份或者更多數(shù)量的單位劑量并能夠再進(jìn)一步被分為單獨(dú)劑量。另外一種方式，式I的化合物可獨(dú)立配制。
合適的藥物載體(包括藥物稀釋劑)的一些例子是明膠膠囊；糖，如乳糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、甲基纖維素和醋酸鄰苯二甲酸纖維素；明膠；滑石；硬脂酸；硬脂酸鎂；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；丙二醇、甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；瓊脂；褐藻酸；等滲鹽水和磷酸鹽緩沖溶液；以及其它在藥物制劑中通常使用的兼容基材。
在本發(fā)明中采用的組合物中還可含有其它組分如著色劑、增味劑和/或防腐劑。如果存在，這些材料通常以相對(duì)小量使用。需要時(shí)，所述組合物還能含有通常用于治療任何上述疾病和病癥的其它治療劑。
在前述組合物中，式I的化合物或其可藥用鹽活性成分的百分比可在較寬限制范圍內(nèi)變化，但出于實(shí)踐目的，優(yōu)選為在固體組合物中至少10％的總濃度，在原液體組合物(primary liquid composition)中至少2％的總濃度。最令人滿意的組合物是其中存在高得多的比例的活性成分，例如多至約95％的那些組合物。
式I化合物的優(yōu)選施用途徑是口服施用或腸胃外施用。然而，根據(jù)所治療的病況也可以優(yōu)選其它施用途徑。例如，對(duì)于治療位于皮膚或關(guān)節(jié)處的病況則可以優(yōu)選體表施用或經(jīng)注射施用。例如，當(dāng)希望進(jìn)行持續(xù)給藥時(shí)則可以優(yōu)選經(jīng)透皮貼劑的施用。
應(yīng)當(dāng)理解的是，不同的施用途徑可要求不同的劑量。例如，可用的靜脈內(nèi)(“IV”)劑量為5-50mg的式I化合物或其可藥用鹽，可用的口服劑量為20-800mg的式I化合物或其可藥用鹽。所述劑量在用于治療上述疾病的給藥范圍之內(nèi)，或者按照醫(yī)師描述根據(jù)患者需要而確定。
式I的化合物可作為任何形式進(jìn)行施用。優(yōu)選為，以單位劑型進(jìn)行施用。在本發(fā)明中所使用的式I化合物的單位劑型也可以包含在上述疾病的治療中可用的其它化合物?？捎糜谑┯檬絀的化合物和本發(fā)明的組合的藥物制劑的進(jìn)一步描述在下文中提供。
本發(fā)明還提供了包括式I化合物或其可藥用鹽以及本文所描述的其它藥物活性成分的組合。
本發(fā)明組合的活性組分可共同配制或單獨(dú)配制，可以共同施用或單獨(dú)施用。所使用的具體制劑和施用方案將由醫(yī)師或醫(yī)療或藥物領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員進(jìn)行調(diào)整以適用于具體患者和被治療的病況。
對(duì)于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，本發(fā)明的化合物可與試劑如TNF-α抑制劑(如抗-TNF單克隆抗體和TNF受體免疫球蛋白分子(諸如

低劑量的甲氨蝶呤、lefunimide、羥化氯喹、d-青霉胺、金諾芬、或者腸胃外或口服施用的金等相組合。
本發(fā)明的化合物也可與已有的用于骨關(guān)節(jié)炎治療的治療劑組合。用于組合中的合適試劑包括標(biāo)準(zhǔn)非甾族抗炎藥(下文中稱為NSAID)，如吡羅昔康(piroxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)，丙酸類如萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)和布洛芬(ibuprofen)，芬那酯類如甲芬那酸(mefenamicacid)、吲哚美辛(indomethacin)、蘇靈大(sulindac)、阿扎丙宗(apazone)，吡唑啉酮類如保泰松(phenylbutazone)，水楊酸酯類如阿司匹林，COX-2抑制劑如依托考昔(etoricoxib)和羅非考昔(rofecoxib)，鎮(zhèn)痛藥和關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑如皮質(zhì)類固醇和透明質(zhì)酸諸如膝爾康(hyalgan)和欣維可(synvisc)。
本發(fā)明的活性成分也可與其它炎癥介質(zhì)的抑制劑組合施用，包括選自基本由這些抑制劑及其實(shí)例構(gòu)成的組的一個(gè)或多個(gè)成員，包括基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、聚蛋白多糖酶抑制劑、TACE抑制劑、白三烯受體拮抗劑、IL-1處理和釋放抑制劑、ILra、H1-受體拮抗劑；激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；前列腺素抑制劑PGD-、PGF-PGI2-和PGE-受體拮抗劑；凝血烷A2(TXA2-)抑制劑；5-和12-脂肪氧合酶抑制劑；白三烯LTC4-、LTD4/LTE4-和LTB4-抑制劑；PAF-受體拮抗劑；連同各種親水基團(tuán)的為金硫基團(tuán)形式的金；免疫抑制劑，例如環(huán)孢霉素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)；抗炎糖皮質(zhì)激素；青霉胺；羥化氯喹；抗痛風(fēng)試劑，例如秋水仙堿(colchicine)、黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌呤醇(allopurinol)和排尿酸劑，例如丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)和苯溴馬隆(benzbromarone)。
本發(fā)明的化合物也可與抗癌劑如內(nèi)皮抑素和血管抑素，或細(xì)胞毒素藥物如阿霉素、正定霉素、順鉑、依托泊苷(etoposide)、紫杉醇、泰素帝(taxotere)，以及生物堿如長(zhǎng)春新堿和抗代謝物如甲氨蝶呤組合使用。
本發(fā)明的化合物還可與旨在抵消動(dòng)脈硬化的結(jié)果(包括高血壓、心肌缺血(包括心絞痛)、充血性心力衰竭和心肌梗塞)的抗高血壓和其它心血管藥物組合使用，所述抗高血壓和其它心血管藥物選自血管舒張劑如肼苯噠嗪、β-腎上腺素受體拮抗劑如普萘洛爾(propranolol)、鈣通道阻斷劑如硝苯地平(nifedipine)、α2-腎上腺素能激動(dòng)劑如可樂定(clonidine)、α-腎上腺素能受體拮抗劑如哌唑嗪(prazosin)和HMG-CoA-還原酶抑制劑(抗-高血膽固醇)如洛伐他汀(lovastatin)或阿托伐他汀(atorvastatin)。
本發(fā)明的化合物也可與一種或多種抗生素、抗真菌劑、抗原蟲劑或相似的治療劑組合施用。
本發(fā)明的化合物也可與CNS試劑如抗抑郁劑(諸如舍曲林(sertraline))，抗帕金森藥物(如L-多巴(L-dopa)、力必平(requip)、普拉克索(mirapex)、MAOB抑制劑如舍力勁(selegine)和雷沙吉蘭(rasagiline)、comP抑制劑如答是美(Tasmar)、A-2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑和神經(jīng)元型一氧化氮合成酶抑制劑)和抗阿爾茨海默癥藥物如多奈哌齊(donepezil)、他克林(tacrine)、COX-2抑制劑、丙戊茶堿(propentofylline)或metryfonate組合使用。
本發(fā)明的化合物也可與骨質(zhì)疏松癥試劑如羅洛昔芬(roloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)或福善美(fosomax)以及免疫抑制劑如FK-506和雷帕霉素(rapamycin)組合使用。
式I的化合物也可與COX-2選擇性抑制劑(更優(yōu)選為塞來(lái)昔布、伐地昔布、帕瑞昔布(parecoxib)、氯美昔布(lumiracoxib)或羅非昔布(rofecoxib))或與諸如依那昔普(etanercept)、英利昔單抗(infliximab)、來(lái)氟米特(leflunomide)或甲氨蝶呤等的化合物組合使用。
式I的化合物也可與可用于治療關(guān)節(jié)炎病況的生物治療劑包括CP-870、依那昔普(腫瘤壞死因子α(“TNF-α”)受體免疫球蛋白分子；Immunex Corporation，Seattle，Washington，商品名

和ENBREL ENTANER

英利昔單抗(抗-TNF-α嵌合IgG 1K單克隆抗體；Centocor，Inc.，Malvern，Pennsylvania，商品名

甲氨蝶呤(American Cyanamid Company，Wayne，NewJersey，商品名RHEUMA

和阿達(dá)木單抗(人單克隆抗-TNF-α抗體；Abbott Laboratories，Abbott Park，Illinois，商品名

組合使用。
本發(fā)明還提供了抑制動(dòng)物中MMP-13酶的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用式I的化合物或其可藥用鹽。。
本發(fā)明還提供了治療患者中由MMP-13酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向患者施用式I的化合物或可藥用鹽。
本發(fā)明還提供了治療患者中諸如心臟疾病、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、除骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之外的關(guān)節(jié)炎、心機(jī)能不全、炎性腸病、心力衰竭、老年性黃斑退化癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、牙周病、牛皮癬、動(dòng)脈硬化和骨質(zhì)疏松癥的疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用式I的化合物或其可藥用鹽。
通過施用單獨(dú)的本發(fā)明組合或者施用包含在如下定義的藥物組合物中的本發(fā)明組合而可以治療的其它哺乳動(dòng)物疾病或病癥包括發(fā)熱(包括風(fēng)濕熱和與流感及其它病毒感染相關(guān)的發(fā)熱)、感冒、痛經(jīng)、月經(jīng)來(lái)潮、炎癥性腸病、克羅恩病、肺氣腫、急性呼吸窘迫綜合癥、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、老年癡呆癥、器官移植毒性、惡病質(zhì)、過敏性反應(yīng)、過敏性接觸性過敏、癌癥(如實(shí)體瘤癌癥，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌；血液腫瘤，包括白血病和淋巴瘤；霍奇金??；再生障礙性貧血、皮膚癌和家族性腺瘤性息肉病)、組織潰瘍、胃潰瘍、胃炎、區(qū)域腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、復(fù)發(fā)性胃腸道病變、消化道出血、凝血、貧血、滑膜炎、痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎、再狹窄、牙周病、表皮松解癥、骨質(zhì)疏松、人工關(guān)節(jié)植入物松動(dòng)、動(dòng)脈粥樣硬化(包括動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂)、主動(dòng)脈瘤(包括腹主動(dòng)脈瘤和腦主動(dòng)脈瘤)、動(dòng)脈周圍炎動(dòng)脈炎、充血性心力衰竭、心肌梗死、中風(fēng)、腦缺血、腦外傷、脊髓損傷、神經(jīng)痛、神經(jīng)退行性疾病(急性和慢性)、自身免疫性疾病、亨廷頓氏病、帕金森氏癥、偏頭痛、抑郁癥、周圍神經(jīng)病變、疼痛(包括低背部和頸部疼痛、頭痛和牙痛)、牙齦炎、淀粉樣腦血管病、促智或認(rèn)知增強(qiáng)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、眼部血管新生、角膜損傷、黃斑變性、結(jié)膜炎、異常傷口愈合、肌肉或關(guān)節(jié)扭傷或過勞、肌腱炎、皮膚病癥(如牛皮癬、濕疹、硬皮病和皮炎)、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性肌炎、肌炎、滑囊炎、燒傷、糖尿病(包括I和II型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎病)、腫瘤浸潤(rùn)、腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜疤痕、鞏膜炎、免疫缺陷性疾病(諸如人類中的HIV和貓中的FLV、FIV)、敗血癥、早產(chǎn)、前凝血酶減少癥、血友病、甲狀腺炎、結(jié)節(jié)病、白塞氏綜合征、過敏、腎臟疾病、立克次氏體感染(如萊姆病、埃立克體病(Erlichiosis))、原生生物疾病(如瘧疾、賈第蟲、球蟲)、生殖病癥(優(yōu)選在牲畜中)、癲癇、驚厥和感染性休克。。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本發(fā)明的化合物可用于治療多種多樣的疾病。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將能理解當(dāng)本發(fā)明的化合物用于治療具體疾病時(shí)，本發(fā)明的化合物可與用于治療該疾病的各種現(xiàn)有治療劑組合使用。
本發(fā)明還涉及用于治療炎性過程和疾病的方法或藥物組合物，包括向哺乳動(dòng)物包括人、貓、牲畜或狗施用本發(fā)明的化合物，其中所述炎性過程和疾病如上述定義并且所述抑制性化合物在以下條件下與一種或多種其它治療活性劑組合使用 A)當(dāng)關(guān)節(jié)嚴(yán)重發(fā)炎并同時(shí)受到病菌、真菌、原生生物和/或病毒感染時(shí)，所述抑制性化合物可與一種或多種抗生素、抗真菌劑、抗原蟲劑和/或抗病毒治療劑組合施用； B)當(dāng)需要疼痛和炎癥的多重治療時(shí)，所述抑制性化合物可與炎癥的其它介質(zhì)的抑制劑組合施用，所述炎癥的其它介質(zhì)的抑制劑包括獨(dú)立選自基本由以下構(gòu)成的組的一個(gè)或多個(gè)成員 1.NSAID； 2.H1-受體拮抗劑； 3.激肽-B1-和B2-受體拮抗劑； 4.選自PGD-、PGF-PGI2-和PGE-受體拮抗劑的前列腺素抑制劑； 5.促凝血素(thromboxane)A2(TXA2-)抑制劑； 6.5-、12-和15-脂肪氧合酶抑制劑； 7.白三烯LTC4-、LTD4/LTE4-和LTB4-抑制劑； 8.PAF-受體拮抗劑； 9.連同各種親水基團(tuán)的為金硫基團(tuán)形式的金； 10.選自環(huán)孢霉素(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)和甲氨蝶呤(methotrexate)的免疫抑制劑； 11.抗炎糖皮質(zhì)激素； 12.青霉胺； 13.羥化氯喹； 14.抗痛風(fēng)試劑，包括秋水仙堿(colchicine)；黃嘌呤氧化酶抑制劑包括別嘌呤醇(allopurinol)；和選自丙磺舒(probenecid)、磺吡酮(sulfinpyrazone)和苯溴馬隆(benzbromarone)的排尿酸劑； C)當(dāng)對(duì)于老齡哺乳動(dòng)物治療在老齡哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的疾病病況、綜合征和癥狀時(shí)，所述抑制性化合物可與獨(dú)立選自基本由以下構(gòu)成的組的一個(gè)或多個(gè)成員組合施用 1.對(duì)抗記憶喪失和記憶受損的認(rèn)知療法； 2.旨在抵消動(dòng)脈硬化、高血壓、心肌缺血、心絞痛、充血性心力衰竭和心肌梗塞的抗高血壓和其它心血管藥物，選自 a.利尿劑； b.血管舒張劑； c.β-腎上腺素受體拮抗劑； d.血管緊縮素-II轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-抑制劑)，單獨(dú)地或者可選地與中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑一起； e.血管緊縮素II受體拮抗劑； f.腎素抑制劑； g.鈣通道阻斷劑； h.交感神經(jīng)抑制劑； i.α2-腎上腺素能激動(dòng)劑； j.α-腎上腺素能受體拮抗劑；和 k.HMG-CoA-還原酶抑制劑(抗-高血膽固醇)； 3.長(zhǎng)春堿類，選自 a.長(zhǎng)春堿；和 b.長(zhǎng)春新堿； 4.生長(zhǎng)激素促分泌物； 5.強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥； 6.局部和全身麻醉劑；和 7.H2-受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑和其它胃保護(hù)劑。
本發(fā)明方法可用在用于治療患有上述疾病和病癥的哺乳動(dòng)物的人用和獸用藥物中。
通過如在國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 04/014366(其對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利申請(qǐng)公開US200400488637179822(其內(nèi)容在此引入作為參考))中的生物方法1或2中所描述的測(cè)試用于抑制MMP-13的炔烴測(cè)試化合物，藥物或醫(yī)療領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地鑒別出MMP-13的變構(gòu)抑制劑。通過如在國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 04/014366(其對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)US20040048863和美國(guó)專利號(hào)7179822(其內(nèi)容在此引入作為參考))中的生物方法3或4中所描述的在MMP-13的催化性鋅的抑制劑存在下測(cè)試用于抑制MMP-13的炔烴測(cè)試化合物，藥物或醫(yī)療領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地鑒別出MMP-13的變構(gòu)抑制劑。
此外，通過在用于測(cè)量確定化合物對(duì)軟骨或其它關(guān)節(jié)組織損傷、關(guān)節(jié)炎、炎癥或疼痛的許多已知測(cè)試中測(cè)試化合物，藥物或醫(yī)療領(lǐng)域技術(shù)人員能容易地鑒別出具有抗炎、止痛、抗關(guān)節(jié)炎或軟骨損傷抑制作用或這些作用任意組合的化合物。這些測(cè)試包括使用軟骨樣品的體外測(cè)試和在完整動(dòng)物體內(nèi)測(cè)量軟骨退化、炎癥抑制或疼痛緩解的體內(nèi)測(cè)試。
例如，對(duì)于體外測(cè)試軟骨損傷，可與諸如IL-1的軟骨損傷劑一起施用一定量的化合物或?qū)φ蛰d體，通過軟骨的剖檢或病理組織學(xué)檢查、或者通過軟骨損傷的生物標(biāo)記如蛋白多糖含量或羥脯氨酸含量的測(cè)量、或者通過II類膠原質(zhì)退化的生物標(biāo)記如CTX-II或TIINE(Sunyer等，Osteo.Cartilage 12(2004)(Suppl.B)，p.P84)來(lái)檢查兩項(xiàng)測(cè)試研究中的軟骨損傷抑制作用。此外，可以如下進(jìn)行檢測(cè)軟骨損傷和/或關(guān)節(jié)退化的體內(nèi)研究將一定量的化合物或?qū)φ蛰d體與軟骨損傷劑一起施用于動(dòng)物，或者在沒有軟骨損傷劑下施用于在膝部有手術(shù)誘發(fā)的或自發(fā)的OA損害的動(dòng)物。手術(shù)誘發(fā)動(dòng)物模型的例子包括大鼠中部半月板撕裂模型或狗前叉韌帶切斷模型。在動(dòng)物中測(cè)試其對(duì)軟骨完整性和/或關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)作用的化合物的作用可通過受影響關(guān)節(jié)的剖檢或病理組織學(xué)檢查來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，且對(duì)化合物的應(yīng)答進(jìn)一步通過軟骨損傷的生物標(biāo)記如蛋白多糖含量或羥脯氨酸含量或者通過諸如尿液、血漿、血清或滑液等生物體液中II類膠原退化的生物標(biāo)記如CTX-II或TIINE的測(cè)量來(lái)表征。也可以通過觀察在急性模型中對(duì)受影響關(guān)節(jié)的功能性限制評(píng)價(jià)這些化合物的作用。
以下描述了鑒別具有軟骨損傷抑制性質(zhì)的化合物的多種方法。在測(cè)試中施用量取決于所采用的具體測(cè)試，但在任何情況下不高于已知的最大化合物量，由此所述具體測(cè)試可有效地進(jìn)行。
相似地，可以采用大量體內(nèi)動(dòng)物疼痛模型中的任一種來(lái)鑒別具有疼痛緩解性質(zhì)的化合物。
還相似地，可以采用大量體內(nèi)動(dòng)物炎癥模型中的任一種來(lái)鑒別具有抗炎性質(zhì)的化合物。例如，對(duì)于炎癥模型例子，參見美國(guó)專利號(hào)6,329,429，其在此引入作為參考。
還相似地，可以采用大量體內(nèi)動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型中的任一種來(lái)鑒別具有抗關(guān)節(jié)炎性質(zhì)的化合物。例如，對(duì)于關(guān)節(jié)炎模型例子，參見美國(guó)專利號(hào)6,329,429，其在此引入作為參考。
本發(fā)明的其它實(shí)施方式是如下的本文所述化合物或其可藥用鹽相對(duì)于至少兩種任何其它MMP酶或TACE，該化合物或其可藥用鹽對(duì)MMP-13要強(qiáng)效≥10、≥20、≥50、≥100或≥1000倍。
本發(fā)明的更多其它方面是如下的式I化合物或其可藥用鹽相對(duì)于2、3、4、5、6或7種其它MMP酶或相對(duì)于TACE和1、2、3、4、5、6或7種其它MMP酶，該化合物或其可藥用鹽是MMP-13的選擇性抑制劑是。
應(yīng)當(dāng)理解的是，式I化合物或其可藥用鹽的選擇性是一種多維特性(multidimensional characteristic)，所述多維特性包括MMP-13抑制的選擇性相對(duì)于它們存在的其它MMP酶和TACE的數(shù)目；以及相對(duì)于其它特定MMP或TACE的MMP-13抑制的選擇性程度，所述程度由通過例如如下方式來(lái)測(cè)定所述化合物抑制其它MMP酶或TACE的IC50(以μM表示)除以所述化合物抑制MMP-13的IC50(以μM表示)。
如上面所討論的，本發(fā)明的一個(gè)方面是作為酶MMP-13的選擇性抑制劑的新型化合物。在本發(fā)明中所使用的MMP-13的選擇性抑制劑是以下化合物該化合物在體外對(duì)MMP-13的功效比對(duì)至少一種其它基質(zhì)金屬蛋白酶如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9或MMP-14或者對(duì)TACE的功效強(qiáng)力≥5X。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是與MMP-1相比是MMP-13的選擇性抑制劑的新型化合物。
本發(fā)明提供了具有對(duì)任何MMP酶的IC50小于或等于50μM的式I化合物或其可藥用鹽。優(yōu)選的是下述式I化合物或其可藥用鹽其對(duì)人全長(zhǎng)MMP-13(“hMMP-13FL”)或人MMP-13催化結(jié)構(gòu)域(“hMMP-13CD”)的IC50小于或等于50μM。更優(yōu)選的是下述式I化合物或其可藥用鹽其對(duì)人全長(zhǎng)MMP-13(“hMMP-13FL”)或人MMP-13催化結(jié)構(gòu)域(“hMMP-13CD”)的IC50小于或等于10μM?？捎糜跍y(cè)量化合物對(duì)MMP的IC50的生物學(xué)方法的例子在本文中描述。
在本發(fā)明方法中使用本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)在于在治療有效量或?qū)嶋H在治療有效量以上時(shí)所述化合物的無(wú)毒性質(zhì)，它們制備的容易性，所述化合物良好耐受的事實(shí)，以及藥物易于局部、靜脈內(nèi)或口服施用。
其它重要的優(yōu)點(diǎn)在于，與非本發(fā)明化合物的類似的抑制MMP-13的化合物相比，本發(fā)明的化合物能更有效地靶定響應(yīng)于MMP-13抑制的特定疾病，且不希望的副作用更少。如此情況是因?yàn)楸景l(fā)明的式I化合物或其可藥用鹽并非直接或間接地通過橋接水分子連接至、配位至或結(jié)合至MMP-13的催化性鋅陽(yáng)離子，而代之以結(jié)合在天然底物與MMP-13相結(jié)合的位置。變構(gòu)MMP-13結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合要求是專對(duì)于MMP-13的，并且解釋了與任何其它MMP酶相比本發(fā)明化合物對(duì)抑制MMP-13的專一性。參見J.Chem.Biol.，2005(12)，181-189。實(shí)際上，現(xiàn)有技術(shù)的MMP-13抑制劑與其它MMP酶的催化性鋅陽(yáng)離子結(jié)合，同樣也與MMP-13的鋅陽(yáng)離子結(jié)合，因此是對(duì)MMP-13酶的選擇性明顯更小的抑制劑。
作為本發(fā)明化合物及其可藥用鹽的本發(fā)明化合物因此在臨床上優(yōu)于其它MMP-13乃至TACE的抑制劑，這是因?yàn)槠渚哂懈俚囊驅(qū)ζ渌麺MP酶或TACE的抑制而產(chǎn)生的不希望的副作用。例如，事實(shí)上，迄今為止臨床測(cè)試的所有現(xiàn)有技術(shù)中MMP抑制劑均表現(xiàn)出被稱為肌肉骨骼綜合征(“MSS”)的副作用。MSS與多種MMP酶抑制劑或特定MMP酶(如MMP-1)抑制劑的施用相關(guān)。通過施用本發(fā)明化合物或其可藥用鹽而非任何現(xiàn)有技術(shù)的MMP-13抑制劑可顯著減少M(fèi)SS的類型和嚴(yán)重性。如以上所討論的，本發(fā)明的化合物優(yōu)于與MMP-13酶的催化性鋅陽(yáng)離子相互作用的相似化合物，即使相似的化合物顯示出一定的對(duì)MMP-13的選擇性。
一般合成方法 用于式I化合物或其可藥用鹽的中間產(chǎn)物可由有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過改編以上通過引用并入的各種合成方法或者在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中廣泛已知的合成方法而制備。這些合成方法可在文獻(xiàn)中找到。另外一種方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過廣泛所述可供使用的數(shù)據(jù)庫(kù)，諸如由Chemical Abstracts Service、Columbus、Ohio或MDLInformation Systems GmbH(以前的Beilstein Information SystemsGmbH)，F(xiàn)rankfurt，Germany提供的那些數(shù)據(jù)庫(kù)而在化學(xué)文獻(xiàn)中找到適用于制備所述中間產(chǎn)物的方法。
本發(fā)明化合物的制備可以使用購(gòu)自商業(yè)來(lái)源的或者通過改編在上述參考文件或資源中的方法而容易制備的起始材料、試劑、溶劑和催化劑?？捎糜谥苽浔景l(fā)明化合物的起始材料、試劑、溶劑和催化劑的商業(yè)來(lái)源包括例如The Aldrich Chemical Company以及Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，Missouri的其它子公司、BACHEM，BACHEM A.G.，Switzerland或Lancaster Synthesis Ltd，UnitedKingdom。
一些本發(fā)明化合物的合成可采用含有反應(yīng)性官能團(tuán)的起始材料、中間產(chǎn)物或反應(yīng)產(chǎn)物。在化學(xué)反應(yīng)中，通過以下保護(hù)基可保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)免受反應(yīng)影響，所述保護(hù)基使得所述反應(yīng)性官能團(tuán)基本對(duì)所采用的反應(yīng)條件表現(xiàn)為惰性。在進(jìn)行需要保護(hù)基的反應(yīng)方法之前將保護(hù)基引入起始材料。一旦不再需要保護(hù)基，則可除去所述保護(hù)基。在式I化合物或其可藥用鹽的合成中引入保護(hù)基并在以后將其移除是本領(lǐng)域中的常見技術(shù)。引入和移除保護(hù)基的方法是公知的。因此，例如，以下保護(hù)基可用于保護(hù)氨基、羥基和其它基團(tuán)羧?；缂柞；⒁阴；腿阴；?；烷氧基羰基如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)、β，β，β-三氯乙氧基羰基(TCEC)和β-碘乙氧基羰基；芳基烷氧基羰基如芐氧基羰基(CBZ)、對(duì)-甲氧基芐氧基羰基和9-芴甲氧羰基(FMOC)；三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)；以及其它基團(tuán)如三苯基甲基(trityl)、四氫吡喃基、乙烯氧基羰基、正-硝基苯亞磺?；?、二苯基氧膦基、對(duì)-甲苯磺酰基(Ts)、甲磺?；⑷谆酋；推S基。移除保護(hù)基的方法例子包括例如在氫化催化劑如10％Pd/C的存在下使用50psi的氫氣進(jìn)行的CBZ基團(tuán)的氫解，例如使用在二氯甲烷中的氯化氫、在二氯甲烷中的三氟乙酸(TFA)等進(jìn)行的BOC基團(tuán)的酸解，甲硅烷基與氟離子的反應(yīng)，以及使用鋅金屬的TCEC基團(tuán)的還原性裂解。
以下方案是可用于制備式I化合物的方法典型?？梢酝ㄟ^在所述方案中描述的方法，通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法得到起始材料和/或通過商購(gòu)獲得起始材料。
以下方案是可用于制備式I化合物的方法典型。可以通過在所述方案中描述的方法，通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法得到起始材料和/或通過商購(gòu)獲得起始材料。
圖A
可按圖A所述制備式(I)的化合物，其中L是四唑(U＝N)或三唑(U＝CH)。式A1的化合物在光延(Mitsunobu)偶聯(lián)條件(例如Ph3P、偶氮二甲酸二叔丁酯)下與醇(G-OH)反應(yīng)，其中G是如上所述的基團(tuán)V-Z，并且其中反應(yīng)性官能團(tuán)可受到保護(hù)。另外一種方式，式A1的化合物在堿(例如叔胺、氫化鈉)存在下與化合物G-X反應(yīng)，其中X是Cl、Br、I、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。試劑G-OH或G-X可從商業(yè)渠道得到或者可如下制備(圖J-X)。上述反應(yīng)條件可得到一種或多種與所述五元雜環(huán)相關(guān)的位置異構(gòu)體，包括A2(圖A)、B1或B2(圖B)。本領(lǐng)域技術(shù)人員采用NMR技術(shù)(例如H1、gHSQC、gHMBC、gHMBC-N15和1d NOE試驗(yàn))或單晶X-射線分析可容易地確定結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。
圖B
如下圖C-H所述制備在圖A中采用的式A1的化合物。在強(qiáng)酸性條件下進(jìn)行式C1的4，6-二氯嘧啶的水解，提供式C2的化合物(Henze，H.R.J.Org.Chem.1952，17，1320-1326)。式Cl的化合物可商購(gòu)獲得(Y＝H和CH3者)，或可按照文獻(xiàn)方法制備(其中Y＝(CH2)1-3CH3、CH(CH3)C2H5和CH2CH(CH3)2(Henze，H.R.J.Org.Chem.1952，17，1320-1326)；Y＝CH(CH3)2(Gershon，H.J.Med.Chem.1964，7，808-811)；Y＝CF3(Inoue，S.J.Org.Chem.1961，26，4504-4508)；Y＝CH2F(Elvidge，J.A.J.Chem.Soc.，C，1968，2188-2198)者)；或按照與這些參考文獻(xiàn)中所述類似的方法獲得?；衔顲2在鈀催化劑的存在用一氧化碳和醇溶劑(例如甲醇)進(jìn)行羰基化以提供式C3的酯。接下來(lái)酯C3的氯化以及隨后與四乙基氰化銨的反應(yīng)提供式C5的化合物。氰基衍生物與疊氮化鈉在溴化鋅存在下的反應(yīng)提供四唑C6，其接下來(lái)與式W-NH2的伯胺反應(yīng)提供式C7的化合物。另外一種方式，氰基衍生物C5可首先與胺W-NH2反應(yīng)提供C8，其接下來(lái)經(jīng)形成四唑而提供C7。
圖C
圖D
如圖D所述般從如上所述般得到的式C1的4，6-二氯嘧啶起始來(lái)制備在圖A中采用的式A1的化合物，其中Q是N且U是CH?；衔顲1在鈀催化劑的存在下用一氧化碳和醇溶劑(例如甲醇)進(jìn)行羰基化提供式D1的酯。用少于兩當(dāng)量的式W-NH2的伯胺進(jìn)行處理得到酰胺D2，其接下來(lái)與氨反應(yīng)從而提供式D3的二酰胺。D3與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的縮合以及隨后與肼的反應(yīng)(Mustazza，C.J.HeterocyclicChem.2001，38，1119-1129)得到式D4的三唑。替代性地，如圖E所示，通過將式C8的腈與肼反應(yīng)從而提供E1，然后與甲酸一起加熱從而制備式D4的三唑。
圖E
圖F
可按圖F所述制備在圖A中采用的式A1的化合物，其中Q是CH且U是N。式F1的羧酸可商購(gòu)獲得(Y＝H和CH3)，或可按照文獻(xiàn)方法制備其中Y＝CH2CH3(Tracy，A.H.J.Org.Chem.1941，6，70-76)；Y＝CH2CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3(Libermann，D.Bull.Soc.Chim.Fr.1958，687-694)者)者，或按照與這些參考文獻(xiàn)中所述類似的方法獲得。化合物F1可經(jīng)氯化(例如POCl3、PCl5)并隨后與叔丁基胺反應(yīng)而提供式F3的化合物。經(jīng)POCl3處理的仲胺F3的進(jìn)一步氧化得到相應(yīng)的腈F4。氰基衍生物F4與疊氮化鈉在溴化鋅的存在下進(jìn)行反應(yīng)提供四唑F5?；衔颋5在鈀催化劑的存在下用一氧化碳和醇溶劑(例如甲醇)進(jìn)行羰基化提供式F6的酯，其接下來(lái)與式W-NH2的伯胺反應(yīng)提供式F7的化合物。
圖G
或者可選地，可按圖G所述般從如上得到的化合物F1起始來(lái)制備在圖A中采用的式A1的化合物，其中Q是CH且U是N?；衔颋1可經(jīng)氯化(例如，POCl3、PCl5)并隨后與醇(例如甲醇)進(jìn)行反應(yīng)提供式G1的化合物。G1在鈀催化劑存在下的氰化得到G2，其接下來(lái)在堿性條件(例如氫氧化鉀)下水解提供式G3的羧酸。羧酸G3與三氟乙酸五氟苯酯的酯化反應(yīng)得到式G4的二酯。接下來(lái)加入式W-NH2的伯胺，隨后加入氨從而提供酰胺G5。用POCl3處理進(jìn)行所述伯酰胺的脫氫得到相應(yīng)的腈G6，其與疊氮化鈉反應(yīng)提供式G7的四唑。如圖H所示，式G5的中間產(chǎn)物也可以轉(zhuǎn)換為可用于圖A的三唑衍生物，其中Q是CH且U是CH。伯羰酰胺G5與二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛的縮合，隨后與肼反應(yīng)(Mustazza，C.J.Heterocyclic Chem.2001，38，1119-1129)從而得到式H1的三唑。
圖H
圖I
如圖I所述，可將式I1的化合物(如圖C或圖F所述般制備)與醇(G-OH)在光延(Mitsunobu)偶聯(lián)條件(例如Ph3P、偶氮二甲酸二叔丁酯)下反應(yīng)而提供I2從而制備式I3的化合物，其中G是如上所述的基團(tuán)V-Z，并且其中反應(yīng)性官能團(tuán)可受到保護(hù)。另外一種方式，式I1的化合物在堿(例如叔胺、氫化鈉)存在下與化合物G-X反應(yīng)，其中X是Cl、Br、I、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。試劑G-OH或G-X可商購(gòu)獲得，或者可如下制備(圖J-X)。所得酯隨后與式W-NH2的伯胺反應(yīng)提供式I3的化合物。
圖J
圖K
圖L
在上圖A和圖I中采用的試劑G-X(其中X是烷基磺酸酯或芳基磺酸酯)可通過醇G-OH與烷基-或芳基磺酰氯在堿(例如三乙胺或吡啶)存在下反應(yīng)來(lái)制備。代表性例子顯示在圖J-L中，其中醇G-OH可按照文獻(xiàn)方法制備，例如J1，(R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯和(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(Yanagisawa，H.Heterocycles，1993，35，105-109)；K1，(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇和(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇(Kim，H.Y.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3207-3211)。對(duì)反式-2，5-二-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)(L1)進(jìn)行甲苯磺酰化(Summerbell，R.K.J.Am.Chem.Soc.1954，76，6401-6407)，得到外消旋-((2R*，5Re*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(L2)，其經(jīng)過手性超臨界流體色譜拆分提供相應(yīng)的(2R，5R)-和(2S，5S)-異構(gòu)體。
圖M
圖N
G-X的更多例子可如下所述制備。根據(jù)圖M，在Swern條件下由外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(L2)經(jīng)氧化得到M1，其隨后在堿性條件下與甲醛反應(yīng)從而制備(5，5-二(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(M2)。根據(jù)圖N，外消旋-(2S*，5R*)-甲基5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸酯(N3)由反式-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二甲酸二甲酯(N1)制備(Summerbell，R.K.J.Am.Chem.Soc.1954，76，6401-6407)，首先經(jīng)部分皂化提供羧酸N2。接下來(lái)所述羧酸官能團(tuán)用硼烷二甲硫醚還原，隨后將所得醇與吡啶中的對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到N3。
圖O
根據(jù)圖O，(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(O7)如下制備，將1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-酮與甲苯磺?；?甲基-異腈在丁酸鉀的存在下反應(yīng)得到1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(O2)。所得縮酮酸水解，隨后與甲氧基甲基三苯基磷葉立德進(jìn)行維蒂希(Wittig)烯化反應(yīng)而提供反式-4-甲?；h(huán)己烷甲腈(O5)。所述醛官能團(tuán)與硼氫化鈉進(jìn)行還原，所得醇與吡啶中的對(duì)甲苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)得到O7。
圖P
根據(jù)圖P，順式-和反式-(4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(P5)可如下制備，將1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲醇與吡啶中的對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到P2。所得縮酮經(jīng)酸水解而提供(4-氧環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(P3)。酮P3與三甲基硫葉立德進(jìn)行環(huán)氧化作用得到P4，其進(jìn)行酸促進(jìn)環(huán)氧乙烷環(huán)開環(huán)而提供P5。
圖Q
根據(jù)圖Q，包括6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(Q4)和(5-((甲苯磺酰氧)甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(Q6)的式G-X試劑可由丙二酸二乙酯開始制備。6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(Q4)類似于先前描述的方法進(jìn)行制備，其中丙二酸二乙酯用1-溴-3-丁烯進(jìn)行烷基化得到Q2(Deleris，G.Tetrahedron 1988，44，4243-4258)，隨后接下來(lái)Q2用氫化鋁鋰還原得到2-(丁-3-烯基)丙-1，3-二醇(Q3)(Ramos Tombo，G.M.Tetrahedron Lett.1986，27，5707-5710)。通過與碘和碳酸氫鈉的反應(yīng)進(jìn)行Q3的環(huán)化提供為非對(duì)映異構(gòu)體混合物的Q4(PCT申請(qǐng)WO2005/080317)。Q4的單獨(dú)異構(gòu)體可通過手性超臨界流體色譜分離而得到。6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(Q4)可進(jìn)一步與乙酸鹽反應(yīng)得到Q5。在胺堿存在下，所得醇用對(duì)甲苯磺酰氯處理提供(5-((甲苯磺酰氧)甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(Q6)。
圖R
根據(jù)圖R，可制備包括外消旋-((2R*，5S*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(R3)和(5-羥基-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(R6)的式G-X的試劑。(3，4-二氫-2H-吡喃-2-基)甲醇(R1)用吡啶中的對(duì)甲苯磺酰氯處理得到磺酸酯R2。類似于文獻(xiàn)方法(Zhang，S.Bioorg.Med.Chem.2006，14，3953-3966)，在硼氫化/氧化反應(yīng)條件下(BH3、NaOH、H2O2)，R2的反應(yīng)得到外消旋-((2R*，5S*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(R3)。在Swern反應(yīng)條件下R3的氧化提供(5-氧-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(R4)。酮R4與三甲基硫葉立德進(jìn)行環(huán)氧化得到R5，其經(jīng)酸促進(jìn)的環(huán)氧乙烷環(huán)開環(huán)提供R6。
圖S
根據(jù)圖S，rel-(1R，2S，4S)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯可如下制備，首先將呋喃與丙烯酸乙酯在碘化鋅存在下反應(yīng)得到環(huán)加成物S1。然后將烯烴S1用乙醇中的氫和Pd/C處理提供異構(gòu)體混合物，其經(jīng)過硅膠色譜分離得到S2。S2與氫氧化鈉水溶液進(jìn)行皂化提供羧酸S3，其與1，1′-羰基二咪唑和硼氫化鈉反應(yīng)得到醇S4。通過在胺堿存在下將所得醇與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)而提供所需的甲苯磺酸酯S5。通過采用這些相同的方法和經(jīng)色譜分離的其它S2異構(gòu)體，可制備rel-(1R，2S，4S)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯。
圖T
根據(jù)圖T，(6-氧哌啶-3-基)甲基4-甲苯磺酸酯(T4)可如下制備，將6-羥基煙酸(T1)與氫在鈀催化劑存在下得到羧酸T2。所得酸用1，1′-羰基二咪唑和硼氫化鈉處理提供醇T3，其隨后在胺堿存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)提供甲苯磺酸酯T4。
圖U
根據(jù)圖U，可制備式G-X的試劑，其中如E.Valentin等.(Tetrahedron Asymmetry，2001，12，3241-3249)所述得到的式U1的內(nèi)酰胺甲酸(其中R可包括但不限于氫、甲基、乙基和異丙基)與1，1′-羰基二咪唑和硼氫化鈉反應(yīng)而提供式U2的醇。所得醇在胺堿存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)而提供式U3的甲苯磺酸酯。
圖V
根據(jù)圖V，(S)-N-Boc 3-(羥甲基)吡咯烷(V4)如下制備，(R)-1-苯基乙胺在回流甲苯中經(jīng)2-氧琥珀酸二甲酯環(huán)化而提供V2。內(nèi)酰胺V2經(jīng)氫化鋁鋰還原而提供((S)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-基)甲醇(V3)。所述醇在Pd(OH)2/C的存在下與氫氣反應(yīng)，所得胺用二碳酸二叔丁酯處理而提供V4。以相似方式，由(S)-1-苯基乙胺制備(R)-N-Boc 3-(羥甲基)吡咯烷。
圖W
根據(jù)圖W，可制備具體為(四氫-2H-噻喃-4-基)甲基4-甲苯磺酸酯(W4)的式G-X的試劑。四氫噻喃-4-酮與氯化鋰和二碘化釤反應(yīng)得到四氫-2H-噻喃-4-甲腈(W1)，其隨后在堿性條件下(例如NaOH)水解而提供相應(yīng)的羧酸W2。所述羧酸與1，1′-羰基二咪唑和硼氫化鈉反應(yīng)而提供醇W3。隨后通過在胺堿存在下用對(duì)甲苯磺酰氯處理W3從而制備甲苯磺酸酯W4。
圖X
根據(jù)圖X，可制備如式X5所描述的式G-X的試劑。L-絲氨酸甲酯用苯甲醛和NaBH(OAc)3處理得到苯甲胺X1，其接下來(lái)與N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸偶聯(lián)(BDP、1-HOBT、二異丙基乙胺)而提供X2。在酸條件下(HCl/氯仿)除去氨基甲酸叔丁酯，所得產(chǎn)物在堿性條件(5％NaHCO3溶液)下環(huán)化而提供哌嗪-2，5-二酮X3。隨后X3經(jīng)金屬氫化物(例如氫化鋁鋰)還原而制備哌嗪X4，產(chǎn)物接下來(lái)在胺堿存在下與烷基磺酰氯反應(yīng)而提供式X5的化合物，其中R可以是但不限于甲基、乙基、丙基和異丙基。
圖Y
可按照?qǐng)DY所述般進(jìn)一步合成通式Y(jié)1和Y2的化合物(其中J和K獨(dú)立地是CH2或O)。式Y(jié)1的化合物可通過與恰當(dāng)?shù)难趸瘎?例如重鉻酸吡啶鎓)反應(yīng)而氧化至羧酸從而提供Y3(X＝OH)。相似地，式Y(jié)2的化合物在堿性條件(例如氫氧化鈉)下的皂化而提供式Y(jié)3的化合物(X＝OH)。所得羧酸Y3用草酰氯處理，隨后與氨反應(yīng)得到伯酰胺Y3(X＝NH2)。所述伯酰胺隨后與強(qiáng)脫水劑(例如POCl3)反應(yīng)而提供式Y(jié)4的腈。
圖Z
可按照?qǐng)DZ所述般進(jìn)一步合成通式Z1的化合物(其中J和K獨(dú)立地是CH2或O)。式Z1的醇(X＝OH)可以在胺堿存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到式Z1的化合物(Y＝OTs)。接下來(lái)Z1(X＝OTs)與氨在溶劑如甲醇中的反應(yīng)提供式Z2的胺。所得胺在還原劑存在下與烷基鹵化物或正構(gòu)醛反應(yīng)而提供式Z3的化合物Z3(R＝C1-6烷基)。另外一種方式，胺Z2可與羧酸鹵化物反應(yīng)而提供式Z3的化合物(R＝COR23)或者與磺酰氯反應(yīng)而提供式Z3的化合物(R＝SO2R37)。
圖AA
通式AA1的化合物可進(jìn)一步按照?qǐng)DAA所述般合成。胺在還原劑存在下與烷基鹵化物或與正構(gòu)醛反應(yīng)而提供式AA2的化合物(R＝C1-6烷基)。另外一種方式，胺AA1可與羧酸鹵化物反應(yīng)而提供式AA2的化合物(R＝COR9)，或者與磺酰氯反應(yīng)而提供式AA2的化合物(R＝SO2R36)。
圖BB
通式BB1的化合物可進(jìn)一步按照?qǐng)DBB所述般合成。胺在還原劑存在下與烷基鹵化物或與正構(gòu)醛反應(yīng)而提供式BB2的化合物(R＝C1-6烷基)。另外一種方式，胺BB1可與羧酸鹵化物反應(yīng)而提供式BB2的化合物(R＝COR9)，或者與磺酰氯反應(yīng)而提供式BB2的化合物(R＝SO2R36)。
圖CC
通式CC1的化合物(其中X是CH2或O)可進(jìn)一步按照?qǐng)DCC所述合成。胺在還原劑存在下與烷基鹵化物或與正構(gòu)醛反應(yīng)而提供式CC2的化合物(R＝C1-6烷基)。另外一種方式，胺CC1可與羧酸鹵化物反應(yīng)而提供式CC2的化合物(R＝R9)，或者與磺酰氯反應(yīng)而提供式CC2的化合物(R＝R12)。
圖DD
如圖DD所述，式DD1的化合物可在過硫酸氫鉀制劑(oxone)存在下被氧化而提供式DD2的四氫噻喃-1，1-二酮衍生物。
圖EE
可按照?qǐng)DEE所述制備其中L是噁二唑環(huán)的式(I)的化合物。如圖C和圖G中所述得到的式EE1的腈在堿性條件(例如氫氧化鈉)下用鹽酸羥胺處理以提供式EE2的化合物?；衔顴E2隨后在活化劑(例如N-羥基苯并三唑)和偶聯(lián)劑(例如聚合物負(fù)載的碳二亞胺樹脂)的存在下與式G-CO2H的化合物反應(yīng)得到式EE3的化合物，其在堿存在下加熱以提供EE4。
圖FF
可按照?qǐng)DFF所述制備其中L是1，2，3-三唑環(huán)、M是N且Q是N的式(I)的化合物。如圖C所述得到的式C4的酯在Sonogashira偶聯(lián)條件(例如催化性CuI、Ph3P和(Ph3P)2PdCl2)下與三烷基甲硅烷基乙炔(其中R可以是但不限于甲基、乙基、異丙基)以提供炔FF1，其接下來(lái)用氫氧化鋰處理得到式FF2的羧酸。在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲的存在下用式W-NH2的伯胺處理FF2以提供式FF3的酰胺。在催化性硫酸銅(II)和抗壞血酸鈉存在下FF3經(jīng)式G-N3的疊氮化物進(jìn)行環(huán)化以提供式FF4的1，2，3-三唑。
圖GG
可按照?qǐng)DGG所述制備其中L是1，2，3-三唑環(huán)、M是N且Q是N的式(I)化合物。如圖C所述得到的式C3的酯與式W-NH2的伯胺反應(yīng)以提供式GG1的酰胺。羥基嘧啶GG1經(jīng)草酰氯/DMF處理得到式GG2的氯嘧啶。酰胺GG2在Sonogashira偶聯(lián)條件(例如催化性CuI、Ph3P和(Ph3P)2PdCl2)下與三烷基甲硅烷基乙炔(其中R可以是但不限于甲基、乙基、異丙基)以提供炔GG3，其接下來(lái)用氟離子源(例如氟化鉀)處理得到式GG4的端炔。在催化性硫酸銅(II)和抗壞血酸鈉存在下GG4經(jīng)式G-N3的疊氮化物進(jìn)行環(huán)化以提供式FF4的1，2，3-三唑。
圖HH
可按照?qǐng)DHH所述制備其中L是1，2，3-三唑環(huán)、M是N且Q是N的式(I)的化合物。如圖FF所述得到的式FF1的酯用氟離子源(例如氟化鉀)處理得到式HH1的端炔。在催化性硫酸銅(II)和抗壞血酸鈉存在下HH1經(jīng)式G-N3的疊氮化物進(jìn)行環(huán)化以提供式HH2的1，2，3-三唑，其接下來(lái)用氫氧化鋰處理得到式HH3的羧酸。在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲的存在下用式W-NH2的伯胺處理HH3以提供式FF4的酰胺。
圖II
可按照?qǐng)DII所述制備其中L是1，2，3-三唑環(huán)、M是N且Q是N的式(I)的化合物。如圖C所述得到的式C4的酯在Sonogashira偶聯(lián)條件(例如催化性CuI、Ph3P和(Ph3P)2PdCl2)下與三烷基甲硅烷基乙炔(其中R可以是但不限于甲基、乙基、異丙基)以提供炔II1，其接下來(lái)用氫氧化鋰處理得到式II2的羧酸。在催化性硫酸銅(II)和抗壞血酸鈉存在下II2經(jīng)式G-N3的疊氮化物進(jìn)行環(huán)化以提供式II4的1，2，3-三唑。在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲的存在下用式W-NH2的伯胺處理II3以提供式FF4的酰胺。
可制備在圖FF-II中采用的式G-N3的疊氮化物。醇G-OH可商購(gòu)獲得或者按照?qǐng)DJ-X所述制備。例如，所述醇G-OH可被轉(zhuǎn)化為磺酸酯，其隨后經(jīng)親核疊氮源(例如疊氮化鈉)取代。
圖JJ
式G-X的試劑如((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(JJ6)可如圖JJ所述制備。采用三氟化硼醚化物作為酸催化劑將R-表氯醇JJ1與芐醇反應(yīng)以提供式JJ2的醇。采用三氟化硼醚化物作為酸催化劑將式JJ2的醇與S-縮水甘油甲苯磺酸酯反應(yīng)以提供式JJ3的醇。式JJ3的醇在堿性條件(例如氫氧化鈉溶液)下環(huán)化以提供式JJ4的醇。式JJ4的醇在胺堿(例如吡啶)存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)以提供式JJ5的甲苯磺酸酯。式JJ5的芐醚與氫氣在Pd/C的存在下反應(yīng)以提供JJ6的醇。
圖KK
可按照?qǐng)DKK所述制備其中L是異噁唑環(huán)、M是N且Q是N的式(I)的化合物。在20-110℃的溫度，圖FF中描述的式FF3的炔烴與式G-C(NOH)-Cl的2-氯-2-(羥基亞氨基)-衍生物在甲苯中的胺堿(例如三乙胺)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。通過相應(yīng)的醛與鹽酸羥胺和乙酸鈉反應(yīng)，隨后經(jīng)N-氯琥珀酰亞胺氯化可容易地制備氯-羥基亞胺。
圖LL
通式Y(jié)3的化合物(其中X是OH，J和K獨(dú)立地是CH2或O)可進(jìn)一步按照?qǐng)DLL所述合成。式Y(jié)3的化合物(X＝OH)可在1，1′-羰基二咪唑(或其它合適的羧酸活化劑)的存在下與通式HNR38R39的胺反應(yīng)得到通式LL1的酰胺。
圖MM
通式MM1的化合物(其中R是烷基)可按照?qǐng)DMM所述合成。式MM1的酯可與在水和有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃)的混合物中的無(wú)機(jī)堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鋰)進(jìn)行反應(yīng)得到式MM2的羧酸。式MM2的羧酸可以在合適的酸活化劑(例如1，1′-羰基二咪唑、1-羥基苯并三唑/1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸化物)的存在下與式W-NH2的胺反應(yīng)得到式MM3的酰胺。另外一種方式，在20-100℃的溫度，式MM1的酯與純的或者在最少量有機(jī)溶劑(例如甲醇、四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺)中的式W-NH2的胺反應(yīng)以直接提供式MM3的酰胺。
圖NN
通式NN1的化合物(其中R是烷基，J和K獨(dú)立地是CH2或O)可按照?qǐng)DNN所述進(jìn)一步合成。式NN1(X＝OH)的醇可以在胺堿的存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到式NN1的化合物(Y＝OTs)。接下來(lái)NN1(X＝OTs)與式HSR23的硫醇鹽反應(yīng)得到式NN2的化合物。式NN2的硫化物可經(jīng)3-氯過氧苯甲酸氧化以提供式NN3的砜。式NN2和NN3的化合物可按照?qǐng)DMM所述進(jìn)一步合成得到式(I)的酰胺。
式(I)的化合物可制備為單一對(duì)映異構(gòu)體或單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體的混合物(包括外消旋混合物)。從單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體或外消旋混合物中優(yōu)先獲得單一對(duì)映異構(gòu)體的方法對(duì)于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員而言是廣為所知的。這些方法包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)鹽(例如酒石酸鹽或樟腦磺酸鹽)的優(yōu)先結(jié)晶法，手性非外消旋試劑的共價(jià)衍生化以及隨后經(jīng)過常用方法(例如結(jié)晶、色譜分離或蒸餾)進(jìn)行所得非對(duì)映異構(gòu)體的分離和化學(xué)轉(zhuǎn)化為非外消旋化合物，模擬移動(dòng)床技術(shù)或采用手性固定相的高/中壓液相色譜。這些技術(shù)可作用于帶有立構(gòu)(stereogenic)中心的最終式(I)化合物或任何式(I)化合物的中間產(chǎn)物。同樣，為了促進(jìn)利用上述任何方法進(jìn)行的分離，帶有立構(gòu)中心的式(I)化合物或任何式(I)化合物的中間產(chǎn)物也可以通過標(biāo)準(zhǔn)合成技術(shù)暫時(shí)地與非手性試劑反應(yīng)、分離并恢復(fù)為非外消旋化合物。
實(shí)施例 以下詳細(xì)實(shí)施例描述了本發(fā)明化合物的制備。單獨(dú)采用在這些實(shí)施例中描述的方法，或者結(jié)合本領(lǐng)域中普遍已知的其他技術(shù)也可制備本發(fā)明的其他化合物。以下實(shí)施例僅僅是描述性的，而并不以任何方式限定本公開的其余部分。
實(shí)施例1 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
步驟16-氰基嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
將商購(gòu)的6-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1.00g，5.80mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，然后用四乙基氰化銨(0.996g，6.37mmol)和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(0.13g，1.2mmol)處理。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)用二乙基醚(40mL)稀釋，然后用水(1×25mL)和鹽水(1×40mL)洗滌。將有機(jī)物傾倒在硅石塞(20g)上并用二乙基醚(200mL)洗脫，得到作為橙色油狀物的標(biāo)題化合物(0.85g，90％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)0.267min，m/z 164(M+Na)。
步驟26-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
將6-氰基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.43g，8.77mmol)溶解于甲醇(40mL)并用疊氮化鈉(598mg，9.20mmol)和溴化鋅(II)(1.97g，8.77mmol)處理。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，然后濃縮。殘留物用水(8mL)和1N鹽酸溶液(40mL)稀釋并攪拌一小時(shí)。所得漿料(slurry)經(jīng)過濾，固體用水(10mL)洗滌并真空干燥，得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(1.37g，76％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)0.54min，m/z 207(M+H)。
步驟34-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽的制備
在2G Parr反應(yīng)器(4842)中裝入4-氟-3-甲氧基-芐腈(133.0g，0.88mol)、乙醇(3550mL)、濃鹽酸(396mL，4.75mol)和含50％水的10％Pd/C(13.3g)。在氫氣壓力(40-50psi，在頭2小時(shí)中每20分鐘重新灌入氫)下，所得混合物于30-33℃加熱攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)CeliteTM過濾并濃縮濾出液。所得殘留物用乙腈(250mL)處理并過濾白色固體，用冷乙腈洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(140g，83％)。MS(ES+)m/z 156(M+H)。元素分析發(fā)現(xiàn)C，49.97；H，6.13；N，7.59。
步驟4N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.75g，3.64mmol)溶解于二甲基乙酰胺(5mL)，隨后用4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(1.57g，8.19mmol)和三乙胺(1.5g，14mmol)處理并于室溫?cái)嚢?5小時(shí)?；旌衔镉?N NaOH溶液(15mL)稀釋，隨后用二乙基醚(2×10mL)洗滌。隨后混合物用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3，并用乙酸乙酯(10mL)攪拌。一小時(shí)后，分離有機(jī)層并濃縮至油狀物，該油狀物經(jīng)固化得到，作為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(1.05g，88％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)2.26min，m/z 330(M+H)。
步驟5N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(0.91g，2.8mmol)和商購(gòu)的反式-4-(羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(760mg，3.32mmol)溶解于四氫呋喃(20mL)，并用聚合物負(fù)載的三苯基膦(1.54g，3.32mmol)處理。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(954mg，4.15mmol)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，反應(yīng)經(jīng)過濾去除樹脂。濾出液濃縮至粗制油狀殘留物。殘留物經(jīng)正相色譜純化(硅膠，0-75％乙酸乙酯/庚烷，在整個(gè)梯度中有痕量1％甲醇)，得到作為區(qū)域異構(gòu)體混合物的受保護(hù)的胺(0.97g，65％，1.80mmol)，接下來(lái)將其溶解于二氯甲烷(5mL)中并用三氟乙酸(2.0mL，15mmol)處理。在反應(yīng)于環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)后，混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋并用2.5N NaOH溶液中和達(dá)到pH 7-8。分離有機(jī)層并用水(3mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.87g，72％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.06min，m/z 441(M+H)。
實(shí)施例2 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-((甲基磺?；?氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例1所述制備)(0.870g，1.98mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，并用甲磺酰氯(0.17mL，2.1mmol)和三乙胺(0.30mL，2.2mmol)處理。于室溫1小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮。殘留物經(jīng)反相色譜純化(4-60％乙腈/水經(jīng)45分鐘)，分離第一洗脫化合物，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(143mg，14％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.98min，m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.25(m，4H)，1.61(br.s.，2H)，1.83-1.99(m，3H)，2.83(s，3H)，3.00(br.s.，1H)，3.78(s，3H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，4.66(d，J＝6.6Hz，2H)，6.89(d，J＝7.3Hz，2H)，7.03-7.21(m，2H)，8.56(s，1H)，9.46(s，1H)，9.61(t，J＝6.1Hz，1H)。
實(shí)施例3 N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
步驟1N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(按照實(shí)施例1N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備)(0.72g，3.49mmol)溶解于二甲基乙酰胺(5mL)，用商購(gòu)的(4-氟-3-氯苯基)甲胺(1.23g，7.68mmol)和三乙胺(1.95g，14mmol)處理，并于室溫?cái)嚢?5小時(shí)?；旌衔镉?N NaOH溶液(15mL)稀釋并用二乙基醚(2×10mL)洗滌。隨后混合物用濃鹽酸調(diào)節(jié)至pH 3，用乙酸乙酯(10mL)攪拌并過濾，得到作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.71g，61％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)2.19min，m/z 334(M+H)。
步驟2N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將N-(4-氟-3-氯芐基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(0.71g，2.1mmol)和商購(gòu)的反式-4-(羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(585mg，2.55mmol)溶解于四氫呋喃(20mL)，并用聚合物負(fù)載的三苯基膦(1.19g，2.55mmol)處理。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(735mg，3.19mmol)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，反應(yīng)經(jīng)過濾去除樹脂。濾出液濃縮至粗制油狀殘留物。殘留物經(jīng)正相色譜純化(硅膠，0-75％乙酸乙酯/庚烷，在整個(gè)梯度中有痕量1％甲醇)，得到受保護(hù)的胺(1.08g，93％，1.99mmol)，將其溶解于二氯甲烷(5mL)中并用三氟乙酸(2.0mL，15mmol)處理。在反應(yīng)于環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)后，混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋并用2.5N NaOH溶液中和以達(dá)到pH 7-8。分離有機(jī)層，用水(3mL)洗滌，隨后經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到作為琥珀色油狀物的標(biāo)題化合物(0.87g，92％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.24min，m/z 445(M+H)。
實(shí)施例4 N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-((反式-4-((甲基磺?；?氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例3所述制備)(0.87g，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，并用甲磺酰氯(0.17mL，2.1mmol)和三乙胺(0.30mL，2.2mmol)處理。于室溫1小時(shí)后，將反應(yīng)濃縮至粗制殘留物。殘留物經(jīng)反相色譜純化(4-60％乙腈/水經(jīng)45分鐘)。分離第一洗脫化合物，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(105mg，10％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)4.22min，m/z 523(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.27(m，4H)，1.59(d，J＝10.8Hz，2H)，1.80-1.98(m，3H)，2.83(s，3H)，3.01(d，J＝6.8Hz，1H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，4.66(d，J＝6.8Hz，2H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.25-7.36(m，2H)，7.48-7.58(m，1H)，8.55(d，J＝1.3Hz，1H)，9.46(d，J＝1.1Hz，1H)，9.71(t，J＝6.3Hz，1H)。
實(shí)施例5 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟16-氯-2-甲基嘧啶-4-醇
向0℃的13M硫酸溶液(1.2L，15.6mol)中分批加入固體4，6-二氯-2-甲基嘧啶(475g，2.91mol)。所得混合物經(jīng)1.5小時(shí)升至室溫。溶液傾倒入充分?jǐn)嚢璧?N NaOH冰溶液(3.6L，21.6mol)中。經(jīng)真空過濾收集所得固體并用溫水(3×1L)洗滌。于35℃高真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(393.4g，93％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)0.95min，m/z 145(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.81(br.s，1H)，6.30(s，1H)，2.26(s，3H)。
步驟26-羥基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
將6-氯-2-甲基嘧啶-4-醇(36.7g，254mmol)、[1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(10.4g，12.7mmol)和二異丙基乙胺(49.2g，381mmol)在甲醇(254mL)中混合。反應(yīng)在一氧化碳(10.7g，381mmol，50psi)存在下加熱至85℃并保持24小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫，并且真空過濾收集所得固體。固體用甲醇(100mL)和二乙基醚(2×100mL)沖洗。真空干燥，得到作為棕色固體的標(biāo)題化合物(38.7g，91％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，3min0.29min，m/z 169(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.79(br.s，1H)，6.68(s，1H)，3.79(s，3H)，2.29(s，3H)。
步驟36-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯
將6-羥基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(30.0g，178mmol)溶解于二氯甲烷(446mL)。加入草酰氯(18.6mL，1.2當(dāng)量)，隨后加入N，N-二甲基乙酰胺(3.5mL，0.25當(dāng)量)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)。冷卻至室溫后，經(jīng)過濾去除不溶物，且將濾出液部分濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化(35/65，乙酸乙酯/庚烷)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(26.6g，80％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，4min1.59min，m/z 187(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)，3.88(s，3H)，2.65(s，3H)。
步驟46-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯
將6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(30.0g，161mmol)溶解于二氯甲烷(460mL)。加入四乙基氰化銨(27.6g，177mmol)，隨后加入1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(3.60g，32.0mmol)。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物用1N NaOH(3×100mL)、水(2×100mL)和鹽水(200mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)，得到深棕色固體。硅膠色譜純化(2/1，乙酸乙酯/庚烷)提供了作為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(24.4g，86％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，4min0.96min，m/z 178(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(s，1H)，3.88(s，3H)，2.75(s，3H)。
步驟56-氰基-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將3-甲氧基芐胺(9.68g，70.6mmol)和6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(10.0g，56.4mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(113mL)。加入二異丙基乙胺(25.5g，198mmol)，混合物加熱至100℃并保持2小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用水(250mL)稀釋并用乙酸乙酯萃取(3×250mL)。然后合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(250mL)并經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到紅色油狀物。硅膠色譜純化(20/80，乙酸乙酯/庚烷)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(14.6g，92％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，4min2.49min，m/z 283(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(t，J＝6.2Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，6.74-6.89(m，3H)，4.44(d，J＝6.3Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.75(s，3H)。
步驟6N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將6-氰基-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(14.2g，50.3mmol)、疊氮化鈉(3.60g，55.3mmol)和溴化鋅(11.3g，50.3mmol)懸浮于水(112mL)中。反應(yīng)加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫后，加入6N鹽酸(180mL)并劇烈攪拌混合物1小時(shí)。經(jīng)真空過濾收集固體并用6N鹽酸(3×100mL)和水(2×100mL)沖洗。于55℃高真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(15.0g，92％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min2.38min，m/z 326(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.53(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.21(t，J＝8.2Hz，1H)，6.86-6.91(m，2H)，6.76-6.82(m，1H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.82(s，3H)。
步驟7(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
于0℃，將對(duì)甲苯磺酰氯(1.68g，8.81mmol)加入到反式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.84g，8.02mmol)在吡啶(10mL)中的溶液。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫。6小時(shí)后，混合物冷卻至0℃并用水(100mL)處理。過濾所得沉淀，用冷水洗滌(2×20mL)，并真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(2.91g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(d，J＝6.2Hz，2H)，3.04-3.14(m，1H)，2.43(s，3H)，1.69-1.76(m，2H)，1.57-1.64(m，2H)，1.42-1.53(m，1H)，1.36(s，9H)，1.01-1.12(m，2H)，0.85-0.96(m，2H)。
步驟8反式-4-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
將三乙胺(280mg，2.7mmol)和(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(530mg，1.38mmol)加入N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(450mg，1.38mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液。于85℃，將反應(yīng)在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(342mg)。
步驟9N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將在二氧六環(huán)中的4M鹽酸(5mL)加入反式-4-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(342mg)在乙腈(1.5mL)中的溶液。反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。真空去除溶劑，殘留物在乙醚中漿化兩次(每次傾析醚)，所得固體真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(418mg)。
實(shí)施例6 N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(((反式-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將三乙胺(60mg，0.6mmol)和甲磺酰氯(34mg，0.3mmol)加入到N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例5所述制備)(100mg，0.19mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(41mg)。MS(ES+)m/z 515(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(1H，br.s.)，8.41(1H，s)，7.56(1H，br.s.)，7.22-7.30(1H，m)，6.93(2H，br.s.)，6.84(1H，br.s.)，4.70(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(2H，d，J＝5.9Hz)，3.74(2H，s)，3.05(2H，br.s.)，2.86(6H，d，J＝19.8Hz)，1.90(3H，br.s.)，1.64(2H，br.s.)，1.20(5H，d，J＝11.0Hz)。
實(shí)施例7 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將三乙胺(60mg，0.6mmol)和乙酸酐(31mg，0.3mmol)加入到N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例5所述制備)(100mg，0.19mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，并經(jīng)過碳酸酯小柱子中和，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(34mg)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(1H，br.s.)，8.41(1H，s)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)，7.33(1H，br.s.)，7.24(1H，s)，6.93(1H，br.s.)，6.81(1H，br.s.)，4.70(2H，d，J＝6.6Hz)，4.51(2H，d，J＝6.6Hz)，3.74(3H，s)，3.46(1H，br.s.)，2.83(3H，s)，1.99(1H，br.s.)，1.75(5H，s)，1.61(2H，br.s.)，1.15(5H，d，J＝10.2Hz)。
實(shí)施例8 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例5所述制備)(146mg，0.287mmol)、三乙胺(102mg，1.00mmol)和乙酰氧基乙酰氯(47mg，0.344mmol)在二氯甲烷(4mL)中混合。攪拌10分鐘后，將混合物濃縮，隨后用乙腈(2mL)和2.5N氫氧化鈉(2mL)處理。1小時(shí)后，在氮?dú)饬飨氯コ袡C(jī)物并用10％氯化氫將水溶液調(diào)節(jié)至pH 6?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?2×5mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(64.7mg，46％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，6min)4.44min.m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(br，s，1H)8.40(s，1H)，7.37(d，J＝8.05，1H)，7.17-7.30(m，1H)，6.91(br.s，2H)，6.77-6.84(m，1H)，5.38(s，1H)，4.69(d，J＝6.6Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.67-3.79(m，4H)，3.56(br.s.，1H)，2.81(s，3H)，1.97(br.s.，1H)，1.72(br.s.，2H)，1.60(d，J＝11.0Hz，2H)，1.09-1.33(m，5H)。
實(shí)施例9 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟16-氰基-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如實(shí)施例1N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備)(13.5g，70.6mmol)溶解于甲醇(56mL)。加入二異丙基乙胺(29.2g，226mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。加入6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(按照實(shí)施例5N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備)(10.0g，56.4mmol)，將反應(yīng)加熱至35℃并保持1小時(shí)。真空去除甲醇并將粗制材料在乙酸乙酯(500mL)和1N鹽酸(500mL)間分配。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取(2×250mL)。合并的有機(jī)物用飽和碳酸氫鈉溶液(2×250mL)和鹽水(250mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)得到棕色固體。硅膠色譜純化(1/2，乙酸乙酯/庚烷)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(11.7g，69％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，4min2.67min，m/z 301(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(t，J＝6.2Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.04-7.19(m，2H)，6.79-6.90(m，1H)，4.44(d，J＝6.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.76(s，3H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將6-氰基-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(4.80g，16.0mmol)、疊氮化鈉(1.14g，17.6mmol)和溴化鋅(3.60g，16.0mmol)懸浮于水(36mL)中。將反應(yīng)加熱回流16小時(shí)。冷卻至室溫后，加入6N鹽酸(180mL)并將混合物劇烈攪拌1小時(shí)。經(jīng)真空過濾收集固體并用6N鹽酸(3×100mL)和水(2×100mL)沖洗。于55℃高真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(5.45g，99％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min2.56min，m/z 344(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.06-7.20(m，2H)，6.81-6.94(m，1H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.82(s，3H)。
步驟3反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
將三乙胺(176mg，1.7mmol)和(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如實(shí)施例5N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟7所述制備)(335mg，0.87mmol)加入到N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(300mg，0.87mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)中的溶液中。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(130mg)。
步驟4N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將在二氧六環(huán)中的4M鹽酸(5mL)和反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(130mg)的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在氮?dú)饬飨氯コ軇?。殘留物在乙醚中漿化(2次)，每次傾析醚。所得固體真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(135mg)。
實(shí)施例10 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((反式-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將三乙胺(60mg，0.6mmol)和甲磺酰氯(34mg，0.3mmol)加入到N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例9所述制備)(70mg，0.14mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC分離(水/乙腈)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(37mg)。MS(ES+)m/z 533(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.51(1H，t，J＝6.0Hz)，8.42(1H，s)，7.11-7.21(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，6.94(2H，d，J＝7.3Hz)，4.70(2H，d，J＝7.0Hz)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，3.05(1H，br.s.)，2.88(3H，s)，2.83(3H，s)，1.91(3H，d，J＝10.2Hz)，1.64(2H，br.s.)，1.26(1H，br.s.)，1.19(3H，d，J＝10.6Hz)，1.15(1H，br.s.)。
實(shí)施例11 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將三乙胺(60mg，0.6mmol)和乙酸酐(31mg，0.3mmol)加入到N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例9所述制備)(65mg，0.13mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中。反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜。產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC分離(水/乙腈)并經(jīng)碳酸酯小柱子中和，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(51mg)。MS(ES+)m/z 497(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.51(1H，t，J＝5.7Hz)，8.42(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.7Hz)，7.11-7.21(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝7.3Hz)，4.70(2H，d，J＝7.0Hz)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，3.46(1H，br.s.)，2.83(3H，s)，1.99(1H，br.s.)，1.75(4H，s)，1.80(1H，br.s.)，1.61(2H，d，J＝9.5Hz)，1.25(1H，d，J＝5.5Hz)，1.15(3H，d，J＝9.5Hz)，1.10-1.21(1H，m)。
實(shí)施例12 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例9所述制備)(108mg，0.238mmol)、三乙胺(84.2mg，0.832mmol)和乙酰氧基乙酰氯(38.9mg，0.285mmol)在二氯甲烷中混合(4mL)并攪拌10分鐘?；旌衔锝?jīng)濃縮并隨后用乙腈(2mL)和2.5N氫氧化鈉(2mL)處理。1小時(shí)后，在氮?dú)饬飨氯コ袡C(jī)物，水溶液用10％氯化氫調(diào)節(jié)至pH 6。混合物用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(76mg，62％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，6min)4.44min，m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.35-9.54(m，1H)，8.40(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.22(m，1H)，6.89(br.s，1H)，5.34(s，1H)，4.68(d，J＝6.6Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.77-3.85(m，3H)，3.73(d，J＝5.9Hz，2H)，3.53(br.s.，1H)，2.81(s，3H)，1.98(br.s.，1H)，1.73(d，J＝10.3Hz，2H)，1.60(d，J＝10.3Hz，2H)，1.06-1.36(m，5H)。
實(shí)施例13 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-(3-((芐胺基)甲基)苯氧基)乙醇的制備
將3-(2-羥基乙氧基)苯甲醛(10.00g；60.18mmol)在無(wú)水THF(230mL)中的溶液于室溫用大藥丸狀芐胺處理(6.90mL，63.19mmol)，所得黃色溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入大藥丸狀乙酸(3.45mL，60.18mmol)，隨后分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(19.1g，90.27mmol)。1.5小時(shí)后，通過加入1N NaOH(200mL)終止反應(yīng)。分離各相，水層用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(13.20g，86.9％)。
MS(ES+)m/z 258(M+H)。
步驟22-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇的制備
將(3-((芐胺基)甲基)苯氧基)乙醇(13.2g)加熱溶解于無(wú)水乙醇(500mL)并加入甲酸銨(40.9g，648mmol)。在加入10％ Pd/C(1.5g，13.9mmol)之前短時(shí)間將N2通入混合物中。將漿料加熱回流(55℃-66℃)并攪拌2小時(shí)。加入更多催化劑(1.5g)并加熱回流(74.7℃)30分鐘。反應(yīng)過濾并真空濃縮。粗制材料在正相柱上進(jìn)行色譜分離，用95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/NH4OH洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.14g)。
步驟3N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如實(shí)施例5N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備)(892mg，5.03mmol)、2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(894mg，5.35mmol)和三乙胺(382mg，3.78mmol)在二甲基乙酰胺中混合(6mL)。混合物于80℃攪拌2小時(shí)?；旌衔锝?jīng)冷卻并在乙酸乙酯和水中分配。水層用更多的乙酸乙酯萃取(15mL)。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇，100/0-95/5)。合并純產(chǎn)物洗脫部份并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(950mg，60％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN∶H2O，8min)2.338min，m/z 313(M+H)。
步驟4N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(687mg，2.20mmol)、疊氮化鈉(214mg，3.30mmol)和溴化鋅(II)(248mg，1.10mmol)在甲醇中混合(10mL)。所得混合物于60℃攪拌直至均相，然后冷卻至25℃并攪拌18小時(shí)。去除甲醇，溶液酸化至pH 3(3N鹽酸)并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(782mg，100％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，8min)3.58min，m/z 356(M+H)。
步驟5N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(782mg，2.20mmol)、(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如實(shí)施例5N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟7所述制備)(844mg，2.20mmol)和三乙胺(267mg，2.64mmol)在二甲基乙酰胺中混合(12mL)。所得混合物于85℃攪拌18小時(shí)。混合物分配于水/乙酸乙酯，并用更多乙酸乙酯進(jìn)行萃取(5mL)。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。利用反相高壓液相色譜完成純化。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮至油狀物。中間產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(2mL)并加入三氟乙酸(2mL)。混合物攪拌10分鐘，濃縮并中和至pH 8(NaOH)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?2×15mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為透明油狀物的標(biāo)題化合物(100mg，8％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，6min)5.92min，m/z 467(M+H)。
實(shí)施例14 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例13所述制備)(50mg，0.11mmol)、三乙胺(38.0mg，0.375mmol)和乙酰氯(10.1mg，0.129mmol)在二氯甲烷中混合(2mL)。攪拌18小時(shí)后，混合物經(jīng)濃縮并隨后用乙腈(2mL)和2.5N氫氧化鈉(2mL)處理。1小時(shí)后，在氮?dú)饬飨氯コ袡C(jī)物，水層用10％氯化氫調(diào)節(jié)至pH 6?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?2×5mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(6mg，11％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，4min)2.45min，m/z 509(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.41-9.48(m，1H)，8.39(s，1H)，7.58-7.64(m，1H)，7.14-7.24(m，1H)，6.83-6.94(m，2H)，6.77-6.84(m，1H)，5.43-5.55(m，1H)，4.64-4.71(m，1H)，4.45-4.51(m，2H)，3.97(m，1H)，3.62-3.72(m，2H)，3.37-3.48(m，1H)，2.81(s，3H)，1.88-2.03(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(s，3H)，1.63(m，2H)，0.95-1.26(m，5H)。
實(shí)施例15 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例13所述制備)(184mg，0.409mmol)、三乙胺(200μL)和甲磺酰氯(46.9mg，0.409mmol)在二氯甲烷中混合(2mL)。攪拌18小時(shí)后，所得混合物于85℃攪拌18小時(shí)?；旌衔镌诘?dú)饬飨聺饪s。通過高壓液相色譜完成純化。合并純洗脫部份并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(6.5mg，2.9％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，8min)4.26min，m/z 545(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.23(m，1H)，6.93(m，2H)，6.83(m，1H)，4.77(m，1H)，4.70(d，J＝6.6Hz，2H)，4.51(d，J＝6.22Hz，2H)，3.96(t，J＝4.9Hz，2H)，3.69(d，J＝5.1Hz，2H)，3.06(m，1H)，2.85(s，3H)，2.83(s，3H)，1.90(m，3H)，1.64(m，2H)，1.20(m，4H)，0.06(m，1H)。
實(shí)施例16 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例13所述制備)(184mg，0.409mmol)、三乙胺(200μL)和乙酰氧基乙酰氯(55.9mg，0.409mmol)在二氯甲烷中混合(4mL)。攪拌10分鐘后，混合物經(jīng)濃縮隨后用乙腈(2mL)和2.5N氫氧化鈉(2mL)處理。1小時(shí)后，在氮?dú)饬飨氯コ袡C(jī)物，水層用10％氯化氫調(diào)節(jié)至pH 6?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?2×5mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(79.9mg，37％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，6min)4.00min，m/z 525(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(s，1H)，8.31(s，1H)，7.52(s，1H)，7.38-6.94(m，4H)，3.85(s，1H)，3.72(d，J＝11.4Hz，4H)，3.47(t，J＝11.0，4H)，2.60(s，3H)，2.41(d，J＝13.2，4H)，1.79(m，8H)，0.06(m，1H)。
實(shí)施例17 N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
將6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如實(shí)施例5N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備)(5.00g，28.2mmol)、疊氮化鈉(1.93g，29.6mmol)和溴化鋅(6.36g，28.2mmol)懸浮于甲醇(28mL)。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入1N鹽酸(75mL)，混合物劇烈攪拌1小時(shí)。經(jīng)真空過濾收集固體并用1N鹽酸(2×50mL)和水(2×100mL)沖洗。于40℃高真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(5.31g，85％)。LC/MS(5％-95％ CH3CN/H2O，6min)2.24min，m/z 221(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.38(s，1H)，3.94(s，3H)，2.80(s，3H)。
步驟26-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
將2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.00g，9.0mmol)、(反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(2.29g，9.99mmol)、樹脂結(jié)合的三苯基膦(4.84g，10.9mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(2.3g，9.99mmol)在四氫呋喃中混合(30mL)。混合物于25℃攪拌18小時(shí)?；旌衔锝?jīng)過濾并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備高壓液相色譜純化。合并含有6-(2-((反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物溶解于二氯甲烷(2mL)并加入三氟乙酸(2mL)?；旌衔飻嚢?0分鐘，濃縮并中和至pH 8(NaOH)。有機(jī)層用乙酸乙酯萃取(2×15mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為透明油狀物的標(biāo)題化合物(400mg，7％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，4min)1.704min，m/z 332(M+H)。
步驟35-氨基甲基-2-氟-苯酚鹽酸鹽的制備
將4-氟-3-甲氧基-芐胺鹽酸鹽(133g，0.642mol)、48％HBr水溶液(1L)和在乙酸中的30％HBr(1L)的混合物回流4小時(shí)并真空濃縮。將乙醇加至殘留物并蒸發(fā)去除最后殘余的水。得到的結(jié)晶殘留物溶解于少量乙醇并緩慢加入乙醚。形成重的結(jié)晶懸浮液并過濾，用乙醚洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(147g，95.4％)。
步驟44-氟-3-羥基芐基氨基甲酸叔丁酯的制備
于冰浴溫度，將三乙胺(13.7g，0.135mol)和二碳酸二叔丁酯(29.5g，0.135mol)加入5-氨基甲基-2-氟苯酚氫溴酸鹽(30g，0.135mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，用水稀釋并用乙酸調(diào)節(jié)至pH～5。分離有機(jī)層，用水洗滌并真空濃縮，得到作為透明粘稠油狀物的標(biāo)題化合物(31.5g，96％)。
步驟54-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基氨基甲酸叔丁酯的制備
向4-氟-3-羥基芐基氨基甲酸叔丁酯(31.5g，0.13mol)在二甲亞砜(300mL)中的混合物中加入KOH(15.75g)、KI(0.3g)和溴乙醇(19.6g，0.157mol)?；旌衔飻嚢?天直至不再有起始材料。混合物用過量二氯甲烷稀釋并用水洗滌。濃縮有機(jī)溶液，粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(在己烷中的0-80％乙酸乙酯)，得到作為油狀物的所需4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基氨基甲酸叔丁酯(14g，40％)。
步驟62-(5-氨基甲基-2-氟苯氧基)乙醇鹽酸鹽的制備
將4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基氨基甲酸叔丁酯(14g，0.05mol)溶解于過量的在二氧六環(huán)(125ml)中的4N鹽酸中并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。所得固體用更多量二氧六環(huán)稀釋，然后過濾，用冷二氧六環(huán)洗滌并真空干燥，得到作為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(8.5g，78％)。MS(ES+)m/z186(M+H)。元素分析發(fā)現(xiàn)C，48.25；H，6.09；N，6.45。
步驟7N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(134mg，0.404mmol)、乙酰氯(104mg，1.33mmol)和三乙胺(200μL)在二氯甲烷中混合(2mL)。所得混合物于25℃攪拌30分鐘。在氮?dú)饬飨氯コ燃淄?。將殘留物溶解于二甲基乙酰?2mL)，并加入2-(5-(氨基甲基)-2-氟苯氧基)乙醇鹽酸鹽(178mg，0.808mmol)和三乙胺(200μL)。混合物于25℃攪拌18小時(shí)。通過反相制備高壓液相色譜完成純化(乙腈/水，5-95％，30min)。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，干燥(硫酸鎂)并濃縮至油狀物，將該油狀物減壓固化得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(48.5mg，23％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，4min)2.53min，m/z 527(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.61(d，J＝8.05，1H)，7.18(m，2H)，6.90(m，1H)，4.81(t，J＝5.68，5.86，1H)，4.67(d，J＝7.32，2H)，4.47(d，J＝6.59，2H)，4.01(m，2H)，3.71(m，2H)，3.45(m，1H)，2.81(s，3H)，1.97(m，1H)，1.78(m，2H)，1.73(s，3H)，1.58(m，2H)，1.14(m，4H)。
實(shí)施例18 N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如實(shí)施例17N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2制備)(134mg，0.404mmol)、甲磺酰氯(152mg，1.33mmol)和三乙胺(200μL)在二氯甲烷中混合(2mL)。所得混合物于25℃攪拌30分鐘。在氮?dú)饬飨氯コ燃淄?。將殘留物溶解于二甲基乙酰?2mL)并加入2-(5-(氨基甲基)-2-氟苯氧基)乙醇(如實(shí)施例17N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3-6所述制備)(178mg，0.808mmol)和三乙胺(200μL)?；旌衔镉?5℃攪拌18小時(shí)。通過反相制備高壓液相色譜完成純化(乙腈/水，5-95％，30min)。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至油狀物，將該油狀物減壓固化得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(45.3mg，20％)。LC/MS(10％-90％ CH3CN/H2O，4min)2.64min，m/z 563(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(m，1H)，8.40(s，1H)，7.13(m，2H)，6.90(m，2H)，4.79(m，1H)，4.68(m，2H)，4.47(m，2H)，4.03(m，2H)，3.70(m，2H)，3.05(m，1H)，2.86(s，3H)，2.81(s，3H)，1.93(m，3H)，1.61(m，2H)，1.18(m，4H)。
實(shí)施例19 N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如實(shí)施例17N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備)(134mg，0.404mmol)、乙酰氧基乙酰氯(181mg，1.33mmol)和三乙胺(200μL)在二氯甲烷中混合(2mL)。所得混合物于25℃攪拌30分鐘。在氮?dú)饬飨氯コ燃淄?。將殘留物溶解于二甲基乙酰?2mL)并加入(2-(5-(氨基甲基)-2-氟苯氧基)乙醇(如實(shí)施例17N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3-6所述制備)(178mg，0.808mmol)和三乙胺(200μL)。混合物于25℃攪拌18小時(shí)。通過反相制備高壓液相色譜完成純化(乙腈/水，5-95％，30min)。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物溶解于乙腈(4.5mL)并用2.5N NaOH處理(2.5mL)。真空去除乙腈，水層用10％鹽酸調(diào)節(jié)至pH 6。混合物用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至油狀物，將該油狀物減壓固化得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(52.2mg，24％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，4min)2.43min，m/z 543(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.35(m，1H)，7.09-7.18(m，2H)，6.90(m，1H)，5.30(m，1H)，4.81(m，1H)，4.68(d，J＝7.32，2H)，4.47(d，J＝6.59，2H)，4.02(m，2H)，3.70(m，4H)，3.53(m，1H)，2.81(s，3H)，1.97(m，1H)，1.72(m，2H)，1.62(m，2H)，1.15-1.28(m，4H)。
實(shí)施例20 反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
步驟1反式-4-((甲磺酰基氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的制備
將三乙胺(6.46g，63.9mmol)加入反式-4-(羥甲基)環(huán)己烷甲酸己酯(10.0g，58.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。逐滴加入甲磺酰氯(7.98g，69.7mmol)，隨后混合物于室溫?cái)嚢?天?；旌衔镉名}水稀釋。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。所得油狀物在加入石油醚時(shí)結(jié)晶并過濾得到標(biāo)題化合物(14.0g)。
步驟2反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸己酯的制備
將反式-4-((甲磺酰基氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸己酯(65mg，0.26mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(60mg，0.17mmol)和三乙胺(34mg，0.34mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.3mL)的溶液中。于80-90℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到標(biāo)題化合物(43mg)。
實(shí)施例21 反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
將氫氧化鈉(2小片)加入反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸己酯(43mg)在四氫呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)中的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化，產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(28mg)。MS(ES+)m/z 484(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.51(1H，t，J＝6.0Hz)，8.42(1H，s)，7.11-7.22(1H，m)，6.92(1H，br.s.)，4.70(3H，d，J＝6.6Hz)，4.51(3H，d，J＝5.9Hz)，3.82(3H，s)，2.83(3H，s)，2.14(1H，br.s.)，1.99(1H，br.s.)，1.90(2H，br.s.)，1.64(2H，br.s.)，1.30(3H，d，J＝12.8Hz)，1.08-1.19(2H，m)。
實(shí)施例22 (反式)-4-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
將反式-4-((甲磺?；趸?甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例20反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的合成的步驟1所述制備)(56mg，0.22mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例5N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備)(50mg，0.15mmol)和三乙胺(56mg，0.22mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液中。于80-90℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到標(biāo)題化合物(37mg)。
實(shí)施例23 (反式)-4-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
將氫氧化鈉(2小片)加入至(反式)-4-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例22所述制備)在四氫呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。所得殘留物漿化并從乙醚中傾析，在真空干燥器中干燥，得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(19mg)。MS(ES+)m/z 466(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.93(2H，br.s.)，6.83(1H，d，J＝7.7Hz)，4.70(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(3H，d，J＝6.2Hz)，3.74(3H，s)，2.83(3H，s)，2.14(1H，br.s.)，2.01(1H，br.s.)，1.91(2H，d，J＝12.1Hz)，1.64(2H，br.s.)，1.30(3H，d，J＝12.4Hz)，1.14(2H，t，J＝11.3Hz)。
實(shí)施例24 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟11，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-甲腈的制備
向1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-酮(123.0g，0.79mol)和甲苯磺?；?甲基-異氰化物(200.0g，1.024mol)在DMF(2.2L)和乙醇(85mL)中的冷(-10℃)懸浮液中，經(jīng)2小時(shí)分批加入叔丁酸鉀(210.0g，1.87mol)，溫度保持低于-5℃。在完成添加后，混合物升至0℃并在0℃再攪拌1小時(shí)，隨后于室溫再攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3.5L)和水(3.5L)稀釋?；旌衔飻嚢?小時(shí)。分離有機(jī)層并用水洗滌(3×1.5L)，隨后用鹽水溶液洗滌(1.5L)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(99g，75％)。
步驟24-氧環(huán)己烷甲腈的制備
于室溫，向1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(100g，0.60mol)在四氫呋喃(1.0L)中的攪拌溶液中加入2N鹽酸(1.0L)，混合物攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋(1.0L)。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(2×700mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(1.5L)，隨后用鹽水洗滌(1.0L)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。粗制材料通過快速柱色譜經(jīng)硅膠(230-400目)純化，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(50g，67％)。
步驟34-(甲氧基亞甲基)環(huán)己烷甲腈的制備
向冷(-30℃)的甲氧基甲基三苯基膦鹽酸鹽(84g，163mmol)在干四氫呋喃(300mL)中的懸浮液中逐滴加入1.6M正丁基鋰(153mL，243.6mmol)，保持溫度為-25℃到-30℃。添加完成后，混合物于-20℃攪拌1小時(shí)。于-20℃逐滴加入4-氧環(huán)己烷甲腈(20g，162.4mmol)在四氫呋喃(150mL)中的溶液，并在相同溫度下攪拌2小時(shí)。加入己烷(200mL)并過濾混合物。減壓濃縮濾出液，粗制材料通過快速柱色譜經(jīng)硅膠(230-400目)純化，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(9g，36％)。
步驟4反式-4-甲?；h(huán)己烷甲腈的制備
將4-(甲氧基亞甲基)環(huán)己烷甲腈(9g，59.5mmol)和四氫呋喃/2N鹽酸(4∶1，400mL v/v)的混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒入冷水水(300mL)中，用二乙基醚萃取(3×300mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(400mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。由己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(2.1g，25％)。
步驟5反式-4-(羥甲基)環(huán)己烷甲腈的制備
于0℃，在10分鐘之內(nèi)，將600mg(189.15mmol)硼氫化鈉在甲醇/二乙基醚(9∶1，70mL v/v)中的懸浮液用反式-4-甲?；h(huán)己烷甲腈(2g，14.6mmol)在甲醇/二乙基醚(9/1，30mL v/v)中的溶液逐滴處理。反應(yīng)混合物于10℃攪拌2小時(shí)，在冰水浴條件下用2N鹽酸(35mL)處理，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(1.45g，71％)。MS(ES+)m/z 162(M+Na)。
步驟6(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
于室溫，將對(duì)甲苯磺酰氯(2.15g，11.3mmol)經(jīng)30分鐘逐滴加入反式-4-(羥甲基)環(huán)己烷甲腈(1.57g，11.3mmol)在無(wú)水吡啶(10mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，隨后經(jīng)冰浴冷卻逐滴加入水(40mL)?；旌衔镉枚燃淄檩腿?。有機(jī)層用3M鹽酸洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(2.4g)。
步驟7N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(232mg，0.79mmol)加入到N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例5N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備)(200mg，0.61mmol)和三乙胺(186mg，1.8mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液中。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂小柱子中和并濃縮。殘留物漿化并從乙醚中傾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(64mg)。MS(ES+)m/z 447(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.93(2H，br.s.)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，4.71(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(2H，d，J＝6.2Hz)，3.74(3H，s)，2.83(3H，s)，2.63(1H，br.s.)，2.08(1H，br.s.)，2.02(2H，d，J＝11.3Hz)，1.65(3H，d，J＝11.0Hz)，1.51(2H，d，J＝12.8Hz)，1.15(2H，t，J＝11.3Hz)。
實(shí)施例25 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如實(shí)施例24N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備)(214mg，0.73mmol)加入到N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例9N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備)(170mg，0.495mol)和三乙胺(148mg，1.4mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.4mL)中的溶液中。于85℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂小柱子中和并濃縮。殘留物漿化并從乙醚中傾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(65mg)。MS(ES+)m/z 465(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.50(1H，t，J＝6.4Hz)，8.42(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.5，8.6Hz)，6.91(1H，br.s.)，4.71(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(2H，d，J＝6.2Hz)，3.83(3H，s)，2.83(3H，s)，2.63(1H，br.s.)，2.01(3H，br.s.)，1.63(3H，br.s.)，1.50(2H，br.s.)，1.08-1.19(2H，m)。
實(shí)施例26 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例13N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1-4所述制備)(180mg，0.614mmol)、(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如實(shí)施例24N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1-6所述制備)(150mg，0.423mmol)和三乙胺(400μL)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。所得混合物于85℃攪拌18小時(shí)?；旌衔镌诘?dú)饬飨聺饪s。通過反相制備高壓液相色譜完成純化。合并純洗脫部份并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(36.6 mg，12％)。MS(ES+)m/z 477(M+H)。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ ppm 9.48(m，1 H)，8.30(s，1H)，7.24(m，1H)，6.91(m，2H)，6.79(m，1H)，4.81(m，1H)，4.71(m，2H)，4.52(m，2H)，3.96(m，2H)，3.61(m，2H)，2.80(s，3H)，2.61(m，1H)，2.40(m，1H)，2.01(m，4H)，1.62(m，2H)，1.44(m，2H)，1.05(m，2H)。
實(shí)施例27 N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例5)(5.20 g，29.0 mmol)、2-(5-(氨基甲基)-2-氟苯氧基)乙醇鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3-6所述制備，實(shí)施例17)(8.30 g，32.3 mmol)和三乙胺(5.94 g，58.7 mmol)在二甲基乙酰胺(50 mL)中混合。混合物于80℃攪拌2小時(shí)?；旌衔锢鋮s并傾倒入1N鹽酸(50 mL)，用乙酸乙酯萃取(3×30 mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至粗制油。產(chǎn)物用乙酸乙酯研磨，得到作為固體的標(biāo)題化合物(1.5 g，15％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，4 min)2.437 min，m/z 331(M+H)。
步驟2N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(7.93g，24.0mmol)、疊氮化鈉(2.34g，36.0mmol)和溴化鋅(II)(2.70g，12.0mmol)在甲醇中混合(50mL)。所得混合物于25℃攪拌18小時(shí)。去除甲醇，殘留物酸化至pH 3(3N鹽酸)并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(4.25g，47％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，4min)2.274min，m/z 374(M+H)。
步驟3N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1-6所述制備，實(shí)施例24)(114mg，0.389mmol)加入到N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(100mg，0.268mmol)和三乙胺(162mg，1.6mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.2mL)中的溶液中。于85℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂小柱子中和并濃縮。殘留物漿化并從乙醚中傾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(46mg)。MS(ES+)m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63(1H，s)，7.53-7.57(1H，m)，7.40-7.51(3H，m)，7.34(2H，d，J＝6.2Hz)，7.25(1H，br.s.)，7.14(2H，br.s.)，7.03(1H，br.s.)，3.96(1H，s)，3.85(4H，d，J＝11.7Hz)，3.58(4H，t，J＝10.8Hz)，2.55-2.66(3H，m)，1.85-1.96(3H，m)。
實(shí)施例28 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟11，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲基4-甲苯磺酸酯的制備
經(jīng)20分鐘將對(duì)甲苯磺酰氯(4.43g，23.24mmol)分批加入1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(Bioorg.Med.Chem.2005，13，6309-6323)(4.0g，23.0mmol)在無(wú)水吡啶(30mL)中的溶液中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃并逐滴加入水(100mL)，保持溫度低于20℃。混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌(4×)，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到作為透明油狀物的標(biāo)題化合物(5.7g)。
步驟26-(2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲基4-甲苯磺酸酯(552mg，1.69mmol)、N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(550mg，1.69mmol)和三乙胺(171mg，1.7mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.5mL)中的溶液中。于85℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到標(biāo)題化合物(271mg)。
步驟3N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((4-氧環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將6-(2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(271mg)溶解于四氫呋喃(3mL)并加入96％甲酸(4mL)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。在氮?dú)饬飨氯コ軇瑲埩粑锶芙庥诙燃淄椤；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(218mg) 步驟4N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((4-氧環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(218mg)在無(wú)水二甲亞砜(3mL)中的溶液加入至三甲基碘化亞砜(223mg，1.0mmol)和叔丁酸鉀(113mg，1.0mmol)的固體混合物?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0分鐘。加入水(15mL)，所得漿料再攪拌20分鐘。過濾沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(163mg)。
步驟5N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將高氯酸(70％，0.3mL)加入至N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(163mg)在四氫呋喃(3mL)和水(1mL)的混合物中的溶液。所得漿料經(jīng)加熱得到溶液，混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有第一洗脫產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂柱中和并濃縮。殘留物漿化并從乙醚中傾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(35mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.90-6.95(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，4.75(2H，d，J＝7.3Hz)，4.51(2H，d，J＝6.2Hz)，4.32(1H，t，J＝5.9Hz)，3.99(1H，s)，3.74(3H，s)，2.83(3H，s)，2.15(1H，br.s.)，1.71(2H，d，J＝10.2Hz)，1.60(2H，d，J＝10.2Hz)，1.17(3H，d，J＝9.9Hz)，1.22(3H，d，J＝12.8Hz)。
實(shí)施例29 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((順式)-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
從實(shí)施例28所述的反應(yīng)混合物中經(jīng)反相制備HPLC分離第二洗脫產(chǎn)物得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(19mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.90-6.95(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，4.69(2H，d，J＝7.0Hz)，4.51(2H，d，J＝6.6Hz)，4.41(1H，t，J＝5.7Hz)，3.82(1H，s)，3.74(3H，s)，3.13(2H，d，J＝5.9Hz)，2.83(3H，s)，1.95(1H，br.s.)，1.37(3H，d，J＝9.2Hz)，1.43(5H，t，J＝13.0Hz)，1.33(1H，br.s.)。
實(shí)施例30 N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-((反式-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(4-氧環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
將甲酸(8mL)加入至1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例28)(1.0g，3.0mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。反應(yīng)于室溫?cái)嚢柽^夜，然后在氮?dú)饬飨氯コ軇?。將殘留物溶解于二氯甲烷。有機(jī)層用水洗滌(1×)，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(852mg)。
步驟21-氧雜螺[2.5]辛烷-6-基甲基4-甲苯磺酸酯的制備
將(4-氧環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(852mg)在無(wú)水二甲亞砜(11mL)中的溶液一次性加入至三甲基碘化亞砜(1.32g，6.0mmol)和叔丁酸鉀(673mg，6.0mmol)的混合物中。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入水(50mL)。反應(yīng)混合物用乙醚萃取(3×)。合并的有機(jī)層用水洗滌(4×)，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(621mg)，其由順式和反式異構(gòu)體組成。
步驟3(反式-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
將高氯酸(0.5mL)加入至1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-基甲基4-甲苯磺酸酯(621mg)在四氫呋喃(4mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中?；旌衔飻嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到作為透明油狀物的標(biāo)題化合物(105mg)。
步驟4N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-((反式-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將反式-(4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(100mg，0.318mmol)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(88mg，0.25mmol)和三乙胺(140mg，1.38mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液中。于85℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂柱中和并濃縮。殘留物漿化并從乙醚中傾析三次，在真空干燥器中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(35mg)。MS(ES+)m/z 490(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.61(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.0Hz)，7.37(2H，d，J＝7.7Hz)，4.75(2H，d，J＝7.7Hz)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz)，4.33(1H，t，J＝5.7Hz)，4.00(1H，s)，3.30(1H，s)，2.83(3H，s)，2.15(1H，br.s.)，1.71(2H，d，J＝8.4Hz)，1.60(2H，d，J＝10.2Hz)，1.17(2H，d，J＝9.5Hz)，1.22(3H，d，J＝12.8Hz)。
實(shí)施例31 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1外消旋-(1R*，3S*)-3-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯的制備
于室溫，在帶有磁力攪拌棒的20ml閃爍小瓶中，將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(227mg，0.66mmol)與外消旋-(1S*，3R*)-3-(羥甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(193mg，0.90mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(247mg，0.531mmol)和四氫呋喃(15ml)相混合并攪拌1小時(shí)?；旌衔锢鋮s至-10℃。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(174mg，0.76mmol)。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物升至室溫并繼續(xù)攪拌14小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(Gilson，Delta Pak column，30％-80％乙腈，10min暫停，45min運(yùn)行，10min保留)。收集所需要的洗脫部份，合并并真空濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(80mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.29(m，1H)，1.41(s，9H)，1.44-1.59(m，1H)，1.61(s，3H)，1.70(br.s.，1H)，2.01(br.s.，1H)，2.16(br.s.，1H)，2.59(d，J＝7.52Hz，1H)，2.83(s，1H)，3.88(s，3H)，4.50(br.s.，1H)，4.63(d，J＝6.18Hz，1H)，4.97(dd，J＝7.52，3.22Hz，2H)，6.84-6.92(m，1H)，6.98(dd，J＝8.06，1.88Hz，1H)，7.05(dd，J＝11.01，8.32Hz，1H)，8.18-8.30(m，1H)，8.91(s，1H)。LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，，5min.)3.428min，m/z 541(M+H)。
步驟2外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將三氟乙酸(21.1mg，0.19mmol)加入至外消旋-(1R*，3S*)-3-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(80mg)。LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，5min.)2.383min，m/z 441(M+H)。
實(shí)施例32 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
于室溫，在帶有磁力攪拌棒的2打蘭(dram)小瓶中，將外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽(如實(shí)施例31所述制備)(40mg，0.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。加入乙酸酐(9.21mg，0.09mmol)和N，N-二異丙基乙胺(37.3mg，0.28mmol)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(30％-70％乙腈/水，10min暫停，45min運(yùn)行，10min暫停)。收集含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并真空濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(10.0mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16-1.27(m，2H)，1.43-1.55(m，2H)，1.76(s，5H)，2.01(d，J＝12.8Hz，1H)，2.83(s，3H)，3.82(s，3H)，4.00(d，J＝7.3Hz，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.82(br.s.，1H)，4.83(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝4.4Hz，1H)，7.16(td，J＝12.0，8.6Hz，2H)，7.84(br.s.，1H)，8.42(s，1H)，9.48-9.54(m，1H).LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，5min.)2.842min，m/z 441(M+H)。
實(shí)施例33 (+)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((1S*，3R*)-3-乙酰氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例32所述制備)經(jīng)超臨界流體手性色譜分離(Chiralcel AD-H柱，30×250mm，20％2-丙醇，70mL/min)。分離第一洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(49.4mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.813min.，m/z 483(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(br.s.，1H)，1.47(d，J＝5.49Hz，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.76(s，3H)，2.01(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.82(s，2H)，3.37(s，9H)，3.82(s，2H)，4.00(br.s.，1H)，4.50(d，J＝6.22Hz，1H)，4.81(dd，J＝7.14，2.01Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，7.16(d，J＝2.20Hz，1H)，7.85(br.s.，1H)，9.51(s，1H).[α]D21℃＝+3.7°.(c＝0.7，二氯甲烷) 實(shí)施例34 (-)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((1R＊，3S＊)-3-乙酰氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((1S*，3R*)-3-乙酰氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例32所述制備)經(jīng)超臨界流體手性色譜分離(Chiralcel AD-H柱，30×250mm，20％2-丙醇，70mL/min)。分離第二洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(44.8mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.813min.，m/z 483(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(br.s.，1H)，1.47(d，J＝5.89Hz，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.76(s，3H)，2.01(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.83(s，2H)，3.37(s，9H)，3.82(s，2H)，4.10(br.s.，1H)，4.51(d，J＝6.62Hz，1H)，4.91(dd，J＝7.54，2.01Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，7.18(d，J＝2.50Hz，1H)，7.86(br.s.，1H)，9.53(s，1H).[α]D21℃＝4.6°.(c＝0.7，二氯甲烷) 實(shí)施例35 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
于室溫，在帶有磁力攪拌棒的2打蘭(dram)小瓶中，外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽(如實(shí)施例31所述制備)(40mg，0.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。加入N，N-二異丙基乙胺(28.0mg，0.216mmol)和甲磺酰氯(10.3mg，0.09mmol)，混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(Gilson，Delt5a Pak柱，30％-70％乙腈，10min暫停，45min運(yùn)行，10min暫停)，收集含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并真空濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(10.4mg)。LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，5min.)2.925min，m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.06-7.19(m，3H)，6.86-6.91(m，1H)，4.80(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.59-3.69(m，1H)，2.85(s，3H)，2.81(s，3H)，2.54-2.63(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，1.83-1.94(m，1H)，1.62-1.73(m，1H)，1.43-1.60(m，2H)，1.25-1.36(m，1H)。
實(shí)施例36 (+)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(((1S*，3R*)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例35所述制備)經(jīng)超臨界流體手性色譜分離(Chiralcel OJ-H柱，30×250mm，25％甲醇，70mL/min)。分離第一洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(34.1mg)。MS(ES+)m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.45(t，J＝6.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.03-7.16(m，3H)，6.83-6.89(m，1H)，4.77(d，J＝7.3Hz，2H)，4.46(d，J＝6.2Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.57-3.65(m，1H)，2.83(s，3H)，2.78(s，3H)，2.51-2.60(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)，1.82-1.91(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.41-1.58(m，2H)，1.22-1.33(m，1H).[α]D21℃＝+2.9°.(c＝0.7，二氯甲烷) 實(shí)施例37 (-)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(((1S*，3R*)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例35所述制備)經(jīng)超臨界流體手性色譜分離(Chiralcel OJ-H柱，30×250mm，25％甲醇，70mL/min)。分離第二洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(36.9mg)。MS(ES+)m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.08-7.21(m，3H)，6.88-6.94(m，1H)，4.82(d，J＝7.3Hz，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，2.87(s，3H)，2.83(s，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.46-1.62(m，2H)，1.27-1.37(m，1H).[α]D21℃＝-4.8°.(c＝0.7，二氯甲烷) 實(shí)施例38 N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(0.656g，2.02mmol)和(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(438mg，2.02mmol)溶解于四氫呋喃(25mL)并用聚合物負(fù)載的三苯基膦處理(1.34g，3.02mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(557mg，2.42mmol)。于室溫36小時(shí)后，反應(yīng)經(jīng)過濾去除樹脂。濾出液濃縮至粗制殘留物為黃色油狀物。殘留物經(jīng)正相色譜純化(硅膠，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整個(gè)梯度中含有痕量1％甲醇)。濃縮含有(2S)-2-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的洗脫部份。將殘留物溶解于二氯甲烷(5mL)并與三氟乙酸(1mL)一起攪拌。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入更多二氯甲烷(5mL)，反應(yīng)用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分離有機(jī)層并用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到含有標(biāo)題化合物的產(chǎn)物的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.28g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.9min，m/z525(M+H)。
實(shí)施例39 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將含有N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例38所述制備)的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.13g)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.047mL，0.38mmol)和乙酰氯(0.033mL，0.46mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液處理。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物經(jīng)濃縮并經(jīng)反相色譜純化(40-60％乙腈/水，45min)。在這些條件下，分離洗脫的第一化合物，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(31mg，20％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.52min，m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(3H，d，J＝17.0Hz)，2.56-2.74(1H，m)，2.81(3H，s)，3.40(1H，d，J＝11.0Hz)，3.63(1H，d，J＝11.0Hz)，3.71(3H，s)，3.79(1H，d，J＝7.9Hz)，3.88-4.13(2H，m)，4.37(1H，d，J＝14.3Hz)，4.49(2H，d，J＝6.2Hz)，4.85-5.07(2H，m)，6.80(1H，d，J＝7.9Hz)，6.91(2H，br.s.)，7.14-7.29(1H，m)，8.40(1H，s)，9.47(1H，s)。
實(shí)施例40 N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(((R)-4-(甲基磺酰基)嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將含有N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例38所述制備)的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.13g)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.047mL，0.38mmol)和甲磺酰氯(0.026mL，0.32mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液處理。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物經(jīng)濃縮并經(jīng)反相色譜純化(40-60％乙腈/水，45min)。在這些條件下，分離洗脫的第一化合物，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(34mg，22％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.99min，m/z 503(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.68-2.88(5H，m)，2.91(3H，s)，3.34(1H，br.s.)，3.50(1H，t，J＝10.8Hz)，3.67(1H，d，J＝11.7Hz)，3.71(3H，s)，3.89(1H，d，J＝11.0Hz)，4.13(1H，t，J＝9.0Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.89-5.00(1H，m)，5.03-5.13(1H，m)，6.80(1H，d，J＝6.6Hz)，6.91(2H，br.s.)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，8.40(1H，s)，9.47(1H，s)。
實(shí)施例41 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(1.00g，2.91mmol)和(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(633mg，2.91mmol)溶解于四氫呋喃(50mL)并用聚合物負(fù)載的三苯基膦處理(1.94g，4.37mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(895mg，3.50mmol)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，反應(yīng)經(jīng)過濾去除樹脂。濾出液濃縮至粗制油狀殘留物。殘留物經(jīng)正相色譜純化(硅膠，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整個(gè)梯度中含有痕量1％甲醇)。濃縮含有(2S)-2-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的洗脫部份。將殘留物溶解于二氯甲烷(10mL)并與三氟乙酸(3mL)一起攪拌。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入更多二氯甲烷(5mL)，反應(yīng)用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分離有機(jī)層并用水洗滌(2mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到含有標(biāo)題化合物的產(chǎn)物的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.57g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.33min，m/z 443(M+H)。
實(shí)施例42 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將含有N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例41所述制備)的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.065g)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.033mL，0.24mmol)和乙酰氯(0.016mL，0.23mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液處理。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物經(jīng)濃縮，粗制殘留物經(jīng)反相色譜純化(40-60％乙腈/水，45min)。在這些條件下，分離洗脫的第一洗脫物，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(35mg，49％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.75min，m/z 485(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.94-2.02(3H，m)，2.58-2.73(1H，m)，2.85(3H，s)，3.04-3.20(1H，m)，3.60(1H，d，J＝13.2Hz)，3.67-3.76(1H，m)，3.80(3H，s)，3.83-3.93(1H，m)，3.97-4.06(1H，m)，4.40(1H，d，J＝13.2Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.93-5.01(1H，m)，5.08(1H，d，J＝9.7Hz)，6.83-6.92(1H，m)，7.06-7.20(2H，m)，8.46(1H，s)，9.54(1H，t，J＝6.0Hz)。實(shí)施例43 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(((R)-4-(甲基磺酰基)嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將含有N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例41所述制備)的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.15g)溶解于二氯甲烷(3mL)并用三乙胺(0.052mL，0.37mmol)和甲磺酰氯(0.029mL，0.34mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液處理。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物經(jīng)濃縮并經(jīng)反相色譜純化(40-60％乙腈/水，55min)。在這些條件下，分離第一洗脫化合物，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(68mg，39％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.94min.m/z 521(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.73-2.88(5H，m)，2.91(3H，s)，3.32(1H，d，J＝11.3Hz)，3.44-3.55(1H，m)，3.65(1H，s)，3.80(3H，s)，3.89(1H，d，J＝11.7Hz)，4.06-4.16(1H，m)，4.48(2H，d，J＝6.4Hz)，4.89-4.99(1H，m)，5.01-5.12(1H，m)，6.89(1H，br.s.)，7.06-7.21(2H，m)，8.40(1H，s)，9.49(1H，t，J＝6.4Hz)。
實(shí)施例44 N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((R)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(1.00g，3.07mmol)和(R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(801mg，3.69mmol)溶解于四氫呋喃(50mL)并用聚合物負(fù)載的三苯基膦處理(2.05g，4.61mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(849mg，3.69mmol)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，反應(yīng)經(jīng)過濾去除樹脂。濾出液濃縮至粗制油狀殘留物。殘留物經(jīng)正相色譜純化(硅膠，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整個(gè)梯度中含有痕量1％甲醇)。濃縮含有(2R)-2-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的洗脫部份。將殘留物溶解于二氯甲烷(10mL)并與三氟乙酸一起攪拌(3mL)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入更多二氯甲烷(5mL)，反應(yīng)用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分離有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到含有標(biāo)題化合物的產(chǎn)物的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.85g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.69min，m/z 425(M+H)。
實(shí)施例45 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((R)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將含有N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((R)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例44所述制備)的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.42g)溶解于二氯甲烷(4mL)并用三乙胺(0.193mL，1.4mmol)和乙酰氯(0.077mL，0.1.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液處理。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物經(jīng)濃縮并經(jīng)反相色譜純化(40-60％乙腈/水，60min)。在這些條件下，分離洗脫的第一化合物，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(67mg，15％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.66min，m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(3H，d，J＝17.0Hz)，2.59-2.73(1H，m)，2.81(3H，s)，3.42(1H，t，J＝11.0Hz)，3.63(1H，d，J＝13.0Hz)，3.71(3H，s)，3.80(1H，d，J＝9.7Hz)，3.89-4.13(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13.0Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.86-5.09(2H，m)，6.80(1H，d，J＝7.7Hz)，6.91(2H，br.s.)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，8.40(1H，s)，9.47(1H，t，J＝6.4Hz)。
實(shí)施例46 N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(((S)-4-(甲基磺?；?嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將含有N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-((R)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例44所述制備)的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.42g)溶解于二氯甲烷(5mL)并用三乙胺(0.193mL，1.40mmol)和甲磺酰氯(0.087mL，1.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液處理。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物經(jīng)濃縮并經(jīng)反相色譜純化(40-60％乙腈/水，60min)。在這些條件下，分離洗脫的第一化合物，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(43mg，9％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.95min，m/z 503(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.71-2.88(5H，m)，2.91(3H，s)，3.32(1H，d，J＝13.0Hz)，3.42-3.54(1H，m)，3.67(1H，d，J＝11.7Hz)，3.71(3H，s)，3.89(1H，d，J＝12.1Hz)，4.13(1H，t，J＝9.0Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.85-5.01(1H，m)，5.01-5.12(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(2H，br.s.)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，8.40(1H，s)，9.47(1H，t，J＝6.3Hz)。
實(shí)施例47 N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
步驟1N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例17)(3.03g，13.8mmol)、3-氯-4-氟芐基胺(2.31g，14.4mmol)和三乙胺(2.78g，27.5mmol)在二甲基乙酰胺中混合(30mL)。所得混合物于25℃攪拌18小時(shí)。去除溶劑，產(chǎn)物用3N鹽酸(100mL)漿化。經(jīng)吸濾收集沉淀，用水洗滌(2×25mL)并真空干燥，得到作為棕褐色固體的標(biāo)題化合物(2.08mg，44％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，4min)2.74min，m/z 348(M+H)。
步驟2(2S)-2-((5-(6-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的制備
將N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(750mg，2.16mmol)和(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(562mg，2.59mmol)溶解于四氫呋喃(40mL)并用聚合物負(fù)載的三苯基膦處理(1.44g，3.24mmol)。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(596mg，2.59mmol)。于室溫36小時(shí)后，將反應(yīng)經(jīng)過濾去除樹脂。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)正相色譜純化(硅膠，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整個(gè)梯度中含有痕量1％甲醇)。所得區(qū)域異構(gòu)混合物經(jīng)反相色譜進(jìn)一步純化(40-65％，乙腈/水，60分鐘)。分離洗脫的第一化合物，得到標(biāo)題化合物(0.10g，8％)。
步驟3N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將(2S)-2-((5-(6-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(0.10g，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)并與三氟乙酸(0.5mL)一起攪拌。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入更多二氯甲烷(5mL)，反應(yīng)用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分離有機(jī)層，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(0.065g，7％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.30min，m/z 447(M+H)。
實(shí)施例48 N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-(((R)-4-(甲基磺?；?嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例47所述制備)(0.065g，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.018mL，0.11mmol)和甲磺酰氯(13.5mg，0.19mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液處理。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮混合物。所得殘留物用二乙基醚研磨，得到作為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(38.5mg，68％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)4.23min，525(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.71-2.87(5H，m)，2.89(3H，s)，3.27-3.33(1H，m)，3.41-3.52(1H，m)，3.64(1H，d，J＝11.5Hz)，3.86(1H，d，J＝9.2Hz)，4.06-4.15(1H，m)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，4.86-4.97(1H，m)，5.00-5.08(1H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，8.37(1H，s)，9.56(1H，t，J＝6.2Hz) 實(shí)施例49 N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
步驟13-溴-4-氟苯甲酸乙酯的制備
向3-溴-4-氟苯甲酸(48g，219.18mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中加入濃H2SO4(15mL)，混合物回流24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物用二氯甲烷萃取(2×300mL)。合并的有機(jī)層用NaHCO3溶液洗滌，隨后用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(50.5g，93％)。
步驟23-乙基-4-氟苯甲酸乙酯的制備
在氬氣氛下，將乙基溴化鎂(2.0M，于醚中，137.61mL，275.23mmol)緩慢加入至無(wú)水ZnCl2(37.43g，275.23mmol)在干四氫呋喃(200mL)中的溶液中。所得白色漿料于50℃攪拌3小時(shí)。在另一燒瓶中，于氬氣氛下，將3-溴-4-氟苯甲酸乙酯(17g，68.80mmol)在干四氫呋喃(50mL)中的溶液依次用PdCl2(dppf)(2.8g，3.44mmol)和碘化銅(I)(0.78g，4.12mmol)處理，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。將烷基鋅漿料于室溫加入至酯混合物。所得棕色漿料于室溫在黑暗中攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，得到深棕色殘留物，其溶解于乙酸乙酯(750mL)并依次用1N鹽酸(300mL)溶液、飽和NaHCO3(200mL)溶液和鹽水(250mL)溶液洗滌。真空濃縮有機(jī)層，得到粗制材料，其經(jīng)柱色譜用硅膠純化(100-200目)，使用在己烷中的5％EtOAc作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(12.5g，93％)。
步驟33-乙基-4-氟苯甲酸的制備
將3-乙基-4-氟苯甲酸乙酯(12.5g，63.7mmol)和一水合氫氧化鋰溶解于二氧六環(huán)(250mL)和水(1/1)中，并于室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在冰水浴條件下用1N鹽酸酸化殘留物。混合物用二氯甲烷萃取(2×150mL)。合并的有機(jī)層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(10g，95％)。
步驟43-乙基-4-氟苯甲酰胺的制備
將3-乙基-4-氟苯甲酸(10.3g，61.3mmol)溶解于SOCl2(150mL)并隨后回流4小時(shí)。減壓去除SOCl2，殘留物溶解于干乙腈(100mL)。于-78℃通入氨氣并保持10分鐘。反應(yīng)混合物非常緩慢地升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮至殘留物，殘留物經(jīng)二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物用己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(9.0g，88％)。
步驟5(3-乙基-4-氟苯基)甲胺的制備
在冰浴條件下，將硼烷二甲硫醚(94％，22mL，215.49mmol)緩慢加入至3-乙基-4-氟苯甲酰胺(9.0g，53.87mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。添加后，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后回流24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃并用NaHCO3溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌。有機(jī)層濃縮至粗制材料，其經(jīng)過柱色譜用硅膠純化(100-200目)，采用在己烷中的15％二氯甲烷作為洗脫劑，得到作為固體的(3-乙基-4-氟苯基)甲胺(4.8g，58％)。MS(ES+)m/z 154(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，3H)1.76(br.s.，1H)2.67(q，2H)，3.77(br.s.，1H)，3.88(s，2H)，7.01-7.15(m，3H) 步驟6N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例17)(1.0g，4.54mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用(3-乙基-4-氟苯基)甲胺處理(2.09g，13.6mmol)，并加熱至65℃并保持3天。混合物冷卻至室溫。將過量的2.5N NaOH加入至混合物。產(chǎn)物混合物用乙酸乙酯洗脫(3×10mL)。加入濃鹽酸并過濾所得沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(367mg，24％)。
步驟7(S)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的制備
將(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(5.00g，23.0mmol)溶解于吡啶(10mL)并用對(duì)甲苯磺酰氯(5.70g，29.9mmol)處理。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將混合物傾倒入冷水(50mL)并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。有機(jī)層用水洗滌(3×40mL)，隨后用鹽水洗滌(40mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物在正相硅膠上純化(50g，0-75％乙酸乙酯/庚烷)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(7.3g，85％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.17min，m/z 394(M+Na)。
步驟8N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(430mg，1.26mmol)和(S)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(515mg，1.39mmol)溶解于三乙胺(7.0mL)和二甲基甲酰胺(0.010mL)。反應(yīng)于80℃攪拌15小時(shí)，然后濃縮。將殘留物在正相硅膠上純化(20g，0-75％乙酸乙酯/庚烷，整個(gè)梯度中含有1％甲醇痕量)。濃縮含有(2S)-2-((5-(6-((3-乙基-4-氟芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的洗脫部份。將殘留物溶解于二氯甲烷(4mL)并于室溫與三氟乙酸(1mL)一起攪拌2小時(shí)。加入更多二氯甲烷(5mL)，反應(yīng)用2.5N NaOH溶液中和至pH 7-8。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到含有標(biāo)題化合物的產(chǎn)物的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.41g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.46min，m/z441(M+H)。
實(shí)施例50 N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-(((R)-4-(甲基磺?；?嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將含有N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例49所述制備)(0.40g，0.91mmol)的區(qū)域異構(gòu)混合物(0.40g)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三乙胺(0.512mL，1.09mmol)和甲磺酰氯(114mg，1.00mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液處理。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物濃縮并經(jīng)反相色譜純化(40-65％乙腈/水，60分鐘)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(36mg，8％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)4.41min，519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.16(2H，m)，1.21(2H，d，J＝5.3Hz)，2.55(1H，s)，2.70-2.83(4H，m)，2.89(3H，s)，3.21-3.35(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，3.59-3.71(1H，m)，3.86(1H，d，J＝11.0Hz)，4.01-4.14(1H，m)，4.44(2H，d)，4.87-4.97(1H，m)，4.99-5.07(1H，m)，6.95-7.04(2H，m)，7.16(1H，d，J＝5.5Hz)，7.22-7.29(1H，m)，8.38(1H，s)，9.46(1H，t，J＝6.5Hz) 實(shí)施例51 外消旋-6-(2-((1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(300mg，0.92mmol)、2-碘甲基-1，4-二氧六環(huán)(421mg，1.84mmol)、三乙胺(0.51mL，3.69mmol)和二甲基乙酰胺(0.5mL)的混合物于85℃攪拌2天?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份，分離并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(146mg，37％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)2.75min，m/z 426(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)，3.38-3.59(m，3H)，3.65(d，J＝10.6Hz，1H)，3.73-3.75(m，4H)，3.91(dd，J＝11.5，2.38Hz，1H)，4.11-4.20(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.93(d，J＝6.2Hz，2H)，6.89-6.96(m，2H)，7.24(t，J＝8.05Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.49(t，J＝6.4Hz，1H)。
實(shí)施例52 外消旋-6-(2-((1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(300mg，0.87mmol)，2-碘甲基-1，4-二氧六環(huán)(399mg，1.75mmol)、三乙胺(0.97mL，6.99mmol)和二甲基乙酰胺(0.5mL)的混合物于85℃攪拌2天?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份，分離并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(147mg，38％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)2.78min，m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)，3.38-3.59(m，3H)，3.65(d，J＝10.6Hz，1H)，3.73(d，J＝11.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.91(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，4.09-4.21(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.93(d，J＝6.2Hz，2H)，6.87-6.95(m，1H)，7.09-7.22(m，2H)，8.42(s，1H)，9.51(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例53 6-(2-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇的制備
于45℃，將S-表氯醇(8.00g，86.5mmol)逐滴加入氯-2-乙醇(20.90g，259.0mmol)和三氟化硼乙醚絡(luò)合物(0.12mL，1.3mmol)的攪拌溶液中。1.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻并用乙醚稀釋(50mL)?；旌衔镉盟礈?25mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并非加熱地減壓濃縮，得到中間產(chǎn)物(S)-2-((2-氯乙氧基)甲基)環(huán)氧乙烷。向所述環(huán)氧乙烷逐滴加入氫氧化鈉(8.65g，216mmol)在水(12mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后于90℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.1g)。
步驟2(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
將對(duì)甲苯磺酰氯(8.75g，45.9mmol)加入至(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇(5.1g)在吡啶(50mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)混合物傾倒入冰水并隨后用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(5×20mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到作為琥珀色油狀物的標(biāo)題化合物(6.1g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.50min，m/z 273(M+H)。
步驟36-(2-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(100mg，0.307mmol)、(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(167mg，0.615mmol)、三乙胺(0.17mL，1.23mmol)和二甲基乙酰胺(0.3mL)的混合物于85℃攪拌18小時(shí)?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份，分離并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(39mg，30％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)2.75，m/z 426(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)，3.38-3.58(m，3H)，3.64(d，J＝10.8Hz，1H)，3.70-3.77(m，4H)，3.92(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.51(d，J＝6.5Hz，2H)，4.92(d，J＝1.6Hz，2H)，6.83(dd，J＝9.0，1.6Hz，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.54(t，J＝6.4Hz，1H)。
實(shí)施例54 6-(2-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(100mg，0.291mmol)、(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例53)(159mg，0.583mmol)、三乙胺(0.16mL，1.17mmol)和二甲基乙酰胺(0.3mL)的混合物于85℃攪拌18小時(shí)?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)分離并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(51mg，39％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)2.78min，m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)，3.38-3.58(m，3H)，3.65(d，J＝10.6Hz，1H)，3.73(d，J＝11.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.91(dd，J＝11.5，2.4Hz，1H)，4.11-4.19(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.93(d，J＝6.2Hz，2H)，6.88-6.94(m，1H)，7.09-7.22(m，2H)，8.42(s，1H)，9.51(t，J＝6.4Hz，1H)。
實(shí)施例55 6-(2-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例47)(150mg，0.43mmol)和(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例53)(129mg，0.47mmol)溶解于三乙胺(2.00mL)和二甲基甲酰胺(0.033mL)。反應(yīng)于90℃加熱，同時(shí)在反應(yīng)器艙上搖晃15小時(shí)?；旌衔锝?jīng)濃縮且殘留物經(jīng)反相色譜純化，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(29mg，15％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)4.25min，m/z 448(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.81(3H，s)，3.35-3.57(3H，m)，3.62(1H，d，J＝10.6Hz)，3.71(1H，d，J＝11.2Hz)，3.89(1H，dd，J＝11.53，2.4Hz)，4.06-4.20(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.90(2H，d，J＝6.4Hz)，7.35(2H，d，J＝7.1Hz)，7.54(1H，d，J＝7.3Hz)，8.39(1H，s)，9.59(1H，t，J＝6.2Hz)。
實(shí)施例56 6-(2-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例27)(45mg，0.20mmol)和(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例53)(60mg，0.22mmol)溶解于三乙胺(1.00mL)和二甲基甲酰胺(0.12mL)。反應(yīng)于90℃加熱，同時(shí)在反應(yīng)器艙上搖晃15小時(shí)?；旌衔锝?jīng)濃縮且殘留物經(jīng)反相色譜純化，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(17mg，18％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.43min，m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.81(3H，s)，3.35-3.57(3H，m)，3.62(1H，d，J＝10.8Hz)，3.67-3.75(3H，m)，3.89(1H，dd，J＝11.6，2.5Hz)，4.02(2H，t，J＝5.0Hz)，4.06-4.18(1H，m)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，4.81(1H，t，J＝5.4Hz)，4.90(2H，d，J＝6.6Hz)，6.81-6.94(1H，m)，7.08-7.20(2H，m)，8.40(1H，s)，9.48(1H，t，J＝6.3Hz)。
實(shí)施例57 6-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇的制備
于45℃，將R-表氯醇(17.00g，180mmol)逐滴加入氯-2-乙醇(44.4g，551mmol)和三氟化硼乙醚絡(luò)合物(1.05g，9.19mmol)的攪拌溶液。18小時(shí)后，通過加入二乙基醚(100mL)終止反應(yīng)。有機(jī)層用水洗滌(100mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。經(jīng)真空蒸餾(10torr)完成純化，得到作為油狀物的所需中間產(chǎn)物(128-131℃，18g，57％)。將該中間產(chǎn)物逐滴加入至氫氧化鈉(10.4g，260mmol)在水(15mL)中的攪拌溶液。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用水稀釋(15mL)并于90℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到作為透明油狀物的標(biāo)題化合物(7.4g，35％)。
步驟2(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
將(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇(2.52g，21.3mmol)溶解于吡啶(30mL)并用對(duì)甲苯磺酰氯(4.11g，21.5mmol)處理，于25℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物滴加入冰水，用二氯甲烷萃取(3×50mL)和用水洗滌(5×20mL)。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為透明油狀物的標(biāo)題化合物(2.48g，43％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min)2.60min，m/z 273(M+H)。
步驟36-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(100mg，0.307mmol)、(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(167mg，0.615mmol)、三乙胺(0.17mL，1.23mmol)和二甲基乙酰胺(0.3mL)的混合物于85℃攪拌18小時(shí)。混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)分離并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(46mg，35％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)2.75min，m/z 426(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84(s，3H)，3.38-3.59(m，3H)，3.65(d，J＝10.8Hz，1H)，3.70-3.76(m，4H)，3.92(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，4.11-4.20(m，1H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，4.93(d，J＝1.8Hz，2H)，6.83(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，6.90-6.96(m，2H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.54(t，J＝6.5Hz，1H)。
實(shí)施例58 6-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(100mg，0.291mmol)，(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(6-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例57)(159mg，0.583mmol)、三乙胺(0.16mL，1.17mmol)和二甲基乙酰胺(0.3mL)的混合物于85℃攪拌18小時(shí)?；旌衔锝?jīng)反相HPLC純化。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(41mg，32％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)2.78min，m/z 444m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.83(s，3H)3.38-3.59(m，3H)3.65(d，J＝10.6Hz，1H)3.73(d，J＝11.4Hz，1H)3.83(s，3H)3.91(dd，J＝11.5，2.38Hz，1H)4.15(q，J＝6.2Hz，1H)4.51(d，J＝6.2Hz，2H)4.93(d，J＝5.5Hz，2H)6.88-6.95(m，1H)7.09-7.22(m，2H)8.42(s，1H)9.50(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例59 6-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例47)(100mg，0.288mmol)、(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例57)(78.3mg，0.288mmol)和三乙胺(400μL)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。所得混合物于90℃攪拌18小時(shí)。濃縮混合物。殘留物經(jīng)反相高壓液相色譜純化。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為固體的化合物(8mg，6％)。MS(ES+)m/z 448(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(m，1H)，8.40(s，1H)，7.54(m，1H)，7.24(m，2H)，4.91(m，2H)，4.51(m，2H)，4.18(m，1H)，3.81(m，1H)，3.42-3.72(m，5H)，2.81(s，3H)。
實(shí)施例60 6-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例27)(56.7mg，0.152mmol)、(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如6-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例57)(400μL)和三乙胺(30.7mg，0.304mmol)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。于90℃加熱反應(yīng)18小時(shí)后，濃縮混合物。殘留物經(jīng)反相高壓液相色譜純化。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(12.1mg，17％)。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(m，1H)，8.41(s，1H)，7.20(m，3H)，6.84(m，1H)，4.88-4.94(m，4H)，4.81(t，1H)，4.42-4.48(m，2H)，4.10-4.16(m，1H)，3.99-4.06(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，3.67-3.73(m，1H)，3.57-3.65(m，1H)，3.35-3.55(m，1H)，2.81(s，3H)。
實(shí)施例61 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1反式-2，5-二(碘甲基)-1，4-二氧六環(huán)的制備
黃色氧化汞(700g，3.23mol)溶解于濃硝酸(70％，443mL，6.53mol)和水(295mL)。向溶液中加入水(1180mL)并冷卻至0℃。烯丙醇(445mL，6.53mol)分批加入，同時(shí)保持溫度為0-10℃。添加后，混合物攪拌6小時(shí)。過濾收集沉淀并用水洗滌。固體溶解于10％NaOH(1.94L，4.85mol)，且溶液為堿性。加入在水(560mL)中的濃縮碘化鉀(805g，4.85mol)直至汞中間產(chǎn)物完全沉淀。收集沉淀并用水洗滌。濕固體與(3.7L)水中的碘(1041g，1.11mol)和碘化鉀(1492g，8.99mol)混合?；旌衔锛訜峄亓?4小時(shí)。加入一些mL的苯回洗升華到冷凝器上的碘。24小時(shí)后，混合物冷卻至室溫。過濾沉淀，用稀NaHSO3和水洗滌，提供了標(biāo)題化合物(598g，25％)。
步驟2反式-2，5-二-(乙酰氧甲基)-1，4-二氧六環(huán)的制備
將反式-2，5-二(碘甲基)-1，4-二氧六環(huán)(523g，1.42mol)和于乙酸(3.35L)中的乙酸鉀(956g，9.74mol)的混合物加熱回流。向溶液中加入7g碘化鉀做種。所得混合物經(jīng)加熱溫和地回流九天。深色混合物冷卻并過濾去除固體。濾出液濃縮去除一半溶劑，然后用乙酸乙酯稀釋(5L)并過濾。濾出液濃縮，殘留物用水研磨水(5L)并在冰浴中冷卻，提供了作為棕色固體的標(biāo)題化合物(140.5g)。
步驟3反式-2，5-二-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)的制備
將在甲醇(1065mL)中的反式-2，5-二-(乙酰氧甲基)-1，4-二氧六環(huán)(213g)和4N二氧六環(huán)中鹽酸(229mL)加熱回流1小時(shí)。在冷卻后加入約30g脫色炭。用CeliteTM墊過濾混合物。濃縮濾出液并將油狀殘留物溶解于異丙醇/苯(1/5，600mL)。經(jīng)過濾得到晶體并用異丙醇/苯(1/5)洗滌而提供了作為固體的化合物(126.9).。
步驟4外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
在氮?dú)庵?，將反?2，5-二-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)(342.9g，2.31mol)和對(duì)甲苯磺酰氯(441.0g，2.31mol)、三乙胺(471.5g，4.66mol)和二氯甲烷(3L)在配備有機(jī)械攪拌的5L圓底燒瓶中混合。用水浴冷卻將混合物保持在35℃并保持30分鐘，然后在室溫過夜?；旌衔镉?N鹽酸稀釋(1L)，過濾所得固體。分離濾出液的有機(jī)相，用3N鹽酸洗滌(1L)，隨后用飽含氯化銨溶液洗滌(500mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(338.3g)。
步驟5外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(4.3g，14.0mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(3.2g，9.8mmol)和三乙胺(2.0g，19.7mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂柱中和并濃縮。所得產(chǎn)物與二乙基醚漿化，傾析并真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.38g)。MS(ES+)m/z 456(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.44-9.52(1H，m)，8.42(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.89-6.95(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，4.93(1H，d，J＝3.3Hz)，4.88(1H，d，J＝7.7Hz)，4.51(3H，d，J＝5.9Hz)，4.08(1H，d，J＝3.3Hz)，3.99(1H，d，J＝11.3Hz)，3.78(1H，d，J＝11.3Hz)，3.74(3H，s)，3.36-3.48(4H，m)，3.31(1H，d，J＝2.2Hz)，2.83(3H，s) 實(shí)施例62 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1((2R，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
將外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)經(jīng)超臨界流體色譜手性分離(AD-H；30％甲醇/二氯甲烷，10/1；200mL/min)。分離第一洗脫異構(gòu)體，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將((2R，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(5.2g，17.2mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(4.0g，12.3mmol)和三乙胺(3.1g，30.0mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)并濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。將殘留物溶解于二氯甲烷并用稀NaOH溶液洗滌，隨后用水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)超臨界流體色譜進(jìn)一步分離(OJ-H，30×250mm，40％甲醇，70mL/min)。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮，所得固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(986mg)。MS(ES+)m/z 456(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.52(1H，t，J＝6.4Hz)，8.39(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.86-6.92(2H，m)，6.77-6.82(1H，m)，4.80-4.95(2H，m)，4.69(1H，t，J＝5.5Hz)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，3.93-4.09(2H，m)，3.71-3.77(1H，m)，3.70(3H，s)，3.2-3.45(5H，m)，2.79(3H，s)。
實(shí)施例63 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1((2S，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
將外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)經(jīng)超臨界流體色譜手性分離(AD-H；30％甲醇/二氯甲烷，10/1；200mL/min)。分離第二洗脫異構(gòu)體，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將((2S，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(5.2g，17.2mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(4.0g，12.3mmol)和三乙胺(3.1g，30.0mmol)無(wú)水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)并濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。將殘留物溶解于二氯甲烷并用稀NaOH溶液洗滌，隨后用水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)超臨界流體色譜進(jìn)一步分離(OJ-H，30×250mm，40％甲醇，70mL/min)。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮，所得固體從異丙醇中重結(jié)晶，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(576mg)。MS(ES+)m/z 456(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.52(1H，t，J＝6.4Hz)，8.39(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.86-6.92(2H，m)，6.77-6.82(1H，m)，4.80-4.95(2H，m)，4.69(1H，t，J＝5.5Hz)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，3.93-4.09(2H，m)，3.71-3.77(1H，m)，3.70(3H，s)，3.2-3.45(5H，m)，2.79(3H，s)。
實(shí)施例64 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(2.64g，8.7mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(2.0g，5.8mmol)和三乙胺(880mg，8.7mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂柱中和并濃縮。所得產(chǎn)物與二乙基醚漿化，傾析并真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.02g)。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.15(2H，td，J＝12.1，8.4Hz)，6.92(1H，d，J＝4.4Hz)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，4.88(1H，d，J＝7.7Hz)，4.65(1H，t，J＝5.5Hz)，4.51(3H，d，J＝6.2Hz)，4.08(1H，d，J＝2.9Hz)，3.99(1H，dd，J＝11.5，2.0Hz)，3.83(3H，s)，3.78(1H，d，J＝11.7Hz)，3.36-3.48(4H，m)，3.31(1H，s)，2.83(3H，s)。
實(shí)施例65 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(10.0g，29.1mmol)溶解于三乙胺(7.04g，69.7mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(31mL)。加入((2R，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例62)(12.4g，41.0mmol)，反應(yīng)加熱至85℃并保持16小時(shí)。冷卻至室溫后，混合物用水稀釋(300mL)并用二氯甲烷萃取(3×200mL)。合并的有機(jī)相用1N NaOH(2×100mL)、1M鹽酸(2×100mL)、水(100mL)鹽水(250mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)而得到黃色油狀物。用庚烷、乙酸乙酯和甲醇進(jìn)行硅膠色譜純化，提供作為不透明油狀物的區(qū)域異構(gòu)體混合物?；旌衔锝?jīng)超臨界流體色譜分離(OJ-H，30×250mm，40％甲醇，70mL/min)，所需要的異構(gòu)體從乙酸乙酯(80mL)和乙醇(1mL)中重結(jié)晶，提供了作為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(3.5g，25％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min)3.39min，m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.53(t，J＝6.3Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.06-7.19(m，2H)，6.83-6.91(m，1H)，4.78-4.98(m，2H)，4.68(t，J＝5.7Hz，1H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.99-4.10(m，1H)，3.96(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.74(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，3.19-3.47(m，5H)，2.80(s，3H)。
實(shí)施例66 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將((2S，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例63)(5.2g，17.2mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(4.22g，12.3mmol)和三乙胺(3.1g，30.0mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜。混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)并濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。將殘留物溶解于二氯甲烷并用稀NaOH溶液洗滌，隨后用水洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)超臨界流體色譜進(jìn)一步分離(OJ-H，30×250mm，45％乙腈，70mL/min)。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮，所得固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶(80mL)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.5g)。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.08-7.17(2H，m)，6.85-6.9(1H，m)，4.80-4.95(2H，m)，4.69(1H，t，J＝5.5Hz)，4.47(2H，d，J＝6.2Hz)，3.93-4.09(2H，m)，3.79(3H，s)，3.71-3.77(1H，m)，3.2-3.45(5H，m)，2.79(3H，s)。
實(shí)施例67 外消旋-N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
于室溫常壓下，在帶有磁力攪拌棒的30mL閃爍小瓶中，將2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例17)(1.57g，7.13mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)。加入N，N-二異丙基乙胺(1.86g，14.40mmol)，且混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(4.41g，14.59mmol)，，反應(yīng)混合物于80℃攪拌加熱14小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(Gilson，DeltaPak，20％-35％乙腈，20min暫停，40min梯度，8min暫停)。對(duì)應(yīng)于第一洗脫峰的洗脫部份(27.34min)經(jīng)真空濃縮，得到作為固體的化合物(1.4g)LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)1.856min，m/z351(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16-1.27(m，2H)，2.25(s，1H)，2.79(s，3H)，3.11(dd，J＝7.4，4.2Hz，1H)，3.18-3.29(m，2H)，3.29-3.46(m，2H)，3.59(d，J＝3.8Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.80-4.88(m，1H)，4.89-4.97(m，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，8.36(s，1H)。
步驟2外消旋-N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.285mmol)、4-氟-3-甲基芐胺(119mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加熱至85℃并保持18小時(shí)。標(biāo)題化合物經(jīng)反相制備HPLC分離為固體(73mg，56％)。MS(ES+)m/z 458m/z(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(s，3H)，2.83(s，3H)，3.34-3.55(m，5H)，3.78(dd，J＝11.5，2.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.5，2.0Hz，1H)，4.04-4.16(m，1H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.80-5.00(m，2H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.50(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例68 N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1N-(4-氟-3-甲基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
將2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例17)(1.0g，4.54mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用4-氟-3-甲基芐胺處理(1.9g，13.6mmol)并加熱至65℃并保持3天。混合物冷卻至室溫。向混合物加入過量2.5N NaOH。產(chǎn)物混合物用乙酸乙酯洗脫(3×10mL)。加入濃鹽酸并過濾所得沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(1.21g，75％)。
步驟2N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
使N-(4-氟-3-甲基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(96mg，0.293mmol)、((2R，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例62)(106mg，0.352mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)的混合物在二甲基甲酰胺中于85℃加熱過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC色譜分離。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯試劑盒并濃縮，得到標(biāo)題化合物(39mg，28％)。MS(ES+)m/z 458(M+H)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.83(t，J＝5.9Hz，1H)，2.28(d，J＝2.0Hz，3H)，2.89(s，3H)，3.47-3.62(m，3H)，3.62-3.71(m，2H)，3.82(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.17-4.26(m，1H)，4.64(d，J＝6.1Hz，2H)，4.68-4.88(m，2H)，6.96-7.03(m，1H)，7.14-7.23(m，2H)，8.27-8.34(m，1H)，8.80(s，1H)。
實(shí)施例69 N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將N-(4-氟-3-甲基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例68)(96mg，0.293mmol)、((2S，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例63)(106mg，0.352mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)的混合物在二甲基甲酰胺中于85℃加熱過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC色譜分離。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯試劑盒并濃縮，得到標(biāo)題化合物(21mg，16％)。
MS(ES+)m/z 458(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.26(d，J＝1.4Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.43-3.70(m，6H)，3.79(dd，J＝11.6，2.1Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，4.14-4.25(m，1H)，4.61(d，J＝6.3Hz，2H)，4.66-4.86(m，2H)，6.97(t，J＝8.9Hz，1H)，7.10-7.21(m，2H)，8.29(t，J＝5.8Hz，1H)，8.77(s，1H)。
實(shí)施例70 外消旋-N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例67)(100mg，0.285mmol)、4-氟-3-三氟甲基芐胺(165mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加熱至85℃并保持18小時(shí)。標(biāo)題化合物經(jīng)反相制備HPLC分離為固體(52mg，36％)。MS(ES+)m/z 512(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.84(s，3H)，3.31-3.52(m，5H)，3.78(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，4.03-4.14(m，1H)，4.59(d，J＝6.2Hz，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.81-5.00(m，2H)，7.41-7.53(m，1H)，7.69-7.83(m，2H)，8.41(s，1H)，9.66(t，J＝6.04Hz，1H)。
實(shí)施例71 外消旋-N-(3-乙基-4-氟芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例67)(100mg，0.285mmol)、(3-乙基-4-氟苯基)甲胺(如N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1-5所述制備，實(shí)施例49)(131mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加熱至85℃并保持18小時(shí)。標(biāo)題化合物經(jīng)反相制備HPLC分離為固體(57mg，42％)。MS(ES+)m/z 472(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，J＝7.7Hz，3H)，2.57(q，J＝7.3Hz，2H)，2.79(s，3H)，3.26-3.47(m，5H)，3.74(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝11.0，2.2Hz，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.46(d，J＝6.6Hz，2H)，4.62(t，J＝5.9Hz，1H)，4.77-4.96(m，2H)，6.97-7.09(m，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.25(d，J＝9.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，9.46(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例72 N-(3-乙基-4-氟芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1-6所述制備，實(shí)施例49)(100mg，0.293mmol)、((2R，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例62)(106mg，0.352mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)在二甲基甲酰胺中于85℃加熱過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC色譜分離。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯試劑盒并濃縮，得到標(biāo)題化合物(28mg，20％)。MS(ES+)m/z 472(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.80(br.s.，1H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.89(s，3H)，3.41-3.73(m，5H)，3.82(dd，

2.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，4.15-4.26(m，1H)，4.65(d，J＝6.3Hz，2H)，4.68-4.89(m，2H)，7.00(dd，J＝9.7，8.3Hz，1H)，7.13-7.24(m，2H)，8.32(t，J＝6.0Hz，1H)，8.79(s，1H)。
實(shí)施例73 N-(3-乙基-4-氟芐基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1-6所述制備，實(shí)施例49)(100mg，0.293mmol)、((2S，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例63)(106mg，0.352mmol)和三乙胺(0.16mL，1.17mmol)的混合物在二甲基甲酰胺中于85℃加熱過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC色譜分離。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯試劑盒并濃縮，得到標(biāo)題化合物(39mg，28％)。MS(ES+)m/z 472(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.72(br.s.，1H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，2.89(s，3H)，3.46-3.70(m，5H)，3.82(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，4.16-4.27(m，1H)，4.65(d，J＝6.1Hz，2H)，4.68-4.88(m，2H)，7.00(dd，J＝9.6，8.4Hz，1H)，7.14-7.24(m，2H)，8.32(t，J＝6.0Hz，1H)，8.79(s，1H)。
實(shí)施例74 外消旋-N-(4-氟-3-異丙基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟14-氟-3-異丙基苯甲酸乙酯的制備
在氬氣氛下，將異丙基氯化鎂(2.0M于醚中，137.61mL，275.23mmol)緩慢加入到無(wú)水ZnCl2(37.43g，275.23mmol)在干四氫呋喃(200mL)中的溶液。所得白色漿料于50℃攪拌3小時(shí)。在另一燒瓶中，于氬氣氛下，將3-溴-4-氟苯甲酸乙酯(如N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例49)(17g，68.80mmol)在干四氫呋喃(150mL)中的溶液依次用PdCl2(dppf)(2.8g，3.44mmol)和碘化銅(I)(0.78g，4.12mmol)處理。將烷基鋅漿料于室溫加入至酯混合物。所得棕色漿料于室溫在黑暗中攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，得到深棕色殘留物，其溶解于乙酸乙酯(750mL)并依次用1N鹽酸(300mL)溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水溶液洗滌。乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)柱色譜用硅膠純化(100-200目)，采用5％己烷中乙酸乙酯作為洗脫劑得到標(biāo)題化合物(12.5g，89％)。
步驟24-氟-3-異丙基苯甲酸的制備
4-氟-3-異丙基苯甲酸乙酯(12.5g，59.46mmol)和一水合氫氧化鋰(7.49g，178.40mmol)溶解于二氧六環(huán)/水的混合物(1/1，250mL)并于室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物在冰水浴條件下用1N鹽酸酸化?；旌衔镉枚燃淄檩腿?2×150mL)。合并的有機(jī)層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(10g，92％)。
步驟34-氟-3-異丙基苯甲酰胺的制備
4-氟-3-異丙基苯甲酸(10.3g，54.94mmol)溶解于SOCl2(150mL)并隨后回流4小時(shí)。減壓去除SOCl2，所得殘留物溶解于干乙腈(125mL)。于-78℃將氨氣通入達(dá)10分鐘。反應(yīng)混合物非常緩慢地升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮至殘留物，殘留物經(jīng)二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的二氯甲烷層用飽和NaHCO3溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得固體用己烷洗滌(2×25mL)，得到標(biāo)題化合物(9g，90％)。
步驟4(4-氟-3-異丙基苯基)甲胺的制備
在冰浴條件下，將硼烷二甲硫醚(94％，20.33mL，198.67mmol)緩慢加入到4-氟-3-異丙基苯甲酰胺(9g，49.66mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。添加后，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后回流24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用NaHCO3溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓下濃縮有機(jī)層。粗制產(chǎn)物經(jīng)柱色譜用硅膠純化(100-200目)采用15％己烷中CH2Cl2為洗脫劑得到標(biāo)題化合物(4.8g，54％)。MS(ES+)m/z 168(M+H)。
步驟5外消旋-N-(4-氟-3-異丙基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯如外消旋-N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例67)(100mg，0.285mmol)、(4-氟-3-異丙基苯基)甲胺(143mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加熱至85℃并保持18小時(shí)。標(biāo)題化合物經(jīng)反相制備HPLC分離為固體(49mg，35％)。MS(ES+)m/z 486(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝7.0Hz，6H)，2.83(s，3H)，3.07-3.20(m，1H)，3.31-3.52(m，5H)，3.78(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.4，2.2Hz，1H)，4.04-4.14(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.66(t，J＝5.7Hz，1H)，4.79-5.02(m，2H)，7.07(dd，J＝10.4，8.6Hz，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.28-7.37(m，1H)，8.42(s，1H)，9.50(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例75 外消旋-N-(3-環(huán)丙基-4-氟芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟13-環(huán)丙基-4-氟苯甲酸乙酯的制備
氬氣氛下，環(huán)丙基溴化鎂(2.0M于醚中，137.61mL，275.23mmol)緩慢加入無(wú)水ZnCl2(37.43g，275.23mmol)在干四氫呋喃(200mL)中的溶液。所得白色漿料于50℃攪拌3小時(shí)。在另一燒瓶中，于氬氣氛下，將3-溴-4-氟苯甲酸乙酯(如N-(3-乙基-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例49)(17g，68.80mmol)在干四氫呋喃(150mL)中的溶液依次用PdCl2(dppf)(2.8g，3.44mmol)和碘化銅(I)(0.78g，4.12mmol)處理。將烷基鋅漿料于室溫加入至酯混合物。所得棕色漿料于室溫在黑暗中攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，得到深棕色殘留物，其溶解于乙酸乙酯(750mL)并依次用1N鹽酸(300mL)溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水溶液洗滌。乙酸乙酯層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到所需產(chǎn)物和起始溴材料的混合物(9.8g的～40/60產(chǎn)物/起始材料)?；旌衔餆o(wú)需進(jìn)一步純化而用于下一步。
步驟23-環(huán)丙基-4-氟苯甲酸的制備
來(lái)自于步驟1的3-環(huán)丙基-4-氟苯甲酸乙酯(16g)和一水合氫氧化鋰(9.68g，230.54mmol)溶解于二氧六環(huán)/水的混合物(1/1，300mL)并于室溫?cái)嚢柽^夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘留物在冰水浴條件下用1N鹽酸酸化?；旌衔镉枚燃淄檩腿?2×150mL)。合并的有機(jī)層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到被3-溴-4-氟苯甲酸污染的標(biāo)題化合物(12.0g)。
步驟33-環(huán)丙基-4-氟苯甲酰胺的制備
來(lái)自步驟2的含有3-環(huán)丙基-4-氟苯甲酸(10.5g)的混合物溶解于SOCl2(150mL)并隨后回流4小時(shí)。減壓去除SOCl2，殘留物溶解于干乙腈(125mL)。于-78℃將氨氣通入達(dá)10分鐘。反應(yīng)混合物非常緩慢地升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物濃縮至殘留物，殘留物經(jīng)二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并的二氯甲烷層用飽和NaHCO3溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物用己烷洗滌(2×25mL)，得到標(biāo)題化合物和3-溴-4-氟苯甲酰胺和溴雜質(zhì)的混合物(9.5g)。
步驟4(3-環(huán)丙基-4-氟苯基)甲胺的制備
在冰浴條件下，將硼烷二甲硫醚(94％，21.70mL，212.05mmol)緩慢加入到來(lái)自步驟3的含有3-環(huán)丙基-4-氟苯甲酰胺的混合物(9.5g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。添加后，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后回流24小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用NaHCO3溶液洗滌，隨后用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓下濃縮有機(jī)層。粗制產(chǎn)物經(jīng)柱色譜用硅膠純化(100-200目)，采用25％己烷中CH2Cl2為洗脫劑得到標(biāo)題化合物(1.8g)。MS(ES+)m/z 166(M+H)。
步驟5外消旋-N-(3-環(huán)丙基-4-氟芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例67)(100mg，0.285mmol)、(3-環(huán)丙基-4-氟苯基)甲胺(141mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)混合物加熱至85℃并保持18小時(shí)。標(biāo)題化合物經(jīng)反相制備HPLC分離為固體(58mg，42％)。MS(ES+)m/z 484(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.60-0.75(m，2H)，0.95(d，J＝10.3Hz，2H)，1.91-2.07(m，1H)，2.81(s，3H)，3.18-3.46(m，5H)，3.76(d，J＝11.4Hz，1H)，3.97(d，J＝11.4Hz，1H)，4.03-4.14(m，1H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，4.70-4.79(m，1H)，4.78-4.97(m，2H)，6.94-7.10(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，8.39(s，1H)，9.47(t，J＝6.0Hz，1H)。
實(shí)施例76 外消旋-N-(3-氰基-4-氟芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-氟-5-(羥甲基)芐腈的制備
2-氟-5-甲?；S腈(7.0g，46.93mmol)溶解于甲醇(30mL)和二氯甲烷(20mL)的混合物。分批加入固體NaBH4(1.8g，46.93mmol)，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。去除有機(jī)揮發(fā)物，殘留物溶解于水(50mL)并用二乙基醚萃取(2×50mL)。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，隨后用鹽水溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(6.6g，93％)。
步驟25-(氨基甲基)-2-氟芐腈的制備
2-氟-5-(羥甲基)芐腈(6.6g，43.66mmol)溶解于二氯甲烷(75mL)并加入三乙胺(12mL)。冰浴條件下，逐滴加入2，4，6-三甲基苯氯(Mesityl chloride)(4.4mL，56.76mmol)，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔飪A倒入冷水(50mL)。分離有機(jī)層并用飽和碳酸氫鈉溶液溶液、1％鹽酸水溶液和鹽水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶解于乙腈(50mL)并加入NH4OH溶液(30mL)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)過用己烷洗滌，隨后用乙酸乙酯洗滌進(jìn)行純化，得到作為固體的化合物(6.8g，定量)。
步驟3外消旋-N-(3-氰基-4-氟芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
外消旋-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例67)(100mg，0.285mmol)、5-(氨基甲基)-2-氟芐腈(129mg，0.856mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物加熱至85℃并保持18小時(shí)。標(biāo)題化合物經(jīng)反相制備HPLC分離為固體51mg，38％)。MS(ES+)m/z 469(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.54(s，1H)，2.84(s，3H)，3.29-3.51(m，4H)，3.78(dd，J＝11.7，2.2Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.35，2.56Hz，1H)，4.03-4.14(m，1H)，4.56(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(t，J＝5.5Hz，1H)，4.80-5.01(m，2H)，7.49(t，J＝9.2Hz，1H)，7.72-7.83(m，1H)，7.88(dd，J＝5.9，2.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，9.63(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例77 外消旋-N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例27)(491mg，1.32mmol)、外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(398mg，1.32mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(240mg，1.58mmol)在二甲基乙酰胺中混合(5mL)。在于90℃加熱反應(yīng)18小時(shí)后，反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備高壓液相色譜純化。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮至油狀物，其減壓下固化得到標(biāo)題化合物為白色固體(70mg，11％)。MS(ES+)m/z 504.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(s，1H)，8.40(s，1H)，7.14(m，2H)，6.89(m，1H)，4.74(m，2H)，4.62(m，1H)，4.41(m，2H)，4.15(m，1H)，4.02(m.2H)，3.91(m，1H)，3.78-3.95(m，2H)，3.59-3.72(m，1H)，3.72(m，1H)，3.61(m，2H)，3.65-3.79(m，4H)，2.81(s，3H)。
實(shí)施例78 外消旋-N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
將外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(224mg，0.741mmol)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例47)(200mg，0.575mmol)和三乙胺(349mg，3.4mmol)的混合物在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂柱中和并濃縮。所得產(chǎn)物與二乙基醚漿化，傾析并真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(95mg)。MS(ES+)m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.60(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.0Hz)，7.37(2H，d，J＝7.7Hz)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，4.88(1H，d，J＝8.1Hz)，4.66(1H，br.s.)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz)，4.08(1H，d，J＝2.9Hz)，3.99(1H，d，J＝11.3Hz)，3.78(1H，d，J＝9.9Hz)，3.36-3.48(2H，m)，3.45(3H，t，J＝10.8Hz)，3.30-3.34(1H，m)，2.84(3H，s)。
實(shí)施例79 N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
((2R，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例62)(136mg，0.45mmol)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1的所述制備，實(shí)施例47)(125mg，0.359mmol)和三乙胺(153mg，1.5mmol)的混合物在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂柱中和并濃縮。所得產(chǎn)物與二乙基醚漿化，傾析并真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(49mg)。MS(ES+)m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.60(1H，t，J＝6.2Hz)，8.41(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.0Hz)，7.37(2H，d，J＝7.7Hz)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，4.88(1H，d，J＝8.1Hz)，4.66(1H，br.s.)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz)，4.08(1H，d，J＝2.9Hz)，3.99(1H，d，J＝11.3Hz)，3.78(1H，d，J＝9.9Hz)，3.36-3.48(2H，m)，3.45(3H，t，J＝10.8Hz)，3.30-3.34(1H，m)，2.84(3H，s)。
實(shí)施例80 N-(3-溴-4-氟芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1N-(3-溴-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
3-溴-4-氟芐基胺(865mg，3.6mmol)加入至2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(229mg，1.04mmol)(如N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例17)和三乙胺(316mg，3.1mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(2.0mL)中的溶液?；旌衔镉?5℃攪拌2.5天。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用過量的2.5N NaOH溶液稀釋并用乙酸乙酯洗滌(2×)。水層用濃鹽酸酸化。過濾所得沉淀，用水洗滌并干燥，得到作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(300mg)。
步驟2N-(3-溴-4-氟芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
((2R，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例62)(136mg，0.45mmol)加入至N-(3-溴-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(125mg，0.359mmol)和三乙胺(153mg，1.5mmol)的混合物在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，反應(yīng)在具塞小瓶中反應(yīng)過夜?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)碳酸酯樹脂柱中和并濃縮。所得產(chǎn)物與二乙基醚漿化，傾析并真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(61mg)。MS(ES+)m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.60(1H，t，J＝6.0Hz)，8.41(1H，s)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，7.41(1H，d，J＝1.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.8Hz)，4.93(1H，d，J＝3.7Hz)，4.88(1H，d，J＝8.1Hz)，4.66(1H，br.s.)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz)，4.08(1H，d，J＝2.9Hz)，3.99(1H，d，J＝11.3Hz)，3.78(1H，d，J＝9.9Hz)，3.36-3.48(2H，m)，3.45(2H，t，J＝10.8Hz)，3.31(1H，br.s.)，2.84(3H，s)。
實(shí)施例81 N-(4-氟-3-羥基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例65所述制備)(476mg，1.0mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)且溶液冷卻至-70℃。加入三溴化硼溶液(4.0mL，1.0M于二氯甲烷中，4.0mmol)。30分鐘后，混合物升至室溫并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物傾倒入冰和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物?；旌衔镉枚燃淄檩腿?2×50mL)。水層用1N鹽酸酸化至pH 2并用二氯甲烷萃取(50mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(硫酸鈉)和濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇，100/2；100/3；100/4)，得到作為泡沫狀白色固體的標(biāo)題化合物(114mg，25％)。MS(ES+)m/z 460(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.72(s，1H)，9.50(t，J＝6.4Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.00(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，6.72-6.68(m，1H)，4.89(dd，J＝14.3，3.7Hz，1H)，4.84-4.77(m，J＝14.3，8.0Hz，1H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.37(d，J＝6.4Hz，2H)，4.06-3.98(m，1H)，3.93(dd，J＝11.5，2.3Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，3.42-3.18(m，5H)，2.78(s，3H)。
實(shí)施例82 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(2R)-1-(芐氧基)-3-氯丙-2-醇的制備
向火焰干燥的三口圓底燒瓶中加入干燥1，2-二氯乙烷(50mL)并充入R-(-)-表氯醇(3.8mL，49mmol)和芐醇(10mL，100mmol)。溶液于氮?dú)庀吕鋮s至0℃。隨后，過夜將攪拌中的溶液用逐滴加入的三氟化硼醚化物(0.27mL，2.2mmol)處理并升至室溫。反應(yīng)混合物隨后加熱回流。約2小時(shí)后，混合物冷卻至室溫?；旌衔锱c10％飽和碳酸氫鈉水溶液(25mL)進(jìn)行分配，分離各層。水相用二氯甲烷萃取(2×25mL)。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌(2×10mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到粘稠油狀物。將油狀物吸收到硅膠上，經(jīng)硅膠柱色譜用20-30％庚烷中乙酸乙酯洗脫純化而提供了作為粘稠油狀物的標(biāo)題化合物(5.6g，57％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)2.7min，m/z 223(M+Na).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.29-7.41(m，5H)，4.58(s，2H)，3.98-4.07(m，1H)，3.58-3.71(m，4H)，2.49(d，J＝5.8Hz，1H)。
步驟2(2S)-3-((1R)-2-(芐氧基)-1-(氯甲基)乙氧基)-2-羥基丙基4-甲苯磺酸酯的制備
向裝有(2R)-1-(芐氧基)-3-氯丙-2-醇(2.5g，12.5mmol)的燒瓶中加入S-縮水甘油甲苯磺酸酯(0.95g，0.33mmol)并用氮?dú)獬涮?。燒瓶中充入干?，2-二氯乙烷(50mL)，所得攪拌溶液冷卻至0℃。隨后，過夜將攪拌中的混合物用逐滴加入的三氟化硼醚化物(0.10mL，0.81mmol)處理并緩慢升至室溫?；旌衔镉枚燃淄橄♂?50mL)，與10％飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)進(jìn)行分配。分離各層，水相用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有機(jī)層并用水(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。然后，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到粘稠油狀物。將油狀物吸收到硅膠上，經(jīng)硅膠柱色譜用30-50％庚烷中乙酸乙洗脫純化酯而提供了作為粘稠狀油狀物的標(biāo)題化合物(0.80gm，45％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)4.0min，m/z 429(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-7.41(m，7H)，4.54(s，2H)，4.02-4.13(m，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.50-3.65(m，6H)，2.95(d，J＝4.3Hz，1H)，2.45(s，3H)。
步驟3((2R，5R)-5-((芐氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇的制備
向裝有(2S)-3-((1R)-2-(芐氧基)-1-(氯甲基)乙氧基)-2-羥基丙基4-甲苯磺酸酯(0.80g，1.9mmol)的燒瓶中加入2.5N氫氧化鈉水溶液(2.6mL，6.5mmol)。所得兩相反應(yīng)混合物于室溫猛烈攪拌。約2.5小時(shí)后，反應(yīng)混合物加熱至90℃。約4小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌過夜。隨后，反應(yīng)混合物重新加熱至90℃約2小時(shí)，最終冷卻至室溫。反應(yīng)用1N鹽酸中和并加入固體氯化鈉至飽和。反應(yīng)混合物與二氯甲烷(10mL)進(jìn)行分配。有機(jī)層用更多部分二氯甲烷進(jìn)行萃取(3×10mL)。合并有機(jī)層并用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到粘稠油狀物。油狀物經(jīng)硅膠柱色譜用1-4％二氯甲烷中甲醇洗脫純化而提供了作為粘稠狀油狀物的標(biāo)題化合物(0.20gm，45％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)2.6min，m/z239(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.25-7.45(m，5H)，4.59(s，2H)，3.5-3.9(m，10H)，2.3(br.S.，1H)。
步驟4((2S，5R)-5-((芐氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
向((2R，5R)-5-((芐氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇(0.20g，0.59mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯(0.38g，3.4mmol)和小量4-二甲基氨基吡啶晶體。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。然后，混合物用更多對(duì)甲苯磺酰氯處理(0.10gm)并攪拌約8小時(shí)。反應(yīng)混合物用甲苯處理(10mL)并采用冷浴減壓濃縮。重復(fù)加入更多甲苯和減壓濃縮(3×)。所得殘留物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)間分配。分離各層，水相用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并有機(jī)相并用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到粘稠油狀物。該油狀物吸收到硅膠上并經(jīng)硅膠柱色譜用30-40％庚烷中乙酸乙酯洗脫純化而提供了作為粘稠狀油狀物的標(biāo)題化合物(0.19gm，82％)。LCMS(50％-100％CH3CN/H2O，5min)2.6min，m/z 393(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-7.41(m，7H)，4.54(s，2H)，4.30(dd，J＝10.4，7.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，3.52-3.86(m，7H)，3.42-3.50(m，1H)，2.45(s，3H)。
步驟5((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
氮?dú)庀?，?(2S，5R)-5-((芐氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(0.19g，0.48mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入Pd/C并用氫氣充填?；旌衔镌跉錃馇蛳掠谑覝?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用乙醇沖洗經(jīng)過CeliteTM過濾。合并的濾出液減壓濃縮，得到作為粘稠狀油狀物的標(biāo)題化合物(0.13gm，89％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)2.8min，m/z 303(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，4.21-4.30(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，3.76-3.85(m，1H)，3.52-3.75(m，7H)，2.45(s，3H)。
步驟6N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
向裝有N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(101mg，0.29mmol)和((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(115mg，0.38mmol)的小瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.3mL)，隨后加入三乙胺(1.0mL)。小瓶用氮?dú)鉀_洗，緊緊地蓋上塞子并攪拌加熱至85℃。約2天后，混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。所得殘留物用二氯甲烷稀釋(10mL)并與水分配(10mL)。分離各層，水相用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有機(jī)層并用1N鹽酸溶液(10mL)、水(10mL)、1N氫氧化鈉溶液(10mL)、水(10mL)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，用在乙酸乙酯中的1-3％甲醇洗脫。粗制產(chǎn)物進(jìn)一步用反相制備HPLC純化(乙腈/水)，從而提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(39mg，28％)。LCMS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)3.05min，m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.09-7.24(m，2H)，6.83-6.96(m，1H)，5.35(dd，J＝14.2，9.9Hz，1H)，4.98(dd，J＝14.3，4.0Hz，1H)，4.70-4.82(m，1H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，4.16-4.28(m，1H)，3.82(s，3H)，3.73-3.81(m，3H)，3.43-3.58(m，4H)，2.83(s，3H)。
實(shí)施例83 N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-((5，5-二(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1反式-(5-甲?；?1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
向-78℃的草酰氯(6.43g，49.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中緩慢加入二甲亞砜(7.29g，93.3mmol)。反應(yīng)于-78℃攪拌20分鐘，同時(shí)逐滴加入外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(6.0g，20mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液。所得溶液于-78℃攪拌1小時(shí)，隨后用三乙胺(11.0g，109mmol)終止反應(yīng)，形成厚厚的白色沉淀。移除冰浴，反應(yīng)緩慢升至室溫。混合物在二氯甲烷稀釋(100mL)并依次用1N鹽酸(75mL)、飽和碳酸氫鈉(75mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(6.4g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(s，1H)，7.75(m，2H)，7.47(m，2H)，3.63-4.08(m，5H)，3.17-3.38(m，3H)，2.39(s，3H)。
步驟2(5，5-二(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
2.5N氫氧化鈉(17.0mL，1.70g，42.6mmol)加入至反式-((5-甲?；?1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(6.4g，21.0mmol)在2∶1四氫呋喃/水(30mL)中的溶液。向該反應(yīng)中加入37％甲醛溶液(3.69mL，3.80g，46.9mmol)，且混合物于25℃攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物用甲酸(2mL)中和。反應(yīng)經(jīng)濃縮，用乙酸乙酯洗滌(150mL)并過濾。濾出液經(jīng)濃縮，得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物，放置時(shí)固化(5.4g，76％)。LC/MS(5％-95％CH3CN∶H2O，6min)3.69min，m/z 333(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(m，2H)，7.33(m，2H)，4.75(m，2H)，3.95-3.49(m，3H)，3.45-3.75(m，9H)，2.43(s，3H)。
步驟3N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-((5，5-二(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例47)(50mg，0.144mmol)，(5，5-二(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(47.8mg，0.144mmol)和三乙胺(400μL)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。所得混合物于90℃攪拌18小時(shí)。濃縮混合物。殘留物經(jīng)反相高壓液相色譜純化。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為固體的化合物(12mg，16％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.61(t，J＝6.2Hz，1H)，7.57d，J＝7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，4.97(s，1H)，4.95(d，J＝3.3Hz，1H)，4.44-4.54(m，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，3H)，3.73(d，J＝3.3Hz，1H)，3.60(t，J＝5.5Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.39(d，J＝4.4Hz，1H)，3.35-3.44(m，1H)，3.23(s，1H)，3.25(d，J＝5.5Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.74(s，1H)。
實(shí)施例84 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-((5，5-二(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(47mg，0.144mmol)、(5，5-二(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(N-(3-氯-4-氟芐基)-6-(2-((5，5-二(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例83)(48mg，0.144mmol)和三乙胺(400μL)在二甲基乙酰胺中混合(100μL)。所得混合物于90℃攪拌18小時(shí)?；旌衔锝?jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相高壓液相色譜純化。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為固體的化合物(12mg，16％)。MS(ES+)m/z486(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(m，1H)，8.42(s，1H)，7.24(m，1H)，6.93(m，2H)，6.81(m，2H)，4.96(m，2H)，4.53(m，3H)，4.18(m，2H)，3.74(s，3H)，3.48-3.62(m，4H)，3.42(m，2H)，2.86(s，3H)。
實(shí)施例85 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯
步驟1反式-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二甲酸的制備
反式-2，5-二-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)(外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例61)(88.17g)在水(458mL)和HNO3(1238mL)中的溶液經(jīng)加熱回流100分鐘并冷卻至5℃。所得沉淀經(jīng)過濾收集，用冷水洗滌(500mL)并于50℃真空干燥過夜而提供了標(biāo)題化合物(100.75g)。
步驟2反式-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二羧酸二甲酯的制備
反式-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二甲酸(90g)溶解于熱甲醇(1380mL)。溶液冷卻至15℃，將HCl氣(約45g)鼓泡通入溶液直至飽和。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后冷卻至5℃。所得沉淀經(jīng)過濾收集，用甲醇和冷飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)洗滌。固體進(jìn)一步用冷水洗滌(500mL)直至洗滌液為中性。產(chǎn)物于50℃真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物(97g)。
步驟3外消旋-(2R*，5S*)-5-(甲氧基羰基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸的制備
反式-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二甲酸二甲酯(68.54g，336mmol)在甲醇(3.2L)和水(0.8L)中的溶液緩慢加入至一水合氫氧化鋰(10.56g，252mmol)在水(0.6L)中的溶液。在添加過程中，用水浴將反應(yīng)混合物保持在20℃。所得溶液攪拌24小時(shí)并真空濃縮去除大部分甲醇。剩余的水性混合物用乙酸乙酯萃取(2L)。水層用6N鹽酸酸化至pH 2并濃縮至較小體積(ca.400mL)。混合物冷卻至0-5℃并過濾。固體用冷水洗滌并于50℃真空干燥24小時(shí)得到標(biāo)題化合物(33.34g)。
步驟4外消旋-(2S*，5S*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯的制備
外消旋-(2R*，5S*)-5-(甲氧基羰基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸(19.34g，102mmol)溶解于四氫呋喃(800mL)。將硼烷二甲硫醚溶液(10M，12.2mL)緩慢加入至上述溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水終止反應(yīng)水(50mL)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮。殘留物懸浮于乙酸乙酯中并過濾。濃縮濾出液。殘留物再懸浮于氯仿中，過濾并濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇，99.5/0.5-98/2)，得到標(biāo)題化合物。
步驟5外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯的制備
將30分鐘，將對(duì)甲苯磺酰氯(3.46g，18.15mmol)分批加入外消旋-(2S*，5S*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(3.2g，18.0mmol)在無(wú)水吡啶(24mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?.5小時(shí)。于冰浴溫度，逐滴加入水(100mL)。過濾所得沉淀，用水洗滌并干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(4.31g)。
步驟6外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯的制備
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(2.19g，6.6mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(2.16g，6.6mmol)和三乙胺(1.33g，13.2mmol)無(wú)水二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。于85℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到標(biāo)題化合物(54mg)。
實(shí)施例86 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸
氫氧化鈉(10小片)加入至外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(54mg)在四氫呋喃(3mL)和水(3mL)的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。殘留物漿化并從乙醚中傾析，在真空干燥器中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(736mg)。MS(ES+)m/z 470(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.93(2H，br.s.)，6.83(1H，d，J＝7.3Hz)，4.96(1H，d，J＝3.3Hz)，4.92(1H，d，J＝7.7Hz)，4.51(2H，d，J＝6.2Hz)，4.09(2H，t，J＝10.4Hz)，4.12(1H，d，J＝12.8Hz)，3.95(1H，dd，J＝11.7，2.6Hz)，3.74(3H，s)，3.49(2H，dt，J＝16.4，10.8Hz)，2.83(3H，s)，2.43(1H，s)。
實(shí)施例87 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例85)(562mg，1.7mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(400mg，1.17mmol)和三乙胺(233mg，2.3mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(1.0mL)中的溶液。于85℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到標(biāo)題化合物(210mg)。
實(shí)施例88 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸
氫氧化鈉(2小片)加入至外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例87所述制備)(34mg，0.068mmol)在四氫呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。殘留物漿化并從乙醚中傾析，在真空干燥器中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(31mg)。MS(ES+)m/z 488(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.46-9.56(1H，m)，8.42(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝12.8，8.8Hz)，6.92(1H，br.s.)，4.89-5.00(2H，m)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，4.06(3H，br.s.)，3.95(1H，d，J＝11.7Hz)，3.82(3H，s)，3.48(2H，dd，J＝10.4，7.5Hz)，3.22(2H，br.s.)，2.83(2H，s)，1.25(2H，d，J＝5.1Hz) 實(shí)施例89 (2S，5S)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例65所述制備)(238mg，0.5mmol)和重鉻酸吡啶鹽(1.15g，3.0mmol)在DMF(5.0mL)中混合物于室溫?fù)u晃24小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(50mL)并用1N鹽酸溶液洗滌(2×50mL)。有機(jī)層用1N氫氧化鈉溶液萃取(2×40mL)。合并的水層用濃鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(硫酸鈉)和濃縮。殘留物用二乙基醚研磨并過濾得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(79mg，32％)。MS(ES+)m/z 488(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.3，4.5，2.2Hz，1H)，4.97(dd，J＝14.3，3.7Hz，1H)，4.89(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.15-4.03(m，3H)，3.93(dd，J＝11.5，3.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.53-3.41(m，2H)，2.82(s，3H)。
實(shí)施例90 (2S，5S)-甲基5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-carboxylate
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例65所述制備)(952mg，2.0mmol)和重鉻酸吡啶鹽(4.61g，12.0mmol)在DMF(20.0mL)中的混合物于室溫?fù)u晃36小時(shí)。反應(yīng)混合物傾倒入1N鹽酸溶液(100mL)并用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(硫酸鈉)和濃縮。將殘留物溶解于甲醇(50mL)并加入鹽酸溶液(4M于二氧六環(huán)中，25mL)?；旌衔锓胖?8小時(shí)，然后濃縮。殘留物與二氯甲烷(50mL)和水(100mL)混合。水層再用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(25mL)，經(jīng)干燥(硫酸鈉)并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇，100/1；100/2)，得到標(biāo)題化合物(711mg，71％)。MS(ES+)m/z 502(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.58(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.17(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.3，8.1Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.3，4.5，1.8Hz，1H)，4.98(dd，J＝14.3，3.7Hz，1H)，4.90(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.24(dd，J＝10.2，2.9Hz，1H)，4.17-4.10(m，1H)，4.08(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.81(s，3H)，3.63(s，3H)，3.56-3.44(m，2H)，2.82(s，3H)。
實(shí)施例91 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5S)-5-(2-羥基丙-2-基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
(2S，5S)-5-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例90所述制備)(251mg，0.5mmol)溶解于干四氫呋喃(5mL)且溶液冷卻至-70℃。加入甲基溴化鎂溶液(3M于乙醚中，666μL，2.0mmol)，混合物升至室溫。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N鹽酸終止反應(yīng)(5mL)?；旌衔飪A倒入水中(50mL)并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)干燥(硫酸鈉)和濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇，100/1；100/2)，得到標(biāo)題化合物(51.7mg，21％)。MS(ES+)m/z 502(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.57(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.89(ddd，J＝8.4，4.4，2.2Hz，1H)，4.93(dd，J＝13.9，3.7Hz，1H)，4.88-4.82(m，J＝14.3，7.7Hz，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.46(s，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.85-3.77(m，4H)，3.39(dt，J＝16.8，11.3Hz，2H)，3.19-3.13(m，J＝10.2，2.2Hz，1H)，2.82(s，3H)，1.06(s，3H)，0.99(s，3H)。
實(shí)施例92 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例85)(244mg，0.74mmol)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-氯-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例47)(200mg，0.575mmol)和三乙胺(349mg，3.4mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到標(biāo)題化合物(103mg)。
實(shí)施例93 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸
氫氧化鈉(3小片)加入至外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例92所述制備)(103mg)在四氫呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。經(jīng)冰浴冷卻，反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。殘留物漿化并從乙醚中傾析，在真空干燥器中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(88mg)。MS(ES+)m/z 492(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.55-9.64(1H，m)，8.42(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.3Hz)，7.37(2H，d，J＝7.0Hz)，4.91(1H，br.s.)，4.95(1H，d，J＝12.8Hz)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，4.11(3H，d，J＝12.8Hz)，4.06(1H，br.s.)，3.95(1H，d，J＝11.7Hz)，3.48(1H，t，J＝11.0Hz)，3.44-3.55(1H，m)，2.84(3H，s)。
實(shí)施例94 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-溴-4-氟芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例85)(150mg，0.454mmol)加入至N-(3-溴-4-氟芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-溴-4-氟芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例80)(150mg，0.382mmol)和三乙胺(153mg，1.5mmol)在無(wú)水二甲基乙酰胺(0.3mL)中的溶液。于85℃，混合物在具塞小瓶中攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到標(biāo)題化合物(70mg)。
實(shí)施例95 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(6-((3-溴-4-氟芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸
氫氧化鈉(3小片)加入至外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-溴-4-氟芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例94所述制備)(70mg)在四氫呋喃(0.4mL)和水(0.4mL)的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。經(jīng)冰浴冷卻，反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。殘留物漿化并從乙醚中傾析，在真空干燥器中干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(18mg)。MS(ES+)m/z 536(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.61(1H，t，J＝6.2Hz)，8.42(1H，s)，7.69(1H，d，J＝7.0Hz)，7.41(1H，t，J＝5.7Hz)，7.33(1H，t，J＝8.6Hz)，4.90-5.00(2H，m)，4.52(3H，d，J＝6.2Hz)，4.05-4.17(3H，m)，3.95(1H，dd，J＝11.9，2.7Hz)，3.50(2H，dt，J＝16.3，11.1Hz)，2.84(3H，s)。
實(shí)施例96 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1外消旋-((2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
于室溫常壓下，在帶有磁力攪拌棒的40mL閃爍小瓶中，N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(520mg，1.60mmol)與外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(604mg，2.00mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(1490mg，3.20mmol)和無(wú)水四氫呋喃(15mL)相混合。反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(736mg，3.20mmol)?；旌衔镉?℃攪拌2小時(shí)，然后升至室溫達(dá)12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮至油狀物。油狀物溶解于乙腈和水，經(jīng)反相制備HPLC色譜純化(Gilsonprep，Delta Pak柱，30to 40％乙腈，10min暫停，40min運(yùn)行，10min暫停)。合并含有所需物的洗脫部份并真空濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(136.5mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.84-2.86(m，3H)，3.03(dd，J＝13.3，2.8Hz，1H)，3.37(dd，J＝11.6，10.2Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.6，10.5Hz，1H)，3.74-3.77(m，3H)，4.12(dd，J＝11.7，2.6Hz，1H)，4.20-4.28(m，1H)，4.57-4.62(m，2H)，4.87-4.90(m，2H)，6.81(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.22(t，1H)，8.57(s，1H)，9.50(t，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min)6.47min，m/z 610(M+H)。
步驟2外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
于室溫常壓下，在帶有磁力攪拌棒的20mL閃爍小瓶中，外消旋-((2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(130mg)溶解于二甲亞砜(5mL)并加入氫氧化銨(31.5mg，0.898mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后加熱至80℃并保持12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水，用乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(Gilson，Delta Pak柱，30-60％乙腈，5min暫停，30min運(yùn)行，5min暫停)。收集含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽為透明油狀物(81.6mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.85(s，3H)，3.03(dd，J＝13.3，2.8Hz，1H)，3.37(dd，J＝11.4，10.3Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.6，10.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.81(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.12(dd，J＝11.7，2.6Hz，1H)，4.20-4.28(m，1H)，4.58-4.61(m，2H)，4.87-4.90(m，2H)，6.79-6.83(m，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，8.57(s，1H)，9.50(t，J＝6.58Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)2.241min，m/z 455(M+H)。
實(shí)施例97 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(乙酰氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
于室溫常壓下，在帶有磁力攪拌棒的20mL閃爍小瓶中，外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽(如實(shí)施例96所述制備)(40mg，0.70mmol)與N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和N，N-二異丙基乙胺(59.2mg，0.458mmol)相混合。加入乙酸酐(19.1mg，0.187mmol)，混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，再溶解于乙腈和水并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(Gilson，Delta Pak柱，20-60％乙腈，10min暫停，20min運(yùn)行，10min暫停)。收集含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(21.3mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32-1.37(m，2H)，1.91(s，3H)，2.85(s，3H)，3.09-3.16(m，1H)，3.18-3.24(m，1H)，3.49-3.60(m，1H)，3.76(s，3H)，4.01(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.14-4.22(m，1H)，4.58-4.62(m，1H)，6.81(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.92-6.95(m，2H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，8.58(s，1H)，9.49(t，J＝6.6Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)2.59min，m/z 497(M+H)。
實(shí)施例98 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(乙酰氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
于室溫常壓下，在帶有磁力攪拌棒的20mL閃爍小瓶中，外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺三氟乙酸鹽(如實(shí)施例96所述制備)(115mg，0.253mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和N，N-二異丙基乙胺(98.1mg，0.759mmol)在室溫下混合。30分鐘后，加入甲磺酰氯，反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水，經(jīng)反相制備HPLC色譜純化(Gilson，Delta Pak柱，30-60％乙腈，10min暫停，30min運(yùn)行，5min暫停)。收集含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(10mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.68(s，3H)，2.84(dd，J＝13.2，9.4Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.3，2.6Hz，1H)，3.37(dd，J＝11.6，10.5Hz，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.76(s，3H)，3.82(dd，J＝11.4，2.6Hz，1H)，4.11(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，4.18-4.26(m，1H)，4.60(s，2H)，6.81(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，8.11(d，J＝1.1Hz，1H)，8.57(s，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)2.695min，m/z 533(M+H)。
實(shí)施例99 (-)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R＊，5R＊)-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-(丁-3-烯基)丙二酸二乙酯的制備
將小片的鈉(13g，565mmol)緩慢加入無(wú)水乙醇(300mL)中。完全耗盡后，逐滴加入丙二酸二乙酯(100g，625mmol)。反應(yīng)混合物加熱至50℃并保持30分鐘，然后冷卻至室溫。加入1-溴-3-丁烯(76g，565mmol)，混合物回流過夜。蒸除乙醇，殘留物用水稀釋(500mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×500mL)。合并的乙酸乙酯萃取液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。粗制材料經(jīng)真空(0.1mm)蒸餾純化(熱浴溫度125-135℃，蒸氣溫度82-85℃)，得到標(biāo)題化合物(110g，82％)。
步驟22-(丁-3-烯基)丙-1，3-二醇的制備
在冰水浴冷卻條件下，向氫化鋁鋰(56g，1.47mol)在四氫呋喃(800mL)中的懸浮液逐滴加入溶解于四氫呋喃(400mL)的2-(丁-3-烯基)丙二酸二乙酯(80.0g，0.373mol)。加入溴化鋰(3.2g，37.3mmol)，氮?dú)夥障拢旌衔镉谑覝財(cái)嚢柽^夜?；旌衔镌诶渌≈欣鋮s，小心地逐滴加入水(56mL)，然后15％NaOH溶液(168mL)，最后水(56mL)而終止反應(yīng)?；旌衔镌贁嚢栊r(shí)并過濾。固體殘留物仔細(xì)地用四氫呋喃(3×500mL)洗滌。合并的濾出液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(41.5g，85％)。
步驟3(6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇的制備
于0℃，向碘(98g，386mmol)和NaHCO3(32.6g，388.56mmol)在醚(430mL)和水(205mL)的懸浮液中加入2-(丁-3-烯基)丙-1，3-二醇(33.5g，257.33mmol)在乙醚(250mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?-10小時(shí)，然后于0℃通過加入飽和Na2S2O3溶液終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，水層用醚萃取(2×350mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。粗制材料通過快速柱色譜經(jīng)硅膠(230-400目)純化，采用40％己烷中乙酸乙酯作為洗脫劑得到作為油狀物的標(biāo)題化合物，由順式/反式異構(gòu)體的混合物構(gòu)成(53.0g，80.5％)。MS(ES+)m/z 256(M+H)。
步驟4(-)-((3R*，6R*)-6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰1)的制備
(6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(4.0g)在乙醇(50mL)中的異構(gòu)體混合物經(jīng)超臨界流體色譜分離(AD-H 30×250mm，15％乙醇，70mL/min，0.5mL/注射)。分離第一洗脫異構(gòu)體并真空濃縮，得到作為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(920mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.28(m，2H)，1.50-1.64(m，1H)，1.67-1.80(m，2H)，2.99-3.36(m，6H)，3.89-4.00(m，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，1H).SFC(AD-H，20％乙醇)3.01min.LC/MS(5％ to 95％，CH3CN/H2O，12min)4.197min，m/z 257(M+H)。[α]22.4CD＝-0.380(乙腈，6.76) 步驟5(-)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
于室溫常壓下，在帶有磁力攪拌棒的20mL閃爍小瓶中，N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(600mg，1.75mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)。加入N，N-二異丙基乙胺(226mg，1.75mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入(-)-((3R*，6R*)-6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰1)(895mg，3.50mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物加熱至80℃并保持14小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(Gilson，Delta Pak柱，20-60％乙腈，10分鐘暫停，60分鐘運(yùn)行，5分鐘暫停)。分離第一洗脫峰(49min)并真空濃縮，得到作為透明無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(373mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.14-1.25(m，1H)，1.29-1.40(m，1H)，1.54-1.65(m，1H)，1.78(d，J＝9.9Hz，2H)，2.06(s，3H)，2.82(s，3H)，3.00(t，J＝11.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝10.8，7.20Hz，1H)，3.23(dd，J＝10.7，5.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.86(dd，J＝11.1，3.9Hz，2H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.80-4.92(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，8.41(s，1H)，9.53(t，J＝6.5Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.748min，m/z 472(M+H)。HPLC(5％-95％CH3CN/H2O，40min)19.509min.[α]22.4CD＝-0.193(乙腈，0.27) 實(shí)施例100 (+)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R＊，5R＊)-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(+)-((3R*，6R*)-6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰2)的制備
按照實(shí)施例99的步驟3所述分離第二洗脫異構(gòu)體并真空濃縮，得到作為透明無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(1.0g)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.28(m，2H)，1.50-1.64(m，1H)，1.67-1.80(m，2H)，2.99-3.36(m，6H)，3.89-4.00(m，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，1H).SFC(AD-H，20％乙醇)3.18min.LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，12min.)4.210min，m/z 257(M+H)。[α]22.4CD＝0.289(乙腈，2.56) 步驟2(+)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
于室溫常壓下，在帶有磁力攪拌棒的20mL閃爍小瓶中，N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的2所述制備，實(shí)施例9)(680mg，1.98mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)。加入N，N-二異丙基乙胺(256mg，1.98mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入(+)-((3R*，6R*)-6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰2)(1010mg，3.96mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物加熱至80℃并保持14小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(Gilson，Delta Pak柱，20-60％乙腈，10分鐘暫停，60分鐘運(yùn)行，5分鐘暫停)。分離第一洗脫峰(49min)并真空濃縮，得到作為透明無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(344mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.14-1.25(m，1H)，1.29-1.40(m，1H)，1.54-1.65(m，1H)，1.78(d，J＝9.9Hz，2H)，2.06(s，3H)，2.82(s，3H)，3.00(t，J＝11.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，3.23(dd，J＝10.7，5.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.86(dd，J＝11.1，3.9Hz，2H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.80-4.92(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，8.41(s，1H)，9.53(t，J＝6.5Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)2.752min，m/z 472(M+H)。HPLC(5％-95％CH3CN/H2O，40min)19.501min.[α]22.4CD＝0.200(乙腈，0.09) 實(shí)施例101 (-)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(-)-((3R*，6S*)-6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰3)的制備
按照實(shí)施例99的步驟3所述分離第三洗脫異構(gòu)體并真空濃縮，得到作為透明無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(440mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.27(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.66-1.80(m，2H)，3.02-3.35(m，6H)，3.89-4.00(m，1H)，4.42(t，J＝5.1Hz，1H).SFC(AD-H，20％乙醇)3.48min.LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，12min.)4.154min，m/z 257(M+H)。[α]22.4CD＝-1.469(乙腈，2.37) 步驟2(-)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
于室溫常壓下，在帶有磁力攪拌棒的20mL閃爍小瓶中，N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(296mg，0.862mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)。加入N，N-二異丙基乙胺(111mg，0.862mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，加入(-)-((3R*，6S*)-6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰3)(442mg，1.72mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物加熱至80℃并保持14小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(Gilson，Delta Pak柱，20-50％乙腈，10分鐘暫停，60分鐘運(yùn)行，5分鐘暫停)。分離第一洗脫峰(47min)并真空濃縮，得到作為透明無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(206mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.71(m，3H)，1.71-1.85(m，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.81(s，3H)，3.34-3.43(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.92-4.06(m，1H)，4.43-4.54(m，2H)，4.77-4.97(m，2H)，6.86-6.93(m，1H)，7.13(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，9.52(t，J＝6.4Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)2.753min m/z472(M+H)。HPLC(5％-95％CH3CN/H2O，40min)19.582min.[α]22.4CD＝-0.154(乙腈，0.39) 實(shí)施例102 (+)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(+)-((3R*，6S*)-6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰4)的制備
按照實(shí)施例99的步驟3所述分離第四洗脫異構(gòu)體并真空濃縮，得到作為透明無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(390mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.27(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.66-1.80(m，2H)，3.02-3.35(m，6H)，3.89-4.00(m，1H)，4.42(t，J＝5.12Hz，1H).SFC(AD-H，20％乙醇)3.402min.LC/MS(5％-95％，CH3CN/H2O，12min.)4.153min，m/z 257(M+H)。[α]22.4CD＝0.194(乙腈，1.99) 步驟2(+)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
于室溫常壓下，在帶有磁力攪拌棒的20mL閃爍小瓶中，N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(275mg，0.801mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(3mL)。加入N，N-二異丙基乙胺(104mg，0.801mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入(+)-((3R*，6S*)-6-(碘甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(峰4)(410mg，1.60mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物加熱至80℃并保持14小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，溶解于乙腈和水并經(jīng)反相制備HPLC色譜分離(Gilson，Delta Pak柱，30-50％乙腈，10分鐘暫停，60分鐘運(yùn)行，5分鐘暫停)。分離第一洗脫峰(39min)并真空濃縮，得到作為透明無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(130mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-1.71(m，3H)，1.71-1.85(m，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.81(s，3H)，3.34-3.43(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.81(s，3H)，3.92-4.06(m，1H)，4.43-4.54(m，2H)，4.77-4.97(m，2H)，6.86-6.93(m，1H)，7.13(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，8.41(s，1H)，9.52(t，J＝6.4Hz，1H)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.751min，m/z 472(M+H)。HPLC(5％-95％CH3CN/H2O，40min.)19.586min.[α]22.4CD＝0.267(乙腈，0.45) 實(shí)施例103 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R＊，5S＊)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1外消旋-(3，4-二氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
(3，4-二氫-2H-吡喃-2-基)甲醇(10g，87.6mmol)、對(duì)甲苯磺酰氯(16.7g，87.6mmol)和吡啶(20mL)的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)在冰浴中冷卻并緩慢加入水(50mL)，同時(shí)保持混合物冰涼。然后混合物用二氯甲烷萃取(3×20mL)。合并的有機(jī)層用3N鹽酸洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(20.2g，86％)。
步驟2外消旋-((2R*，5S*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
向冷卻至0℃的外消旋-(3，4-二氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(1.5g，5.6mmol)在干四氫呋喃(10mL)中的溶液逐滴加入1MBH3/THF溶液(16.8mL，16.8mmol)。添加完成后，反應(yīng)升至室溫并攪拌過夜。通過小心滴加2.5N NaOH(13.4mL)，隨后加入H2O2(4.6mL)處理反應(yīng)，然后混合物加熱至55℃并保持1小時(shí)?；旌衔镌诒≈欣鋮s，加入K2CO3直至水層飽和(～7g)。所得混合物攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至油狀物。粗制產(chǎn)物混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(3.69g，97％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)2.37min，m/z 287(M+H)。
步驟3N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R*，5S*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟6所述制備，實(shí)施例5)(400mg，1.23mmol)，外消旋-((2R*，5S*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(704mg，2.46mmol)、三乙胺(1.37mL，9.84mmol)和二甲基乙酰胺(2mL)的混合物于85℃攪拌3天。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，分離含有所需區(qū)域異構(gòu)體的峰。超臨界流體色譜進(jìn)一步分離(Chiralcel AS-H，30×250mm，12％甲醇，70mL/min)并分離第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(40mg)。MS(ES+)m/z 439(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(d，J＝10.3Hz，1H)，1.78-1.90(m，1H)，1.99(d，J＝8.4Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.91(t，J＝10.4Hz，1H)，3.34-3.49(m，1H)，3.68-3.78(m，4H)，3.80-3.93(m，2H)，4.51(d，J＝6.6Hz，2H)，4.77(d，J＝4.8Hz，1H)，4.81-4.95(m，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.48(t，J＝6.4Hz，1H)。
實(shí)施例104 N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R＊，5S＊)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
按照實(shí)施例103所述從產(chǎn)物混合物中分離第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(40mg)。MS(ES+)m/z 439(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.52(m，2H)，1.76-1.90(m，1H)，1.99(d，J＝11.0Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.85-2.96(m，1H)，3.36-3.49(m，1H)，3.68-3.79(m，4H)，3.84-3.95(m，1H)，4.52(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72-4.95(m，3H)，6.84(d，J＝1.5Hz，1H)，6.89-6.97(m，2H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.48(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例105 (+)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R＊，5S＊)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(461mg，1.34mmol)、外消旋-((2R*，5S*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R*，5S*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例103)(500mg，1.75mmol)和三乙胺(1.50mL，10.7mmol)的混合物在N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中于85℃加熱18小時(shí)?；旌衔锝?jīng)反相制備HPLC純化。外消旋物經(jīng)超臨界流體手性色譜進(jìn)一步分離(Chiralcel AD-H柱，30×250mm，50％2-丙醇，70mL/min)并分離第一洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(25mg，4％)。MS(ES+)m/z458(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.48(m，2H)，1.77-1.88(m，1H)，1.91-2.03(m，1H)，2.74-2.95(m，4H)，3.38-3.46(m，1H)，3.64-3.75(m，1H)，3.76-3.92(m，4H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.74-4.98(m，3H)，6.81-6.96(m，1H)，7.06-7.23(m，2H)，8.40(s，1H)，9.50-9.64(m，1H).[α]D21℃＝+9.1°(c＝0.7，二氯甲烷) 實(shí)施例106 (-)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S＊，5R＊)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
通過超臨界流體手性色譜(Chiralcel AD-H柱，30×250mm，50％2-丙醇，70mL/min)從實(shí)施例105中提供的外消旋混合物中分離第二洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(21mg，3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.48(m，2H)，1.78-1.89(m，1H)，1.92-2.03(m，1H)，2.77-2.93(m，4H)，3.38-3.48(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.77-3.93(m，4H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.74-4.96(m，3H)，6.83-6.95(m，1H)，7.08-7.23(m，2H)，8.40(s，1H)，9.50-9.64(m，1H)。
實(shí)施例107 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R＊，5S＊)-5-羥基-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(5-氧-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
二氯甲烷(40mL)和二甲亞砜(1.37mL，19.3mmol)的溶液冷卻至-78℃并逐滴加入草酰氯(0.84mL，9.64mmol)。然后通過移液管加入外消旋-((2R*，5S*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R*，5S*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例103)(2.51g，8.77mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液?；旌衔镉?78℃攪拌15分鐘，然后逐滴加入三乙胺(6.11mL，43.8mmol)。5分鐘后，移除干冰浴，經(jīng)30分鐘混合物升至室溫?；旌衔镉蔑柡蚇aHCO3(2×20mL)、鹽水(2×20mL)和水(20mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮至油狀物。粗制產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物。(2.43g，97％)。MS(ES+)m/z 285(M+H)。
步驟21，5-二氧雜-螺[2.5]辛烷-6-基甲基4-甲苯磺酸酯的制備
二甲亞砜中(25mL)的5-氧-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(2.4g，8.4mmol)加入至三甲基碘化亞砜(3.72g，16.9mmol)和叔丁酸鉀(1.89g，16.9mmol)的混合物。所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶液傾倒入水(200mL)并攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯和鹽水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(1.32g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)2.72min，m/z 321(M+Na)。
步驟3(5-羥基-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
1，5-二氧雜-螺[2.5]辛烷-6-基甲基4-甲苯磺酸酯(1.3g，4.4mmol)溶解于四氫呋喃(6mL)和水(3mL)。所得溶液用高氯酸處理(1mL)且反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。產(chǎn)物混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4min.；95％CH3CN，1min.)2.23min，m/z 317(M+H)。
步驟4外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R*，5S*)-5-羥基-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(116mg，0.337mmol)、(5-羥基-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(160mg，0.506mmol)、三乙胺(0.38mL，2.70mmol)和二甲基乙酰胺(1mL)的混合物于85℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化提供了異構(gòu)體的混合物，其經(jīng)過超臨界流體色譜進(jìn)一步純化(Pegasus，30×250mm，20％正丁醇，70mL/min)/(Diol，30×250mm，25％正丁醇，70mL/min)，得到標(biāo)題化合物(20mg，12％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.545min，m/z 488(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40-1.50(m，2H)，1.74(d，J＝9.2Hz，1H)，1.84-1.98(m，1H)，2.83(s，3H)，2.97(d，J＝11.0Hz，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.56(d，J＝11.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.93(d，J＝5.9Hz，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，3H)，4.89(d，J＝5.5Hz，2H)，6.87-6.94(m，1H)，7.15(td，J＝12.2，8.2Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.42(s，1H)，9.50(t，J＝6.4Hz，1H)。
實(shí)施例108 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2R＊，5R＊)-5-羥基-5-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
從實(shí)施例107所述的產(chǎn)物混合物中分離第二洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(30mg，18％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.531min，m/z 488(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.24(br.s.，1H)，1.44-1.84(m，6H)，2.83(s，3H)，3.14(d，J＝1.8Hz，2H)，3.41-3.53(m，1H)，3.84(s，3H)，3.85-3.94(m，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.82-4.93(m，2H)，6.84-6.95(m，1H)，7.15(td，J＝12.0，8.2Hz，2H)，8.42(s，1H)，9.50(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例109 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2R＊，5S＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-甲基嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯的制備
4，6-二氯-2-甲基嘧啶(24g，147mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(1.03g，1.47mmol)、三乙胺(45.1mL，324mmol)和甲醇(400mL)加入至1L高壓容器。容器用一氧化碳增壓至500psi并加熱至100℃并保持10小時(shí)。過濾混合物并濃縮濾出液。殘留物懸浮于乙酸乙酯/四氫呋喃(2/1)的混合物，混合物回流30分鐘。在冷卻至低于40℃后，過濾混合物并濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜用乙酸乙酯洗脫純化。濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。殘留物在丙酮/己烷(2/1)混合物中漿化，過濾并于45℃真空干燥，得到作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺的制備
2-甲基嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯(5.0g，23.8mmol)、3-甲氧基芐基胺(3.59g，26.2mmol)喝2-甲基四氫呋喃(31.7mL)在50mL微波反應(yīng)試管中混合并加熱至90℃并保持15分鐘。經(jīng)硅膠塞過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾出液。殘留物懸浮于甲醇(25mL)并加入氨的甲醇溶液(7N，3.0mL)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜，然后濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(乙酸乙酯/庚烷/甲醇，65/34/1)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(2.2g)。MS(ES+)m/z 301(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 9.46(t，J＝6.3Hz，1H)，8.27(br.s.，1H)，8.22(s，1H)，7.98(br.s.，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.79(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.77(s，3H)。
步驟3N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺(1.49g，4.96mmol)用二甲基甲酰胺二甲縮醛(50mL，380mmol)，隨后于101℃加熱兩小時(shí)。采用短路徑蒸餾收集所產(chǎn)生的甲醇。真空去除溶劑得到粗制殘留物。將殘留物溶解于冰醋酸(20ml)并用單肼水合物(monohydrazinehydrate)處理(0.75mL，14.9mmol)?；旌衔镉?0℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。混合物傾倒入H2O(75mL)并放置于室溫過夜。所得固體經(jīng)過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(1.11g，69％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.95min，m/z 325(M+H)。
步驟4外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2R*，5S*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(0.070g，0.22mmol)用乙腈(5mL)中的外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(0.085g，0.28mmol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.082g，0.54mmol)處理。在反應(yīng)于75℃攪拌12小時(shí)后，混合物經(jīng)濃縮至粗制殘留物，其通過反相色譜純化(40-60％乙腈/水，55min)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(30mg，31％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.83min，m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.78(3H，s)，3.30-3.38(4H，m)，3.42(1H，d，J＝5.9Hz)，3.74(3H，s)，3.79(1H，br.s.)，3.90(2H，d，J＝9.2Hz)，4.29-4.36(1H，m)，4.38-4.46(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.60-4.69(1H，m)，6.82(1H，d，J＝7.7Hz)，6.93(2H，br.s.)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，8.36(1H，s)，8.69(1H，s)，9.39(1H，t，J＝6.2Hz)。
實(shí)施例110 N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基4-硝基苯磺酸酯的制備
在滴入4-硝基苯-1-磺酰氯(0.43g，1.96mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液之前，將商購(gòu)的(反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.3mmol)溶解于二氯甲烷(7mL)并用吡啶處理(0.16mL，2.0mmol)。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。在經(jīng)硫酸鈉干燥之前，混合物用水(5mL)，5％鹽酸溶液(3mL)，隨后用水(5mL)洗滌。有機(jī)層濃縮至粗制油狀殘留物，其結(jié)晶得到作為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(0.44g，81％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)5.48min，m/z 439(M+Na)。
步驟2(反式)-4-((3-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基4-硝基苯磺酸酯(0.096g，0.23mmol)和N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2R*，5S*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例109)(0.050g，0.15mmol)用乙腈(5mL)中的1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.022mL，0.15mmol)于75℃處理12小時(shí)?；旌衔锝?jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相色譜純化(10-90％乙腈/水，30min)，得到得到作為棕褐色油狀物的標(biāo)題化合物(0.057mg，69％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min)3.10min，m/z 536(M+H)。
步驟3N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
(反式)-4-((3-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.057g，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)并用三氟乙酸處理(1.0mL，7.7mmol)。反應(yīng)于環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)，用二氯甲烷稀釋(5mL)，然后用2.5N NaOH溶液中和達(dá)到pH7-8。分離有機(jī)層，用水(3mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.037g，51％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.78min，m/z 436(M+H)。
實(shí)施例111 N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例110所述制備)(0.034g，0.078mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)并用乙酰氯(0.006mL，0.086mmol)和三乙胺(0.012mL，0.086mmol)處理。1小時(shí)后，反應(yīng)經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相色譜純化(10-95％乙腈/水，經(jīng)30分鐘)，得到作為透明油狀物的標(biāo)題化合物(11.7mg，31％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)4.07min，m/z 477m/e.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 1.09(4H，br.s.)1.22-1.33(1H，m)1.60(2H，br.s.)1.73-1.84(2H，m)1.75(3H，s)2.78(3H，s)3.46(1H，br.s.)3.74(3H，s)4.16(2H，d，J＝6.95Hz)4.50(2H，d，J＝6.22Hz)6.82(1H，d，J＝8.05Hz)6.92(2H，br.s.)7.24(1H，t，J＝8.05Hz)7.64(1H，d，J＝7.69Hz)8.36(1H，s)8.72(1H，s)9.39(1H，t，J＝6.04Hz) 實(shí)施例112 N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例110所述制備)(0.050g，0.115mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)并用甲磺酰氯(0.009mL，0.115mmol)和三乙胺(0.018mL，0.126mmol)處理。1小時(shí)后，反應(yīng)濃縮至粗制殘留物。殘留物經(jīng)反相色譜純化(10-95％乙腈/水，經(jīng)25分鐘)，得到作為透明油狀物的標(biāo)題化合物(38.1mg，64％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)2.57min，m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.26(5H，m)，1.58(2H，d)，1.79(1H，br.s.)，1.88(2H，d，J＝9.9Hz)，2.76(3H，s)，2.86(3H，s)，3.02(1H，br.s.)，3.71(3H，s)，4.14(2H，d，J＝7.0Hz)，4.48(2H，d，J＝6.2Hz)，6.80(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90(2H，br.s.)，7.15-7.29(1H，m)，8.33(1H，s)，8.70(1H，s)，9.37(1H，br.s.) 實(shí)施例113 2-((反式)-4-((3-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例110所述制備)(0.085g，0.195mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)并用乙酰氧基乙酰氯(0.025mL，0.234mmol)和三乙胺(0.041mL，0.293mmol)處理。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相色譜純化(10-95％乙腈/水，經(jīng)25分鐘)，得到標(biāo)題化合物(0.095g，91％)。
實(shí)施例114 N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
2-((反式)-4-((3-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如實(shí)施例113所述制備)(0.095g，0.18mmol)溶解在乙腈(3mL)并于室溫下與2.5N NaOH溶液(2.0mL)攪拌2小時(shí)。真空去除乙腈，水溶液經(jīng)10％鹽酸溶液酸化至pH 5得到固體。固體經(jīng)過濾，用水洗滌(2×3mL)并干燥，得到作為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(11.1mg，11.3％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，6min)3.45min，m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.16(2H，m)，1.16-1.30(2H，m)，1.58(2H，d，J＝13.2Hz)，1.73(2H，d，J＝9.5Hz)，2.52(2H，s)，2.76(3H，s)，3.42-3.59(1H，m)，3.66-3.78(4H，m)，4.15(2H，d，J＝6.6Hz)，4.48(2H，d，J＝6.2Hz)，5.30(1H，t，J＝5.5Hz)，6.80(1H，d，J＝10.6Hz)，6.86-6.95(2H，m)，7.16-7.26(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，8.34(1H，s)，8.71(1H，s)，9.29-9.40(1H，m)。
實(shí)施例115 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2R＊，5S＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟16-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
2-甲基嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2R*，5S*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例109)(4.50g，21.4mmol)，4-氟-3-甲氧基芐基胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(3.65g，23.6mmol)和2-甲基四氫呋喃(21.4mL)在80mL微波反應(yīng)試管中混合并加熱至110℃并保持30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠塞過濾，用65/35乙酸乙酯/庚烷洗脫。濾出液經(jīng)濃縮，硅膠色譜純化(庚烷/丙酮，4/1)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.95g)。MS(ES+)m/z 334(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.53(t，J＝6.3Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.14(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.07-7.13(m，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.85(ddd，J＝8.3，4.4，1.9Hz，1H)，4.45(d，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H)，2.77(s，3H)。
步驟2N-4-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺的制備
6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.945g，5.84mmol)溶解于甲醇(80mL)和二氯甲烷(15mL)的混合物。加入氨的甲醇溶液(7N，16.7mL，117mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)?；旌衔锝?jīng)濃縮至最小體積。所得沉淀經(jīng)過濾并用乙醚洗滌得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.785g)。MS(ES+)m/z 319(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.48(t，J＝6.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.14(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.2，4.4，1.9Hz，1H)，4.45(d，J＝6.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.77(s，3H)。
步驟3N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-4-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺(1.0g，3.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺二甲縮醛(25mL)，反應(yīng)回流約2小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)，殘留物溶解于乙酸(20mL)。加入水合肼(1.0mL)，反應(yīng)混合物于90℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物傾倒入水并放置過夜。通過吸濾收集所得沉淀，用水和二乙基醚洗滌得到標(biāo)題化合物(702mg，65％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.60min，m/z 343(M+H)。
步驟4外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2R*，5S*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(110mg，0.321mmol)和外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(126mg，0.418mmol)在乙腈(5mL)中攪拌并隨后加入1，8-氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(73.4mg，0.482mmol)。反應(yīng)于75℃加熱過夜，隨后冷卻至室溫并減壓濃縮。將殘留物溶解于乙腈(2mL)/水(1mL)并經(jīng)反相HPLC純化(20-分鐘維持20％B，隨后30分鐘20％B-80％B梯度(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈))。合并的洗脫部份凍干得到標(biāo)題化合物(4.5mg，2.4％)為TFA鹽。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.73min，m/z 473(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(t，1H)，8.71(s，1H)，8.33(s，1H)，7.04-7.23(m，2H)，6.87(s，1H)4.19-4.53(m，5H)，3.56-4.05(m，6H)，3.78(s，3H)，3.19-3.49(m，2H)，2.75(s，3H)。
實(shí)施例116 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1反式-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(如外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2R*，5S*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例115)(702mg，2.05mmol)和(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟7所述制備，實(shí)施例5)(786mg，2.05mmol)在乙腈(40mL)中攪拌并隨后加入1，8-氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(480mg，3.15mmol)。反應(yīng)于75℃加熱過夜，隨后冷卻至室溫并減壓濃縮。殘留物經(jīng)反相HPLC純化，采用40％B-60％B，30分鐘(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈)，得到標(biāo)題化合物(230mg，20％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)6.28min，m/z554(M+H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
反式-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸酯(230mg，0.415mmol)溶解于1∶1 TFA/二氯甲烷(各自2mL)，反應(yīng)于室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)，殘留物溶解于水。PH調(diào)節(jié)至8，將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。有機(jī)層用水喝飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(120mg，64％產(chǎn)率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.28min，m/z 454(M+H)。
實(shí)施例117 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1-((反式-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例116所述制備)(60mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。隨后加入三乙胺(26.8mg，0.265mmol)和甲磺酰氯(18.2mg，0.159mmol)，反應(yīng)于室溫持續(xù)過夜。然后減壓去除溶劑，殘留物溶解于乙酸乙酯。有機(jī)層用水(3×)、1N鹽酸(2×)和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(60mg，85％產(chǎn)率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.19min，m/z 532(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.38(t，1H)，8.69(s，1H)，8.31(s，1H)，7.03-7.20(m，2H)，6.83-7.00(m，2H)，4.40-4.52(m，2H)，4.09-4.23(m，2H)，3.80(s，3H)，2.94-3.12(m，1H)，2.86(s，3H)，2.75(s，3H)，1.68-1.99(m，3H)，1.50-1.66(m，2H)，0.90-1.29(m，4H)。
實(shí)施例118 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-((反式-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例116所述制備)(60mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。隨后加入三乙胺(26.8mg，0.265mmol)和乙酰氯(12.5mg，0.159mmol)，反應(yīng)于室溫持續(xù)過夜。然后減壓去除溶劑，殘留物溶解于乙酸乙酯。有機(jī)層用水(3×)、1N鹽酸(2×)和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到粗制固體，其溶解于乙腈(1mL)、水(0.5mL)和DMF(0.5mL)并經(jīng)反相HPLC純化，采用30-60％B，30分鐘(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈)。合并含有產(chǎn)物的洗脫部份并減壓濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(14mg，17％產(chǎn)率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.16min，496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(t，1H)，8.66(s，1H)，8.33(s，1H)，7.54-7.68(m，1H)，7.04-7.22(m，2H)，6.76-6.97(m，1H)，4.41-4.53(m，2H)，4.04-4.18(m，2H)，3.78(s，3H)，3.38-3.53(m，1H)，2.76(s，3H)，1.73-1.89(m，3H)，1.73(s，3H)，1.40-1.63(m，2H)，0.95-1.17(m，4H)。
實(shí)施例119 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-((反式-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-(反式-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例116所述制備)(60mg，0.13mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。隨后加入三乙胺(26.8mg，0.265mmol)和乙酰氧乙酰氯(21.7mg，0.159mmol)，反應(yīng)于室溫持續(xù)過夜。然后減壓去除溶劑，殘留物溶解于乙酸乙酯。有機(jī)層用水(3×)、1N鹽酸(2×)和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(56mg，76％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.26min，m/z 554(M+H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-((反式-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
2-(反式-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(56mg，0.10mmol)溶解于乙腈(3mL)并加入2.5N NaOH(1.5mL)。反應(yīng)于室溫持續(xù)過夜。用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH，將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯(2×)。有機(jī)層用水喝飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為固體的化合物(26mg，50％產(chǎn)率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.82min，m/z 512(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(t，1H)，8.72(s，1H)，8.31(s，1H)，7.29-7.41(m，1H)，6.97-7.25(m，2H)，6.79-7.00(m，1H)，5.21-5.40(m，1H)，4.40-4.55(m，2H)，4.06-4.23(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65-3.75(m，2H)，3.40-3.60(m，1H)，2.77(s，3H)，1.66-1.85(m，3H)，1.52-1.63(m，2H)，0.99-1.31(m，4H)。
實(shí)施例120 N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(1-((反式-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
步驟1N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例27)(2.2g，6.7mmol)和咪唑(453mg，6.7mmol)溶解于干DMF(36mL)。冷卻至0℃后，加入叔丁基二苯基甲硅烷氯(2.2g，8.0mmol)。反應(yīng)升至室溫并攪拌2天。隨后反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并用水(3×)和飽和氯化鈉(1×)，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(3g，79％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)8.48min，591(M+Na)。
步驟2N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺的制備
向N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(3g，5mmol)在丙酮(21mL)中的溶液中加入2.5N氫氧化鈉(11mL)，隨后加入30％過氧化氫(3.15mL)。反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(2.95g，100％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)8.00min，m/z 609(M+Na)。
步驟3N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-2-甲基嘧啶-4，6-二甲酰胺(2.95g，5.0mmol)溶解于二甲基甲酰胺二甲縮醛(45mL)，混合物回流約2小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)，殘留物溶解于乙酸(30mL)。隨后加入水合肼(1.5mL)，混合物于90℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)傾倒入水。pH調(diào)節(jié)至7，將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(1.7g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)7.88min，m/z 611(M+H)。
步驟4反式-4-((3-(6-((3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(1.73g，2.83mmol)和(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟7所述制備，實(shí)施例5)(1.19g，3.12mmol)在乙腈中攪拌(50mL)，隨后加入1，8-氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(647mg，4.25mmol)。反應(yīng)于75℃加熱過夜，隨后冷卻至室溫并減壓濃縮。殘留物經(jīng)反相HPLC純化，使用40％B-60％B，30分鐘(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈)，得到標(biāo)題化合物(300mg，13％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)9.04min，822(M+H)。
步驟5N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-6-(1-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
反式-4-((3-(6-((3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.365mmol)溶解于1∶1 TFA/二氯甲烷(各自3mL)，反應(yīng)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)，殘留物溶解于水。pH調(diào)節(jié)至8，將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。有機(jī)層用水洗滌，隨后用飽和氯化鈉洗滌并濃縮，得到標(biāo)題化合物(60mg，23％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)7.07min，722(M+H)。
步驟6N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-2-甲基-6-(1-((反式-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-6-(1-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(60mg，0.0.83mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)。隨后加入三乙胺(16.8mg，0.166mmol)和甲磺酰氯(11.4mg，0.0997mmol)，反應(yīng)于室溫持續(xù)過夜。然后減壓去除溶劑，殘留物溶解于乙酸乙酯。有機(jī)層用水洗滌(3×)和飽和氯化鈉(1×)隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為固體的化合物(60mg，90％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)7.97min，800(M+H)。
步驟7N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(1-((反式-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙氧基)-4-氟芐基)-2-甲基-6-(1-((反式-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(60mg，.075mmol)溶解于THF(2mL)。隨后加入，THF中的四丁基氟化銨(1M)(19.6mg，0.075mmol)，混合物攪拌數(shù)小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相色譜純化，使用水中乙腈梯度水(10％-85％，經(jīng)30分鐘)。合并含有產(chǎn)物的洗脫部份，用2.5N氫氧化鈉中和。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯，有機(jī)層用飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑。將殘留物溶解于乙酸乙酯，用飽和氯化銨和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為固體的化合物(5mg，10％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.57min，562(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(t，1H)，8.70(s，1H)，8.33(s，1H)，7.58-7.76(m，1H)，7.05-7.23(m，2H)，6.83-6.98(m，1H)，4.82(t，1H)，4.41-4.53(m，2H)，4.08-4.21(m，2H)，3.98-4.08(m，2H)，3.61-3.78(m，2H)，3.02-3.12(m，1H)，2.87(s，3H)，2.76(s，3H)，1.77-1.92(m，3H)，1.51-1.65(m，2H)，0.98-1.33(m，4H)。
實(shí)施例121 N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(1-((反式-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例27)(700mg，2.12mmol)溶解于無(wú)水乙醇(20mL)。加入水合肼(2.33g，46.6mmol)，反應(yīng)回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋并用水(3×)和飽和氯化鈉(1×)洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(300mg，39％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)3.19min.，m/z 363(M+H)。
步驟2N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(300mg，0.83mmol)溶解于甲酸(3mL)，反應(yīng)回流過夜。隨后冷卻反應(yīng)并減壓濃縮。殘留物在飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯間分配。分離各層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(80mg，26％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.77min，m/z 373(M+H)。
步驟3(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟7所述制備，實(shí)施例5)(1.0g，2.6mmol)溶解于1∶1 TFA/二氯甲烷(5mL each)，反應(yīng)于室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)，殘留物溶解于水。pH調(diào)節(jié)至8，將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。有機(jī)層用水洗滌，隨后用飽和氯化鈉洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(450mg，61％產(chǎn)率).LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)3.99min.，m/z284(M+H)。
步驟4(反式-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(450mg，1.59mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。隨后加入三乙胺(321mg，3.18mmol)和乙酰氯(150mg，1.91mmol)，反應(yīng)于室溫持續(xù)過夜。然后減壓去除溶劑，殘留物溶解于乙酸乙酯。有機(jī)層用水(3×)，1N鹽酸(2×)和飽和氯化鈉溶液洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(450mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.23min，m/z 326(M+H)。
步驟5N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(1-((反式-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-(2-羥基乙氧基)芐基)-2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(80mg，0.21mmol)和((反式-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(76.9mg，0.236mmol)在乙腈中攪拌(5mL)，隨后加入1，8-氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(49.1mg，0.322mmol)。反應(yīng)于75℃加熱過夜，隨后冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水(3×)和飽和氯化鈉(1×)洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到油狀物，其經(jīng)反相HPLC純化，采用20％B-60％B，40分鐘(A＝0.1％TFA/水，B＝0.1％TFA/乙腈)。合并含有產(chǎn)物的洗脫部份，用2.5N氫氧化鈉使pH為堿性。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯，合并的有機(jī)相飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(3.9mg，3.5％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.56min，m/z 326(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(t，1H)，8.73(s，1H)，8.32(s，1H)，7.54-7.72(m，1H)，7.04-7.26(m，2H)，6.84-6.96(m，1H)，4.80(t，1H)，4.41-4.54(m，2H)，4.11-4.22(m，2H)，3.96-4.09(m，2H)，3.63-3.80(m，2H)，3.33-3.52(m，1H)，2.76(s，3H)，1.78-2.05(m，3H)，1.71(s，3H)，1.48-1.65(m，2H)，1.09-1.34(m，4H)。
實(shí)施例122 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(5-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例5)(10.0g，56.4mmol)、4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(13.5g，70.6mmol)，N，N-二異丙基乙胺(39.3mL，226mmol)和甲醇(56.4mL)的混合物加熱至35℃并保持1小時(shí)?；旌衔锝?jīng)濃縮，殘留物在乙酸乙酯(500mL)和1N鹽酸(500mL)間分配。水層用乙酸乙酯萃取(2×250mL)。合并的有機(jī)層飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2×250mL)，隨后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化(2/1，庚烷/乙酸乙酯)，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(11.7g)。MS(ES+)m/z 301(M+H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-氰基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(1.0g，3.3mmol)溶解于乙醇/水(20mL/5mL)。隨后加入鹽酸羥胺(255mg，3.66mmol)和氫氧化鈉(213mg，3.66mmol)，反應(yīng)于75℃加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.0g，90％產(chǎn)率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)4.65min，m/z 334(M+H)。
步驟3(4-(2-((((1Z)-氨基(6-(((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基)羰基)-2-甲基嘧啶-4-基)亞甲基)氨基}oxy)-2-氧乙基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(500mg，1.50mmol)、2-(反式-4-(叔丁氧基羰基)環(huán)己基)乙酸(386mg，1.50mmol)，N-羥基苯并三唑(230mg，1.50mmol)和二異丙基乙胺(582mg，4.50mmol)溶解于乙腈(20mL)和二甲基乙酰胺(2mL)。隨后加入PS-碳二亞胺樹脂(3.49g，4.50mmol)，反應(yīng)于40℃攪動(dòng)過夜。反應(yīng)經(jīng)過濾去除樹脂，樹脂用二甲基甲酰胺洗滌。濾出液用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(700mg，82％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)6.23min，m/z 517(M+H-t-丁基)。
步驟4(反式)-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
(4-(2-((((1Z)-氨基(6-(((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基)羰基)-2-甲基嘧啶-4-基)亞甲基)氨基}oxy)-2-氧乙基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.70mmol)溶解于乙腈(8mL)和二甲基乙酰胺(4mL)。加入MP-碳酸酯樹脂(732mg，2.1mmol)，于120℃，200w，將反應(yīng)用微波處理15分鐘。反應(yīng)經(jīng)過濾去除樹脂，濾出液用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水(3×)和飽和氯化鈉(1×)洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到作為固體的化合物(388mg，95％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)6.76min，m/z 577(M+Na)。
步驟5N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(5-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
(反式)-4-((3-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(370mg，0.67mmol)溶解于三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢钄?shù)小時(shí)，隨后減壓濃縮。殘留物用飽和碳酸氫鈉處理，將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min，2min)4.53min，m/z 455(M+H)。
實(shí)施例123 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(5-((反式-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(5-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例122所述制備)(10mg，0.022mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。隨后加入三乙胺(4.45mg，0.0440mmol)和乙酰氯(1.90mg，0.0242mmol)，反應(yīng)于室溫持續(xù)過夜。然后減壓去除溶劑，殘留物溶解于乙酸乙酯。有機(jī)層用水(3×)、1N鹽酸(3×)和飽和氯化鈉溶液洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(9mg，83％產(chǎn)率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.61min，m/z 497(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.46(t，1H)，8.28(s，1H)，8.08(s，1H)，7.49-7.67(m，1H)，7.02-7.19(m，1H)，6.81-6.94(m，1H)，4.39-4.52(m，2H)，3.76(s，3H)，3.31-3.50(m，1H)，2.89-2.99(m，2H)，2.78(s，3H)，1.70-1.91(m，2H)，1.71(s，3H)，1.10-1.28(m，7H)。
實(shí)施例124 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(5-((反式-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(5-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例122所述制備)(15mg，0.033mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。隨后加入三乙胺(6.69mg，0.0661mmol)和甲磺酰氯(4.55mg，0.0397mmol)，反應(yīng)于室溫持續(xù)過夜。然后減壓去除溶劑，殘留物溶解于乙酸乙酯。有機(jī)層用水(3×)、1N鹽酸(3×)和飽和氯化鈉溶液洗滌，隨后經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并減壓蒸除溶劑得到標(biāo)題化合物(6.5mg，37％產(chǎn)率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，8min.；95％CH3CN，2min.)5.70min，m/z 534(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.47(t，1H)，8.28(s，1H)，7.55-7.72(m，1H)，7.02-7.21(m，2H)，6.81-6.97(m，1H)，4.40-4.52(m，2H)，3.76(s，3H)，2.99-3.08(m，1H)，2.89-2.99(m，2H)，2.85(s，3H)，2.75(s，3H)，1.62-2.02(m，2H)，1.11-1.31(m，7H)。
實(shí)施例125 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(3-羥基丙基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(355mg，1.03mmol)、2-溴乙醇(194mg，1.55mmol)、三乙胺(400μL)和二甲基乙酰胺(400μL)相混合。所得混合物于130℃攪拌2小時(shí)?；旌衔锢鋮s并通過反相制備高壓液相色譜完成純化。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到殘留物，經(jīng)甲醇研磨提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(25mg，6.2％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，8min)4.94min，m/z 388(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.54(m，1H)，8.42(s，1H)，7.15(td，J＝12.3，8.4Hz，2H)，6.92(br.s，1H)，4.87(t，J＝6.8Hz，2H)，4.69(br.s.，1H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.49(d，J＝5.1Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.11(m，2H)。
實(shí)施例126 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(104mg，0.303mmol)、(R)-3-溴-2-甲基丙-1-醇(46.4mg，0.303mmol)、三乙胺(400μL)和二甲基乙酰胺(100μL)相混合。所得混合物于130℃攪拌2小時(shí)?；旌衔锝?jīng)冷卻并通過反相制備高壓液相色譜完成純化。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到殘留物，經(jīng)甲醇研磨提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(10mg，7.9％)。MS(ES+)m/z 416(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(s，1H)，8.42(s，1H)，7.18(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，6.91(br.s，1H)，4.87(dd，J＝13.5，5.9Hz，1H)，4.77(t，J＝5.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝13.5，8.1，1H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.38(dt，J＝10.0，5.1Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.33(s，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)。
實(shí)施例127 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((R)-3-羥基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-(反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例9)(104mg，0.303mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙-1-醇(46.4mg，0.303mmol)、三乙胺(400μL)和二甲基乙酰胺(100μL)相混合。所得混合物于130℃攪拌2小時(shí)。所述混合物經(jīng)冷卻并通過反相制備高壓液相色譜完成純化。合并純洗脫部份，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥，經(jīng)濃縮，得到殘留物，經(jīng)甲醇研磨提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(10mg，7.9％)。MS(ES+)m/z 416(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.51(s，1H)，8.42(s，1H)，7.15(td，J＝11.7，8.4，Hz，2H)，6.91(br.s，1H)，4.87(dd，J＝13.5，5.9Hz，1H)，4.77(t，J＝5.1Hz，1H)，4.65(dd，J＝13.5，8.1，1H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.38(dt，J＝10.0，5.1Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.33(s，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)。
實(shí)施例128 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
6-羥基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例5)(10.0g，59.5mmol)、4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(13.7g，71.4mmol，1.20當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(26mL，149mmol，2.50當(dāng)量)在甲醇中混合(120mL)。攪拌回流2小時(shí)后，混合物冷卻至室溫，用1.0N鹽酸溶液(150mL)和水(100mL)稀釋。通過吸濾收集所得固體，濾餅用水洗滌(2×100mL)并空氣干燥達(dá)1小時(shí)。于40℃，固體在真空下干燥而提供了作為棕褐色固體的標(biāo)題化合物(13.9g，80％)。MS(ES+)m/z 292(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.75(1H，br.s.)，9.09(1H，t，J＝6.2Hz)，7.04-7.21(2H，m)，6.78-6.90(1H，m)，6.67(1H，s)，4.40(2H，d，J＝6.2Hz)，3.81(3H，s)，2.35(3H，s)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-羥基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(10.0g，34.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.66mL，8.58mmol，0.25當(dāng)量)在四氫呋喃中混合(137mL)，混合物加熱至60℃。向混合物中逐滴加入草酰氯(5.1mL，58.4mmol，1.70當(dāng)量)。于60℃攪拌1小時(shí)，混合物冷卻至室溫，逐滴加入水(25mL)，混合物經(jīng)CeliteTM過濾，濾餅用四氫呋喃洗滌(100mL)，濾出液經(jīng)蒸發(fā)至三分之一原體積。加入水(150mL)，將混合物減壓濃縮以引起產(chǎn)物沉淀。通過吸濾收集固體，濾餅用水洗滌(3×100mL)，固體經(jīng)空氣干燥達(dá)15小時(shí)而提供了作為紅色固體的標(biāo)題化合物(9.50g，89％)。MS(ES+)m/z 310(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.50(1H，t，J＝6.2Hz)，7.88(1H，s)，7.07-7.19(2H，m)，6.82-6.92(1H，m)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，3.81(3H，s)，2.71(3H，s)。
步驟3N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
四氫呋喃(10.0mL)和三乙胺(15.0mL)的溶液中鼓入氮?dú)膺_(dá)5分鐘。向該溶液中依次加入N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(3.00g，9.69mmol)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)(68mg，97μmol，0.01當(dāng)量)、三苯基膦(51mg，0.19mmol，0.02當(dāng)量)、碘化銅(I)(37mg，0.19mmol，0.02當(dāng)量)和三甲基甲硅烷基乙炔(2.2mL，15.5mmol，1.60當(dāng)量)。于50℃攪拌3小時(shí)后，混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(100mL)，過濾并減壓濃縮，得到紅色油狀物。硅膠色譜純化(梯度5∶1庚烷/EtOAc至2∶1庚烷/EtOAc)提供了作為粘稠黃色油狀物的標(biāo)題化合物(2.60g，72％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)4.12min，m/z 372(M+H)。
步驟4N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酰胺(2.60g，7.00mmol)在四氫呋喃(20mL)和水(10mL)的溶液中加入氟化鉀(447mg，7.70mmol，1.10當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物減壓濃縮以去除四氫呋喃，用乙酸乙酯稀釋(50mL)，用pH 7.0磷酸鹽緩沖水溶液洗滌。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(1×)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到作為棕色固體的標(biāo)題化合物(2.06g，＞95％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)3.24min，m/z 300(M+H)。
步驟5((2S，5R)-5-((三氟甲磺?；趸?甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
((2S，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例62)(5.0g，16.5mmol)和吡啶(1.4mL，17.3，1.05當(dāng)量)在70mL二氯甲烷中混合，所得溶液在甲醇/冰浴中冷卻，三氟甲磺酸酐(2.9mL，17.3mmol，1.05當(dāng)量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液經(jīng)插管逐滴加入。升至室溫后，混合物用二氯甲烷稀釋(150mL)并用1.0N鹽酸溶液(40mL)處理。分離各層，水層用二氯甲烷洗滌(3×10mL)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體(6.89g，＞95％)。
步驟6((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
((2S，5R)-5-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(100mg，0.23mmol)和疊氮化鈉(16mg，0.24mmol，1.05當(dāng)量)在四氫呋喃(0.8mL)、叔丁醇(0.4mL)和水(0.4mL)中混合。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)容器中依次加入N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(69mg，0.23mmol，1.00當(dāng)量)、1.0M抗壞血酸鈉溶液(23μL，0.023mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(17μL，0.005mmol，0.02當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋并用50％氯化鈉溶液洗滌。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(3×)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到深橙色油狀物，硅膠色譜純化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(142mg，＞95％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)3.07min，m/z 627(M+H)。
步驟7N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(75mg，0.12mmol)和叔丁基乙酸銨(40mg，0.13mmol，1.10當(dāng)量)在二甲基甲酰胺中混合(1.0mL)。于65℃攪拌1小時(shí)后，混合物冷卻至室溫，反應(yīng)容器中依次加入水(250μL)和1.0N氫氧化鈉溶液(144μL，0.144mmol，1.20當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，混合物用乙酸乙酯稀釋(10mL)并用50％氯化鈉溶液洗滌(2×3mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到橙色油狀物。硅膠色譜純化(梯度100％EtOAc-5％MeOH/EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(40mg，71％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)2.01min，m/z 473(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.65(1H，s)，8.47(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝11.4，8.3Hz)，6.86-6.97(1H，m)，4.60-4.70(1H，m)，4.58(3H，s)，4.45-4.55(1H，m)，3.92-4.01(2H，m)，3.88(1H，d，J＝11.1Hz)，3.86(3H，s)，3.51-3.59(1H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.33-3.41(1H，m)，2.77(3H，s)。
實(shí)施例129 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酰胺(步驟3，實(shí)施例128)相似的方式，通過6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例5)(1.00g，5.36mmol)、二氯二(三苯基膦)鈀(II)(38mg，54μmol，0.01當(dāng)量)、三苯基膦(28mg，0.11mmol，0.02當(dāng)量)、碘化銅(I)(20mg，0.11mmol，0.02當(dāng)量)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.2mL，8.50mmol，1.60當(dāng)量)的反應(yīng)制備標(biāo)題化合物。硅膠色譜純化(梯度3∶1庚烷/EtOAc-2∶1庚烷/EtOAc)提供了作為棕褐色固體的標(biāo)題化合物(1.15g，86％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)2.91min，m/z 249(M+H)。
步驟26-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(step 4，實(shí)施例128)相似的方式制備標(biāo)題化合物，通過2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol)和氟化鉀(26mg，0.44mmol，1.10當(dāng)量)的反應(yīng)得到作為泛橙色的棕色固體的標(biāo)題化合物(70mg，＞95％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)1.20min，m/z 177(M+H)。
步驟3(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的制備
(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g，4.60mmol)和4.0M1，4-二氧六環(huán)中的鹽酸(5.0mL，20.0mmol，4.35當(dāng)量)相混合，溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸除溶劑，向粗制殘留物依次加入四氫呋喃(10mL)、水(5.0mL)、碳酸氫鈉(1.16g，13.8mmol，3.0當(dāng)量)和9-芴甲基氯甲酸酯(1.19g，4.60mmol，1.00當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，減壓蒸除四氫呋喃，混合物用乙酸乙酯稀釋(25mL)。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(3×)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為白色固體(1.56g，＞95％)。
步驟4(S)-2-((三氟甲磺?；趸?甲基)嗎啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的制備
標(biāo)題化合物按照與((2S，5R)-5-((三氟甲磺?；趸?甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步驟5，實(shí)施例128)相似的方式制備，(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1.25g，3.68mmol)、吡啶(313μL，3.87mmol，1.05當(dāng)量)和三氟甲磺酸酐(0.65mL，3.87mmol，1.05當(dāng)量)的反應(yīng)得到作為淡棕褐色固體的標(biāo)題化合物(1.68g，＞95％)。
步驟56-(1-(((S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
標(biāo)題化合物按照與((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步驟6，實(shí)施例128)相似的方式，通過(S)-2-((三氟甲磺酰基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(140mg，0.30mmol)、疊氮化鈉(20mg，0.31mmol，1.05當(dāng)量)、6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(52mg，0.30mmol，1.00當(dāng)量)、1.0M抗壞血酸鈉溶液(30μL，0.030mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(20μL，0.006mmol，0.02當(dāng)量)的反應(yīng)制備。硅膠色譜純化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作為棕褐色固體的標(biāo)題化合物(113mg，71％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)2.99min，m/z 541(M+H)。
步驟6N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
6-(1-(((S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(49mg，91μmol)、4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(52mg，0.27mmol，3.00當(dāng)量)和三乙胺(51μL，0.36mmol，4.00當(dāng)量)在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中混合。于65℃攪拌1小時(shí)后，混合物冷卻至室溫，向混合物中依次加入二氯甲烷(1.0mL)、三乙胺(76μL，0.54mmol，6.00當(dāng)量)和乙酰氯(32μL，0.45mmol，5.00當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋(5mL)并用pH 7.0磷酸鹽緩沖溶液洗滌(2mL)。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(3×1mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。硅膠色譜部分純化(梯度1∶2庚烷/EtOAc-100％EtOAc-5％MeOH/EtOAc)提供了油狀殘留物，其經(jīng)過反相HPLC進(jìn)一步純化，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(7mg，16％)。MS(ES+)m/z 484(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝5.9Hz)，8.80(1H，d，J＝11.9Hz)，8.34(1H，s)，7.17-7.21(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝11.7，8.6Hz)，6.81-6.98(1H，m)，4.63-4.77(1H，m)，4.54-4.63(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝86.2，13.0Hz)，3.85-3.98(2H，m)，3.82(3H，s)，3.39-3.71(1H，m)，2.92-3.23(1H，m)，2.75(3H，s)，2.52-2.73(1H，m)，2.02(3H，d，J＝11.3Hz)。
實(shí)施例130 N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1-((S)-嗎啉-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
步驟16-(1-(((S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸的制備
2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例129)(200mg，0.81mmol)溶解于四氫呋喃(0.90mL)、叔丁醇(0.90mL)和水(0.90mL)并向該混合物中加入2.0N氫氧化鋰水溶液(423μL，0.85mmol，1.05當(dāng)量)。在另一個(gè)反應(yīng)容器中，(S)-2-((三氟甲磺?；趸?甲基)嗎啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例129)(380mg，0.81mmol，1.00當(dāng)量)和疊氮化鈉(55mg，0.85mmol，1.05當(dāng)量)在四氫呋喃(0.90mL)、叔丁醇(0.90mL)和水(0.90mL)中混合。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將兩個(gè)粗制反應(yīng)混合物合并到一個(gè)反應(yīng)容器中。向該混合物中依次加入1.0M抗壞血酸鈉溶液(81μL，0.081mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(54μL，0.016mmol，0.02當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋(4mL)并用2.0N氫氧化鈉溶液洗滌(0.5mL)。分離各層，水層用1.0N鹽酸溶液酸化(1.2mL)并用乙酸乙酯(3×2mL)和二氯甲烷(3×2mL)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮以提供作為粉色固體的粗制標(biāo)題化合物(424mg)，無(wú)需進(jìn)一步純化而用于隨后反應(yīng)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)2.60min，m/z 527(M+H)。
步驟2(2S)-2-((4-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯的制備
6-(1-(((S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酸(200mg，0.38mmol)、3-甲氧基芐基胺(54μL，0.42mmol，1.10當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(79μL，0.42mmol，1.20當(dāng)量)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(188mg，0.49mmol，1.30當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)混合。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋(10mL)并用pH7.0磷酸鹽緩沖溶液洗滌(3mL)。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(3×2mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀殘留物。硅膠色譜純化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(192mg，78％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)3.43min，m/z 646(M+H)。
步驟3N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1-((S)-嗎啉-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制備
(2S)-2-((4-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(192mg，0.30mmol)和哌啶(60μL，0.60mmol，2.0當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中混合。與室溫?cái)嚢?分鐘后，將混合物減壓濃縮，得到粗制作為油狀物的標(biāo)題化合物，無(wú)需進(jìn)一步純化而用于隨后反應(yīng)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)1.62min，m/z 424(M+H)。
實(shí)施例131 N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1-((S)-嗎啉-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例130所述制備)(63mg，0.15mmol)、三乙胺(83μL，0.60mmol，4.00當(dāng)量)和乙酰氯(32μL，0.45mmol，3.00當(dāng)量)在二氯甲烷中混合(1.5mL)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入甲醇(0.5mL)，將混合物減壓濃縮，得到含鹽漿料，硅膠色譜純化(梯度100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作為灰白色泡沫的標(biāo)題化合物(41mg，60％)。MS(ES+)m/z 466(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(1H，t，J＝6.3Hz)，8.80(1H，d，J＝12.3Hz)，8.34(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.89-6.98(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，4.65-4.79(1H，m)，4.52-4.64(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝86.1，12.7Hz)，3.77-3.99(3H，m)，3.74(3H，s)，3.65(1H，d，J＝14.3Hz)，3.33-3.51(1H，m)，2.94-3.21(1H，m)，2.75(3H，s)，2.02(3H，d，J＝11.5Hz)。
實(shí)施例132 N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1-(((R)-4-(甲基磺?；?嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(實(shí)施例131)相似的方式制備，通過N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1-((S)-嗎啉-2-基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例130所述制備)(63mg，0.15mmol)、三乙胺(83μL，0.60mmol，4.00當(dāng)量)和甲磺酰氯(34μL，0.45mmol，3.00當(dāng)量)的反應(yīng)得到作為灰白色泡沫的標(biāo)題化合物(48mg，65％)。MS(ES+)m/z 502(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(1H，t，J＝6.4Hz)，8.84(1H，s)，8.34(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.88-6.98(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，4.68-4.76(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，3.98-4.08(1H，m)，3.95(1H，d，J＝11.0Hz)，3.74(3H，s)，3.48-3.63(2H，m)，3.32-3.40(1H，m)，2.92(3H，s)，2.80-2.90(1H，m)，2.75(3H，s)，2.68(1H，dd，J＝11.4，10.2Hz)。
實(shí)施例133 N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟12-甲基-6-(1-(((2S，5S)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制備
2-甲基-6-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-4-甲酸甲酯(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例129)(30mg，0.12mmol)溶解于四氫呋喃(0.20mL)、叔丁醇(0.20mL)和水(0.20mL)并向該混合物中加入氟化鉀(7mg，0.12mmol，1.00當(dāng)量)。在另一個(gè)反應(yīng)容器中，((2S，5R)-5-((三氟甲磺?；趸?甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例128)(50mg，0.12mmol，1.00當(dāng)量)和疊氮化鈉(8mg，0.12mmol，1.00當(dāng)量)在四氫呋喃(0.2mL)、叔丁醇(0.2mL)和水(0.2mL)中混合。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，兩個(gè)粗制反應(yīng)混合物合并到一個(gè)反應(yīng)容器中。向該混合物中依次加入1.0M抗壞血酸鈉溶液(12μL，0.012mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(8μL，0.002mmol，0.02當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋(4mL)并用飽和氯化鈉溶液(1mL)。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(2mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮以提供橙色油狀物。硅膠色譜純化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作為黃色固體的標(biāo)題化合物(59mg，＞95％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)2.50min，m/z 504(M+H)。
步驟22-甲基-6-(1-(((2S，5S)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-羧酸的制備
2-甲基-6-(1-(((2S，5S)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(59mg，0.12mmol)溶解于四氫呋喃(0.80mL)和水(0.40mL)，向此混合物中加入2.0N氫氧化鋰水溶液(65μL，0.13mmol，1.08當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?分鐘后，溶液用1.0N鹽酸溶液中和(130μL，0.13mmol，1.08當(dāng)量)。將混合物減壓濃縮，殘留物溶解于乙酸乙酯(4mL)和甲醇(2mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到粗制作為橙色固體的標(biāo)題化合物(57mg)，無(wú)需進(jìn)一步純化而用于隨后反應(yīng)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)2.13min，m/z 490(M+H)。
步驟3((2S，5S)-5-((4-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
2-甲基-6-(1-(((2S，5S)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-羧酸(108mg，0.22mmol)、3-甲氧基芐基胺(30μL，0.23mmol，1.05當(dāng)量)、N，N-二異丙基乙胺(40μL，0.23mmol，1.05當(dāng)量)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(88mg，0.23mmol，1.05當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中混合。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋(10mL)并用10％硫酸氫鈉溶液洗滌(3mL)。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(3×2mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀殘留物。硅膠色譜純化(梯度1∶2庚烷/EtOAc-100％EtOAc-10％MeOH/EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(131mg，＞95％)。LC/MS(10％-90％CH3CN/H2O，5min)3.02min，m/z 609(M+H)。
步驟4N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(步驟7，實(shí)施例128)相似的方式通過((2S，5S)-5-((4-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(131g，0.22mmol)、叔丁基乙酸銨(71mg，0.24mmol，1.10當(dāng)量)和1.0N氫氧化鈉溶液(260μL，0.26mmol，1.20當(dāng)量)的反應(yīng)制備。硅膠色譜純化(梯度100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(50mg，51％)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(1H，t，J＝6.4Hz)，8.80(1H，s)，8.33(1H，s)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，6.88-6.99(2H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，4.67(1H，t，J＝5.6Hz)，4.55-4.63(1H，m)，4.43-4.54(3H，m)，3.87-4.01(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，3.74(3H，s)，3.32-3.47(4H，m)，2.75(3H，s)。
實(shí)施例134 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1((反式)-4-(叔丁氧基羰基)環(huán)己基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯的制備
商購(gòu)反式-4-(羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.72mmol)、2，2，2-三氟乙磺酰氯(1.2mL，11.0mmol，1.20當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(2.0mL，11.0mmol，1.20當(dāng)量)在二氯甲烷中混合(35mL)。于0℃攪拌1小時(shí)后，將混合物減壓濃縮，含鹽殘留物在乙酸乙酯(100mL)和1.0N鹽酸溶液(20mL)間分配。分離各層，有機(jī)層用1.0N鹽酸溶液(10mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。重結(jié)晶純化(1∶2庚烷/EtOAc)提供了作為白色針狀物的標(biāo)題化合物(2.29g，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.40(1H，br.s.)，4.15(2H，d，J＝6.5Hz)，3.89(2H，q，J＝8.7Hz)，3.40(1H，br.s.)，1.98-2.16(2H，m)，1.80-1.93(2H，m)，1.66-1.79(1H，m)，1.44(9H，s)，1.05-1.20(4H，m)。
步驟2(反式)-4-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
((反式)-4-(叔丁氧基羰基)環(huán)己基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯(450mg，1.20mmol)和疊氮化鈉(80mg，1.22mmol，1.02當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中混合。于室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，反應(yīng)容器中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)、水(1.0mL)、N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例128)(305mg，1.20mmol，1.00當(dāng)量)、1.0M抗壞血酸鈉溶液(120μL，0.12mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(80μL，0.024mmol，0.02當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?3小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、1.0M抗壞血酸鈉溶液(120μL，0.12mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(80μL，0.024mmol，0.02當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，伴隨劇烈攪拌將混合物傾倒入冰水(150mL)。經(jīng)吸濾收集沉淀，用水洗滌(3×)，溶解于乙酸乙酯，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。帶紅色的橙色無(wú)定形固體溶解于5％甲醇/乙酸乙酯，經(jīng)短硅膠塞過濾，減壓濃縮。重結(jié)晶純化(2∶3庚烷/EtOAc)提供了作為淺橙色固體的標(biāo)題化合物(504mg，76％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)3.71min，m/z 554(M+H)。
步驟3N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
(反式)-4-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(497mg，0.90mmol)和4.0N 1，4-二氧六環(huán)中鹽酸(3.6mL，14.4mmol，16.0當(dāng)量)在1，4-二氧六環(huán)(4.0mL)中混合。于室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將混合物減壓濃縮。將殘留物溶解于甲醇，減壓濃縮，高真空干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(440mg，＞95％)，無(wú)需進(jìn)一步純化而用于隨后反應(yīng)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)2.74min，m/z454(M+H)。
實(shí)施例135 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的鹽酸鹽形式(如實(shí)施例134所述制備)(440mg，0.90mmol)、三乙胺(376μL，2.70mmol，3.00當(dāng)量)和乙酰氯(77μL，1.08mmol，1.20當(dāng)量)在二氯甲烷中混合(5.0mL)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入甲醇(2mL)，混合物用二氯甲烷(20mL)和水(5mL)稀釋。分離各層，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。硅膠色譜純化(梯度100％EtOAc-20％MeOH/EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(353mg，79％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)3.17min，m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.46(1H，t，J＝6.4Hz)，8.90(1H，s)，8.33(1H，s)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10-7.23(2H，m)，6.84-6.95(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.3Hz)，4.33(2H，d，J＝7.2Hz)，3.82(3H，s)，2.75(3H，s)，1.82-1.94(1H，m)，1.75-1.82(2H，m)，1.75(3H，s)，1.47-1.63(2H，m)，1.00-1.18(4H，m)。
實(shí)施例136 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的鹽酸鹽形式(如實(shí)施例134所述制備)(224mg，0.46mmol)、三乙胺(160μL，1.14mmol，2.50當(dāng)量)和2-乙酰氧乙酰氯(59μL，0.55mmol，1.20當(dāng)量)在二氯甲烷中混合(10mL)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物減壓濃縮。向含鹽殘留物中依次加入四氫呋喃(4.0mL)和2.0N氫氧化鋰水溶液(2.0mL，4.00mmol，8.70當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)稀釋。分離各層，有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。硅膠色譜純化(梯度100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(185mg，81％)。MS(ES+)m/z 512(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，t，J＝6.3Hz)，8.90(1H，s)，8.33(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.2Hz)，7.11-7.21(2H，m)，6.90(1H，ddd)，5.41(1H，t，J＝5.8Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，4.34(2H，d，J＝7.1Hz)，3.82(3H，s)，3.75(2H，d，J＝5.7Hz)，3.48-3.64(1H，m)，2.74(3H，s)，1.80-1.98(1H，m)，1.73(2H，d，J＝11.2Hz)，1.56(2H，d，J＝11.9Hz)，1.19-1.36(2H，m)，1.00-1.19(2H，m)。
實(shí)施例137 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1((1R，3S)-3-(叔丁氧基羰基)環(huán)戊基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯的制備
(1S，3R)-3-(羥甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(由商購(gòu)1-(R)-(-)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮根據(jù)Shuto及同事所述的方法制備，參見Kudoh，T.等J.Am.Chem.Soc.2005，127，8846-8855)(150mg，0.70mmol)，2，2，2-三氟乙磺酰氯(82μL，0.73mmol，1.05當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(140μL，0.80mmol，1.15當(dāng)量)在二氯甲烷中混合(3.0mL)。于0℃攪拌30分鐘后，混合物用二氯甲烷(15mL)和10％硫酸氫鈉溶液(5mL)洗滌。分離各層，水層用二氯甲烷(1×)洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。硅膠色譜純化(梯度4∶1庚烷/EtOAc-2∶1庚烷/EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(206mg，82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.50(1H，br.s.)，4.28(2H，d，J＝6.4Hz)，3.97(1H，br.s.)，3.90(2H，q，J＝8.8Hz)，2.33-2.46(1H，m)，2.20-2.32(1H，m)，1.95-2.09(1H，m)，1.77-1.91(1H，m)，1.46-1.58(2H，m)，1.45(9H，s)，1.10-1.23(1H，m)。
步驟2(1S，3R)-3-(azido甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯的制備
((1R，3S)-3-(叔丁氧基羰基)環(huán)戊基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯(125mg，0.35mmol)和疊氮化鈉(35mg，0.54mmol，1.54當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(0.90mL)中混合。于60℃攪拌1小時(shí)后，混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(10mL)和50％氯化鈉溶液(2mL)稀釋。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(3×1mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。硅膠色譜純化(梯度4∶1庚烷/EtOAc-2∶1庚烷/EtOAc)提供了作為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(83mg，＞95％)。
步驟3(1S，3R)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯的制備
(1S，3R)-3-(疊氮基甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.31mmol)、N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例128)(93mg，0.31mmol，1.00當(dāng)量)、1.0M抗壞血酸鈉溶液(31μL，0.031mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(20μL，0.006mmol，0.02當(dāng)量)在四氫呋喃(0.50mL)、叔丁醇(0.50mL)和水(0.50mL)中混合。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯(10mL)和飽和氯化鈉溶液(2mL)洗滌。分離各層，水層用乙酸乙酯洗滌(3×1mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。硅膠色譜純化(梯度4∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(136mg，81％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)3.78min，m/z 484(M-2-Me-丙烯+H)。
步驟4N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
(1S，3R)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(136mg，0.25mmol)溶解于4.0N甲醇中鹽酸(1.5mL，6.00mmol，24.2當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將混合物減壓濃縮。將殘留物溶解于甲醇，減壓濃縮，高真空干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽形式為白色固體(118mg，＞95％)，無(wú)需進(jìn)一步純化而用于隨后反應(yīng)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)2.73min，m/z 440(M+H)。
實(shí)施例138 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1R，3S)-3-乙酰氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(實(shí)施例131)相似的方式，通過N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的鹽酸鹽形式(如實(shí)施例137所述制備)(39mg，0.089mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，2.80當(dāng)量)和乙酰氯(15μL，0.21mmol，2.40當(dāng)量)的反應(yīng)制備。硅膠色譜純化(梯度100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作為淡黃色泡沫的標(biāo)題化合物(27mg，63％)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.2Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝12.0，8.5Hz)，6.85-6.96(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.46(2H，d，J＝7.3Hz)，3.92-4.05(1H，m)，3.83(3H，s)，2.75(3H，s)，1.91-2.01(1H，m)，1.78-1.88(1H，m)，1.76(3H，s)，1.57-1.70(1H，m)，1.37-1.54(2H，m)，1.07-1.22(1H，m)。
實(shí)施例139 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1R，3S)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(實(shí)施例136)相似的方式，通過N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的鹽酸鹽形式(如實(shí)施例137所述制備)(39mg，0.089mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，2.80當(dāng)量)、2-乙酰氧乙酰氯(20μL，0.19mmol，2.10當(dāng)量)和2.0N氫氧化鋰水溶液(0.45mL，0.89mmol，10.0當(dāng)量)的反應(yīng)制備。硅膠色譜純化(梯度100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作為淡黃色泡沫的標(biāo)題化合物(25mg，56％)。MS(ES+)m/z 498(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.2Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.6，8.3Hz)，6.82-6.96(1H，m)，5.31(1H，t，J＝5.9Hz)，4.50(2H，d，J＝6.4Hz)，4.46(2H，dd，J＝7.0，2.1Hz)，4.02-4.16(1H，m)，3.82(3H，s)，3.77(2H，d，J＝5.9Hz)，2.75(3H，s)，1.90-2.01(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.42-1.70(4H，m)，1.21-1.35(1H，m)。
實(shí)施例140 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1-(((1R，3S)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(實(shí)施例131)相似的方式，通過N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如實(shí)施例137所述制備)(39mg，0.089mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，2.80當(dāng)量)和甲磺酰氯(15μL，0.19mmol，2.10當(dāng)量)的反應(yīng)制備。硅膠色譜純化(梯度100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作為淡黃色泡沫的標(biāo)題化合物(33mg，72％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.5Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.09(1H，d，J＝7.3Hz)，6.83-6.96(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.45(2H，d，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，3.51-3.71(1H，m)，2.88(3H，s)，2.75(3H，s)，1.97-2.09(1H，m)，1.82-1.96(1H，m)，1.35-1.72(4H，m)，1.19-1.34(1H，m)。
實(shí)施例141 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1((1S，3R)-3-(叔丁氧基羰基)環(huán)戊基)甲基甲磺酸酯的制備
(1R，3S)-3-(羥甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(由商購(gòu)1-(S)-(+)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮根據(jù)Shuto及同事所述的方法制備，參見Kudoh，T.等J.Am.Chem.Soc.2005，127，8846-8855)(250mg，1.16mmol)，甲磺酰氯(108μL，1.39mmol，1.20當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙胺(263μL，1.51mmol，1.30當(dāng)量)在二氯甲烷中混合(5.0mL)。于0℃攪拌30分鐘后，混合物用二氯甲烷(15mL)和10％硫酸氫鈉溶液(5mL)稀釋。分離各層，水層用二氯甲烷洗滌(3×2mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(341mg，＞95％)。
步驟2(1R，3S)-3-(疊氮基甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯的制備
((1S，3R)-3-(叔丁氧基羰基)環(huán)戊基)甲基甲磺酸酯(100mg，0.34mmol)和疊氮化鈉(69mg，1.07mmol，3.15當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(0.60mL)中混合。于50℃攪拌15小時(shí)后，混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋(10mL)并用水洗滌(3×2mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。硅膠色譜純化(梯度4∶1庚烷/EtOAc-2∶1庚烷/EtOAc)提供了作為淺橙色油狀物的粗制標(biāo)題化合物(82mg，＞95％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化而用于隨后反應(yīng)。
步驟3(1R，3S)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯的制備
標(biāo)題化合物按照與(1S，3R)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(步驟3，實(shí)施例137)相似的方式制備，通過(1R，3S)-3-(疊氮基甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.34mmol)、N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例128)(102mg，0.34mmol，1.00當(dāng)量)、1.0M抗壞血酸鈉溶液(34μL，0.034mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(23μL，0.007mmol，0.02當(dāng)量)的反應(yīng)得到作為淡黃色泡沫的標(biāo)題化合物(128mg，70％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)3.78min，m/z 484(M-2-Me-丙烯+H)。
步驟4N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1R，3S)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(步驟4，實(shí)施例137)相似的方式制備，通過(1R，3S)-3-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.24mmol)和4.0N甲醇中鹽酸(1.5mL，6.00mmol，25.0當(dāng)量)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽形式為白色固體(114mg，＞95％)，無(wú)需進(jìn)一步純化而用于隨后反應(yīng)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，5min)2.73min，m/z 440(M+H)。
實(shí)施例142 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1S，3R)-3-乙酰氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(實(shí)施例131)相似的方式，通過N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的鹽酸鹽形式(如實(shí)施例141所述制備)(38mg，0.079mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，3.16當(dāng)量)和乙酰氯(11μL，0.16mmol，2.02當(dāng)量)的反應(yīng)制備。經(jīng)反相HPLC純化提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(15mg，39％)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.2Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7.0Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.5，1.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.6，8.3Hz)，6.84-6.95(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.4Hz)，4.45(2H，d，J＝7.1Hz)，3.91-4.05(1H，m)，3.82(3H，s)，2.75(3H，s)，1.90-2.02(1H，m)，1.78-1.88(1H，m)，1.76(3H，s)，1.57-1.70(1H，m)，1.37-1.53(2H，m)，1.09-1.21(1H，m)。
實(shí)施例143 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1S，3R)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(實(shí)施例136)相似的方式，通過N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的鹽酸鹽形式(如實(shí)施例141所述制備)(38mg，0.079mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，3.16當(dāng)量)、2-乙酰氧乙酰氯(17μL，0.16mmol，2.02當(dāng)量)和2.0N氫氧化鋰水溶液(0.40mL，0.80mmol，10.1當(dāng)量)的反應(yīng)制備。經(jīng)反相HPLC純化提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(16mg，41％)。MS(ES+)m/z 498(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(1H，t，J＝6.4Hz)，8.89(1H，s)，8.34(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝11.6，8.3Hz)，6.87-6.96(1H，m)，5.32(1H，t，J＝5.7Hz)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz)，4.39-4.48(2H，m)，4.04-4.16(1H，m)，3.82(3H，s)，3.77(2H，d，J＝5.9Hz)，2.75(3H，s)，1.90-2.03(1H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.41-1.70(4H，m)，1.21-1.35(1H，m)。
實(shí)施例144 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基-6-(1-(((1S，3R)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-(1-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(實(shí)施例131)相似的方式，通過of N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((1S，3R)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的鹽酸鹽形式(如實(shí)施例141所述制備)(38mg，0.079mmol)、三乙胺(35μL，0.25mmol，3.16當(dāng)量)和甲磺酰氯(12μL，0.16mmol，2.02當(dāng)量)的反應(yīng)制備。經(jīng)反相HPLC純化提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(12mg，29％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(1H，t，J＝6.3Hz)，8.89(1H，s)，8.33(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.13(1H，dd，J＝11.7，8.4Hz)，7.09(1H，d，J＝7.1Hz)，6.86-6.95(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.2Hz)，4.45(2H，d，J＝7.3Hz)，3.82(3H，s)，3.56-3.70(1H，m)，2.87(3H，s)，2.74(3H，s)，1.97-2.09(1H，m)，1.83-1.95(1H，m)，1.39-1.69(3H，m)，1.20-1.33(1H，m)。
實(shí)施例145 6-(1-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基三氟甲磺酸酯的制備
標(biāo)題化合物按照與((2S，5R)-5-((三氟甲磺?；趸?甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步驟5，實(shí)施例128)相似的方式制備，通過(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇(如6-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例57)(100mg，0.85mmol)、吡啶(72μL，0.89mmol，1.05當(dāng)量)和三氟甲磺酸酐(150μL，0.89mmol，1.05當(dāng)量)的反應(yīng)得到得到作為棕褐色油狀物的標(biāo)題化合物(185mg，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.40-4.54(2H，m)，3.90-3.97(1H，m)，3.72-3.90(4H，m)，3.59-3.70(1H，m)，3.48(1H，dd，J＝11.4，10.0Hz)。
步驟26-(1-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
標(biāo)題化合物按照與((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步驟6，實(shí)施例128)相似的方式，通過(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基三氟甲磺酸酯(175mg，0.70mmol，1.20當(dāng)量)、疊氮化鈉(38mg，0.58mmol，1.00當(dāng)量)、N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例128)(174mg，0.58mmol)，1.0M抗壞血酸鈉溶液(58μL，0.058mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(40μL，0.012mmol，0.02當(dāng)量)的反應(yīng)制備。硅膠色譜純化(梯度1∶2庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(258mg，＞95％)。MS(ES+)m/z 443(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，t，J＝6.4Hz)，8.82(1H，s)，8.33(1H，s)，7.10-7.24(2H，m)，6.90(1H，ddd，J＝8.1，4.3，1.8Hz)，4.50-4.65(2H，m)，4.49(2H，d，J＝6.8Hz)，3.94-4.06(1H，m)，3.80-3.87(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.3Hz)，3.64(1H，d，J＝11.0Hz)，3.51-3.59(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.24-3.33(1H，m)，2.75(3H，s)。
實(shí)施例146 6-(1-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基三氟甲磺酸酯的制備
標(biāo)題化合物按照與((2S，5R)-5-((三氟甲磺?；趸?甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步驟5，實(shí)施例128)相似的方式制備，通過(R)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲醇(如6-(2-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例53)(54mg，0.46mmol)、吡啶(41μL，0.50mmol，1.10當(dāng)量)和三氟甲磺酸酐(85μL，0.50mmol，1.10當(dāng)量)的反應(yīng)得到得到作為棕褐色油狀物的標(biāo)題化合物(96mg，84％)。
步驟26-(1-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
標(biāo)題化合物按照與((2S，5S)-5-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(步驟6，實(shí)施例128)相似的方式，通過(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基三氟甲磺酸酯(96mg，0.38mmol，1.30當(dāng)量)、疊氮化鈉(20mg，0.31mmol，1.05當(dāng)量)、N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例128)(88mg，0.30mmol)、1.0M抗壞血酸鈉溶液(30μL，0.030mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(20μL，0.006mmol，0.02當(dāng)量)的反應(yīng)制備。硅膠色譜純化(梯度1∶2庚烷/EtOAc-100％EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(95mg，73％)。MS(ES+)m/z 443(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，t，J＝6.2Hz)，8.82(1H，s)，8.33(1H，s)，7.11-7.22(2H，m)，6.85-6.94(1H，m)，4.51-4.63(2H，m)，4.49(2H，d，J＝6.6Hz)，3.96-4.05(1H，m)，3.79-3.87(4H，m)，3.75(1H，d，J＝11.5Hz)，3.64(1H，d，J＝11.2Hz)，3.51-3.59(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，3.25-3.32(1H，m)，2.75(3H，s)。
實(shí)施例147 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-氨基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1((2S，5R)-5-(叔丁氧基羰基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯的制備
(3R，6S)-6-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(由三-O-乙?；?D-葡萄糖醛根據(jù)Overkleeft和同事描述的方法制備，參見Kriek，N.M.A.J.等Eur.J.Org.Chem.2003，2418-2427)(75mg，0.32mmol)、2，2，2-三氟乙磺酰氯(43μL，0.39mmol，1.20當(dāng)量)和三乙胺(59μL，0.42mmol，1.30當(dāng)量)在二氯甲烷中混合(2.0mL)。于0℃攪拌2小時(shí)后，混合物用二氯甲烷(10mL)和10％硫酸氫鈉溶液(3mL)稀釋。分離各層，水層用二氯甲烷洗滌(3×1mL)。合并有機(jī)物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到淺黃色殘留物。經(jīng)硅膠色譜純化(梯度2∶1庚烷/EtOAc～100％EtOAc)，提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(111mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.33(2H，d，J＝4.8Hz)，4.27(1H，br.s.)，3.88-4.19(3H，m)，3.48-3.70(2H，m)，3.03(1H，t，J＝10.8Hz)，2.06-2.25(1H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.46-1.58(1H，m)，1.45(9H，s)，1.24-1.40(1H，m)。
步驟2(3R，6S)-6-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯的制備
((2S，5R)-5-(叔丁氧基羰基)-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基2，2，2-三氟乙磺酸酯(97mg，0.26mmol)和疊氮化鈉(18mg，0.28mmol，1.10當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中混合。于室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，反應(yīng)容器中依次加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、水(0.50mL)、N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例128)(77mg，0.26mmol，1.00當(dāng)量)、1.0M抗壞血酸鈉溶液(26μL，0.026mmol，0.10當(dāng)量)和0.30M硫酸銅(II)溶液(17μL，0.005mmol，0.02當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，加入水(15mL)，經(jīng)吸濾收集沉淀，濾餅用水洗滌(3×)。固體溶解于乙酸乙酯，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到固體殘留物。硅膠色譜純化(梯度1∶1庚烷/EtOAc-100％EtOAc)，提供了作為淡黃色固體的標(biāo)題化合物(95mg，66％)。LC/MS(5％-100％CH3CN∶H2O，5min)3.61min，m/z 556(M+H)。
步驟3N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-氨基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
將(3R，6S)-6-((4-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-四氫-2H-吡喃-3-基氨基甲酸叔丁酯(95mg，0.17mmol)溶解于在1，4-二氧六環(huán)中的4.0N鹽酸(1.0mL，4.00mmol，23.5當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物減壓濃縮。將殘留物溶解于甲醇，減壓濃縮，高真空干燥，得到作為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物(84mg，＞95％)。
實(shí)施例148 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-乙酰氨基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-氨基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的鹽酸鹽(如實(shí)施例147所述制備)(84mg)、三乙胺(71μL，0.51mmol，3.00當(dāng)量)和乙酰氯(24μL，0.34mmol，2.00當(dāng)量)在二氯甲烷中混合(1.2mL)。于室溫?cái)嚢?5小時(shí)后，加入甲醇(2mL)，混合物減壓濃縮，得到含鹽殘留物。硅膠色譜純化(梯度100％EtOAc～10％MeOH/EtOAc)提供了作為白色固體的標(biāo)題化合物(60mg，71％)。MS(ES+)m/z 498(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(1H，t，J＝6.3Hz)，8.77(1H，s)，8.33(1H，s)，7.74(1H，d，J＝7.7Hz)，7.08-7.24(2H，m)，6.82-6.96(1H，m)，4.55-4.64(1H，m)，4.43-4.54(3H，m)，3.70-3.86(5H，m)，3.52-3.67(1H，m)，2.92(1H，t，J＝10.6Hz)，2.75(3H，s)，1.83-1.95(1H，m)，1.68-1.82(4H，m)，1.20-1.50(2H，m)。
實(shí)施例149 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(5-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1((2S，5S)-5-(氰甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
氰化鉀(580mg，8.91mmol)加入至((2S，5R)-5-((三氟甲磺?；趸?甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例128)(3.87g，8.91mmol)在乙腈(30mL)和水(3mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物用水洗滌并干燥，得到作為固體的化合物(2.17g，78％)。
步驟2((2S，5S)-5-(2-氧乙基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
二異丁基氫化鋁溶液(1M于二氯甲烷中，17.4mL，17.4mmol)加入至在干冰/丙酮浴中冷卻的((2S，5S)-5-(氰甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(2.17g，6.97mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中?；旌衔镉?78℃攪拌1小時(shí)。加入1N鹽酸溶液(25mL)，混合物升至室溫?；旌衔飪A倒入水中(100mL)并用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(553mg，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.32-2.42(m，1H)，2.44(s，3H)，2.47-2.58(m，1H)，3.25-3.48(m，2H)，3.67-3.83(m，3H)，3.89-4.03(m，3H)，7.34(d，J＝8.01Hz，2H)，7.77(d，J＝8.40Hz，2H)，9.57-9.80(m，1H)。
步驟3((2S，5S)-5-((((4-甲基苯基)磺酰基)氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)乙酸的制備
((2S，5S)-5-(2-氧乙基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(390mg，1.24mmol)溶解于叔丁醇(20mL)。將2-甲基-2-丁烯的2M溶液(12.4mL，24.8mmol)加入至攪拌中的混合物，隨后加入在亞氯酸鈉溶液(1.12g，10mmol)和水(10mL)中的一水合磷酸二氫鈉(2.23g，13.0mmol)。混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷和飽和氯化銨溶液稀釋。分離各層，水層用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物，放置后結(jié)晶(515mg)。MS(ES+)m/z 331(M+H)。
步驟5((2S，5S)-5-(2-(((6-(((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基)羰基)-2-甲基嘧啶-4-基)(羥基亞氨基)甲基)氨基)-2-氧乙基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(5-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例122)(353mg，1.06mmol)、((2S，5S)-5-((((4-甲基苯基)磺酰基)氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)乙酸(350mg，1.06mmol)、1-羥基苯并三唑(143mg，1.06mmol)、二異丙基乙胺(0.55mL，3.18mmol)和聚合物負(fù)載的碳二亞胺樹脂(2.86g，3.18mmol)在乙腈(10mL)中的混合物于40℃攪拌42小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用乙腈洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到作為固體的化合物(155mg，23％)。
步驟6N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(5-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
((2S，5S)-5-(2-(((6-(((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基)羰基)-2-甲基嘧啶-4-基)(羥基亞氨基)甲基)氨基)-2-氧乙基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(134mg，0.209mmol)在乙腈(5mL)中的溶液用MP-碳酸酯樹脂處理并加熱至65℃達(dá)18小時(shí)。樹脂經(jīng)過濾并用乙腈洗滌。濾出液經(jīng)濃縮至5mL體積。加入四丁基乙酸銨(126mg，0.418mmol)，混合物加熱至65℃達(dá)5小時(shí)。然后，混合物用2.5M氫氧化鈉溶液(1mL)處理，溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)后，混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯并用飽和氯化銨溶液洗滌數(shù)次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(22mg，11％)。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(d，J＝5.49Hz，2H)，2.83(s，3H)，3.07-3.22(m，2H)，3.31-3.54(m，4H)，3.74-3.87(m，4H)，4.50(d，J＝6.22Hz，2H)，4.60-4.72(m，1H)，5.28(dd，1H)，6.80-6.98(m，1H)，7.06-7.25(m，2H)，8.33(s，1H)，9.43-9.60(m，1H)。
實(shí)施例150 6-(5-((2R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(2R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基乙腈的制備
氰化鉀(2.27g)加入至在乙腈(60mL)和水(6mL)的混合物中的(S)-(1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基三氟甲磺酸酯(如6-(1-(((R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例146)(7.3g，29.0mmol)。混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯并用水洗滌(2×)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(3.23g，87％)。MS(ES+)m/z 128(M+H)。
步驟2(2R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基乙酸甲酯的制備
(2R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基乙腈(3.2g，25.0mmol)溶解于甲醇(10mL)并向混合物中鼓泡通入HCl氣體達(dá)數(shù)分鐘。所得溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入水(2mL)，真空去除絕大部分溶劑。將殘留物溶解于乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z 161(M+H)。
步驟3(2R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基乙酸的制備
(2R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基乙酸甲酯(300mg，1.87mmol)、四氫呋喃(5mL)、水(1mL)和氫氧化鋰(359mg，15.0mmol)的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。混合物經(jīng)加入3N鹽酸而酸化，然后流經(jīng)Chem Elute萃取柱，用乙酸乙酯洗脫。將洗脫液濃縮，得到作為固體的化合物(262mg，96％)。MS(ES+)m/z 147(M+H)。
步驟46-(5-((2R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(甲脒基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(5-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例122)(100mg，0.30mmol)、(2R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基甲醇(87mg，0.60mmol)、1-羥基苯并三唑(61mg，0.45mmol)、聚合物負(fù)載-碳二亞胺樹脂(811mg，0.90mmol)和二異丙基胺(0.16mL，0.90mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于40℃加熱達(dá)3天。過濾反應(yīng)混合物，樹脂用最少量的乙腈洗滌。然后，濾出液用MP-碳酸酯樹脂(523mg，1.5mmol)處理并加熱至65℃并保持18小時(shí)。混合物經(jīng)過濾，樹脂用乙腈洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到作為固體的化合物(16mg，12％)。MS(ES+)m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，3H)，3.13-3.20(m，1H)，3.22-3.31(m，2H)，3.42-3.50(m，1H)，3.54-3.66(m，2H)，3.68-3.73(m，1H)，3.77-3.89(m，4H)，4.00-4.08(m，1H)，4.48(d，J＝6.22Hz，2H)，6.88(ddd，J＝8.33，4.30，2.01Hz，1H)，7.09-7.19(m，2H)，8.32(s，1H)，9.55-9.62(m，1H)。
實(shí)施例151 6-(5-((2S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
標(biāo)題化合物按照與6-(5-((2R)-1，4-二氧六環(huán)-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(實(shí)施例150)相似的方法由(S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基甲醇(如6-(2-(((S)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例57)開始制備，得到75mg(56％)。MS(ES+)m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.82(s，3H)，3.12-3.21(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，3.55(d，J＝2.56Hz，1H)，3.57-3.66(m，2H)，3.68-3.73(m，1H)，3.77-3.90(m，4H)，4.00-4.08(m，1H)，4.48(d，J＝6.22Hz，2H)，6.88(ddd，J＝8.33，4.30，2.01Hz，1H)，7.09-7.19(m，2H)，8.32(s，1H)，9.55-9.62(m，1H)。
實(shí)施例152 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(3-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)異噁唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺
步驟1(反式)-4-((E)-2-(羥基亞氨基)乙基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
(反式)-4-(2-氧乙基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(403mg，1.67mmol)溶解于乙醇(12ml)和水(8mL)的混合物。加入乙酸鈉(407mg，4.96mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入鹽酸羥胺(363mg，5.01mmol)，混合物加熱至60℃并保持1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(70mg)。
步驟2(反式)-4-((Z)-2-氯-2-(羥基亞氨基)乙基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
N-氯琥珀酰亞胺(51.5mg，0.38mmol)加入至(反式)-4-((E)-2-(羥基亞氨基)乙基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(99mg，0.38mmol)乙腈(5mL)溶液，且混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入更多的N-氯琥珀酰亞胺(25.7mg，0.19mmol)。4小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物。殘留物懸浮于二氯甲烷并過濾。濾出液經(jīng)濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(177mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.621min.，m/z 338(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.09(d，J＝10.16Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.77(d，J＝10.94Hz，2H)，2.77(s，5H)，2.92(s，1H)，5.30(s，1H)。
步驟3(反式)-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)異噁唑-3-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
(反式)-4-((Z)-2-氯-2-(羥基亞氨基)乙基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(48.6mg，0.16mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-乙炔基-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(1-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例128)(50.1mg，0.16mmol)和三乙胺(0.023mL，0.16mmol)在甲苯(5mL)中的混合物?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后加熱至110℃并保持2小時(shí)，最終于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到作為橙色固體的標(biāo)題化合物(51.7mg，46％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.72min.，m/z 498(M-C4H9).1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.20(m，4H)，1.22-1.27(m，1H)，1.36-1.51(m，9H)，1.58-1.72(m，1H)，1.80(d，J＝10.55Hz，2H)，1.94-2.06(m，2H)，2.64(d，J＝7.04Hz，2H)，2.74-2.82(m，3H)，3.36(br.s.，1H)，3.84-3.91(m，3H)，4.62(d，J＝5.86Hz，2H)，5.28(s，1H)，6.83-6.91(m，1H)，6.92-6.99(m，2H)，6.99-7.07(m，1H)，8.29-8.37(m，1H)，8.38(s，1H)。
步驟4N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(3-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)異噁唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制備
三氟乙酸(1mL)加入至(反式)-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)異噁唑-3-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.076mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。加入二異丙基乙胺(0.05mL，0.30mmol)和乙酸酐(0.015mL，0.152mmol)，氮?dú)庀拢旌衔镉谑覝財(cái)嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(32.3mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.062min.，m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.15(m，4H)，1.17(d，J＝0.73Hz，1H)，1.69(d，J＝11.71Hz，3H)，1.73-1.79(m，5H)，2.61(d，J＝6.95Hz，2H)，2.79(s，3H)，3.31(br.s.，1H)，3.44(dt，J＝7.05，3.61Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.48(d，J＝6.59Hz，2H)，6.89(ddd，J＝8.33，4.30，2.01Hz，1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.41(s，1H)，7.71(d，J＝7.69Hz，1H)，8.20(s，1H)，9.50-9.57(m，1H)。
實(shí)施例153 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1N-叔丁基-2-氯-6-甲基異煙酰胺的制備
草酰氯(95mL，1.10mol)加入至2-氯-6-甲基異煙酸(95g，0.55mol)在二氯甲烷(950mL，無(wú)水)中的溶液?；旌衔镌诒?水浴中冷卻并緩慢加入DMF(2.0mL)。當(dāng)氣體釋放平息，移除冰/水浴，混合物升至環(huán)境溫度并攪拌15小時(shí)。溶液在真空中濃縮并與甲苯共沸(2×200mL)。殘留物加入至二氯甲烷(800mL，無(wú)水)，在冰/水浴中冷卻并逐滴加入叔丁基胺(175mL，1.7mol)在二氯甲烷(300mL，無(wú)水)中的溶液?；旌衔锷镰h(huán)境溫度并攪拌15小時(shí)加入水(250mL)。有機(jī)層用水洗滌(200mL)，隨后用鹽水洗滌(200mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到作為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(120g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.39(s，1H)，7.38(s，1H)，6.05(s，1H)，2.59(s，3H)，1.5(s，9H)。
步驟22-氯-6-甲基異煙酰甲腈的制備
向甲苯(2.5L，無(wú)水)中的N-叔丁基-2-氯-6-甲基異煙酰胺(120g，0.53mol)加入POCl3(572mL，6.26mol)。所得混合物回流15小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度并真空濃縮。將殘留物溶解于二氯甲烷(1.0L)并小心地加入飽和碳酸氫鈉溶液(500mL)。然后，分批加入固體碳酸氫鈉直至水層為堿性。有機(jī)層用鹽水洗滌(300mL)，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到作為淺棕褐色固體的標(biāo)題化合物(76g，94％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，2.61(s，3H)。
步驟32-氯-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶鹽酸鹽的制備
三乙胺鹽酸鹽(72g，0.52mol)和疊氮化鈉(34g，0.52mol)加入至2-氯-6-甲基異煙酰甲腈(76g，0.50mol)在甲苯(1.2L，無(wú)水)中的溶液?；旌衔镌诒ǚ雷o(hù)屏后回流4小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(1.5L)，分離各層。甲苯層用水洗滌(500mL)，合并的水層用6N鹽酸(100mL)酸化。所得沉淀經(jīng)過濾并真空干燥(60℃)，得到標(biāo)題化合物(105g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，2.79(s，3H)。
步驟46-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制備
在壓力反應(yīng)器中，將三乙胺(120mL)，1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵(8.0g，14mmol)和Pd(OAc)2(9.2g，40mmol)加入2-氯-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶鹽酸鹽(88g，380mmol)在甲醇(1.5L，無(wú)水)中的溶液。反應(yīng)器經(jīng)排空并通入一氧化碳兩次，最終加壓至120PSI并加熱至100℃達(dá)24小時(shí)(達(dá)到190PSI)。取出一等份試樣用HPLC分析，顯示起始材料的消耗。在冷卻至環(huán)境溫度，混合物經(jīng)CeliteTM過濾并真空濃縮。加入水(700mL)和飽和NaHCO3溶液(200mL)以提供幾乎清澈的溶液。加入3N鹽酸直至達(dá)到pH 2。所得固體經(jīng)過濾并真空干燥(50℃)直至恒重(78g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.48(s，1H)，8.15(s，1H)，3.95(s，3H)，2.67(s，3H)。
步驟5.N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
甲基6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(3.29g，15.0mmol)和3-甲氧基芐基胺(6.17g，45.0mmol)的混合物在氮?dú)饬髦杏?00℃加熱1小時(shí)去除甲醇。加入1N鹽酸溶液(50mL)。所得沉淀經(jīng)過濾并用乙醚洗滌。固體懸浮于2.5N氫氧化鈉(30mL)/水(50mL)溶液并用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。水層在冰浴中冷卻并用濃鹽酸酸化至pH 1。所得沉淀經(jīng)過濾并干燥，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(4.69g，96％)。MS(ES+)m/z 325(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(t，J＝6.3Hz，1H)，8.49(d，J＝0.8Hz，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.82(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.68(s，3H)。
步驟6.(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(1.62g，5.0mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(3.49g，7.5mmol)和反式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.38g，6.0mmol)懸浮于四氫呋喃(100mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.73g，7.5mmol)?；旌衔飻嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，用樹脂用THF洗滌(100mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。合并的洗脫部份濃縮至硅膠上，再經(jīng)硅膠柱色譜純化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。合并的洗脫部份經(jīng)濃縮。所得固體在庚烷中漿化并過濾得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.824g，68％)。MS(ES+)m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝6.3Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.86-6.90(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，4.63(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.13(br.s.，1H)，2.64(s，3H)，1.90(br.s.，1H)，1.71-1.77(m，2H)，1.53-1.59(m，2H)，1.33(s，9H)，1.06-1.14(m，4H)。
步驟7.N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.82g，3.40mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)并加入三氟乙酸(5.05mL，68.0mmol)。混合物放置2小時(shí)，然后經(jīng)濃縮。將殘留物溶解于二氯甲烷(150mL)，用1NNaOH溶液洗滌(2×40mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物用庚烷研磨并過濾，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.407g，95％)。MS(ES+)m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝6.3Hz，1H)，8.39(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.62(d，J＝7.1Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.64(s，3H)，2.45-2.37(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.71(d，J＝12.0Hz，2H)，1.53(d，J＝12.2Hz，2H)，1.37(br.s.，2H)，1.07(q，J＝12.8Hz，2H)，1.01-0.88(m，J＝10.6，10.6，10.6Hz，2H)。
實(shí)施例154 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.096mL，0.690mmol)和甲磺酰氯(0.021mL，0.276mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例153所述制備)(100.0mg，0.230mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在氮?dú)饬飨乱瞥讚]發(fā)物。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(28.2mg，24％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.148min.，m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6).δppm0.95-1.32(m，4H)，1.49-1.69(m，2H)，1.78-2.04(m，3H)，2.65(s，3H)，2.86(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.77-6.82(m，1H)，6.90(m，2H)，6.93(s，1H)，7.12-7.29(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.04-9.31(m，1H)。
實(shí)施例155 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(乙基磺酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
將三乙胺(0.096mL，0.690mmol)和乙磺酰氯(44.3mg，0.344mmol)加入到N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例153所述制備)(100.0mg，0.230mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。在氮?dú)饬飨氯コ讚]發(fā)物。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(9.9mg，8％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.252min.，m/z 528(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.36(m，7H)，1.52-1.70(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.89-2.10(m，1H)，2.65(s，3H)，2.94-3.09(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.63(d，J＝6.6Hz，2H)，6.73-6.84(m，1H)，6.86-6.92(m，2H)，6.92-7.01(m，1H)，7.15-7.27(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.10-9.25(m，1H)。
實(shí)施例156 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(環(huán)丙烷磺酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(乙基磺酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例155)相似的方法制備，與環(huán)丙磺酰氯反應(yīng)得到22.3mg(18％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.310min.，m/z 540(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.80-0.95(m，4H)，1.04-1.33(m，4H)，1.51-1.68(m，2H)，1.83-2.01(m，2H)，2.41-2.55(m，1H)，2.65(s，3H)，2.96-3.14(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，6.73-6.84(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，6.93-7.02(m，1H)，7.13-7.29(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.11-9.27(m，1H)。
實(shí)施例157 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(丁基磺酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(乙基磺酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例155)相似的方式制備，與丁磺酰氯反應(yīng)并得到45.6mg(36％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min，95％CH3CN，1.5min.)3.574min.，556(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.91(m)1.07-1.47(m)1.48-1.91(m)1.91-2.05(m，1H)，2.65(s，3H)，2.83-3.01(m)3.48-3.65(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.66(d，J＝7.32Hz，2H)，6.76-6.82(m，1H)，6.87-6.97(m)7.17-7.26(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.15-9.25(m)。
實(shí)施例158 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
乙酸酐(0.033mL，0.344mmol)和硅石-結(jié)合的4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上樣)加入至N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例153所述制備)(50.1mg，0.115mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)噭?dòng)過夜，過濾并用N，N-二甲基甲酰胺洗滌。濾出液在氮?dú)饬飨聺饪s。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到標(biāo)題化合物(22.4mg，41％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.994min.，m/z478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.28(m，4H)，1.60(m，2H)，1.73(s，3H)，1.74-1.81(m，3H)，1.89-2.06(m，1H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.75-6.83(m，1H)，6.86-6.98(m，2H)，7.13-7.30(m，1H)，7.63(s，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.06-9.25(m，1H)。
實(shí)施例159 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-異丁酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例158)相似的方式制備，與異丁酸酐反應(yīng)并得到22.6mg(39％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.325min.，m/z 506(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(s，3H)，0.94(s，3H)，1.02-1.26(m，4H)，1.54-1.66(m，2H)，1.69-1.81(m，2H)，1.86-2.04(m，1H)，2.18-2.36(m，1H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，1H)，6.71-6.83(m，1H)，6.86-6.98(m，2H)，7.13-7.30(m，1H)，7.38-7.55(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.26(m，1H)。
實(shí)施例160 2-((反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
三乙胺(651μL，6.43mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(78.5mg，0.64mmol)和乙酰氧乙酰氯(415μL，3.86mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例153所述制備)(1.400g，3.21mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(150mL)并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2×40mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。濃縮洗脫部份，從二氯甲烷/庚烷/乙醚的混合物中部分濃縮出油狀殘留物。所得漿料經(jīng)過濾得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.513g，88％)。MS(ES+)m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.70(s，3H)，3.49(br.s.，1H)，2.65(s，3H)，2.03(s，3H)，1.95(br.s.，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.21-1.11(m，4H)。
實(shí)施例161 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
2-((反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如實(shí)施例160所述制備)(1.50g，2.80mmol)溶解于四氫呋喃(100mL)。加入氫氧化鋰(201mg，8.40mmol)，隨后加入水(35mL)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，然后真空去除四氫呋喃。殘留物加入至二氯甲烷(100mL)并用水洗滌(2×20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到發(fā)泡固體。將殘留物溶解于甲醇(10mL)并加入晶種。所得漿料經(jīng)過濾，得到作為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(1.233g，89％)。MS(ES+)m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，5.36(t，J＝5.8Hz，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，3.72(d，J＝5.8Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.59-3.48(m，1H)，2.65(s，3H)，2.00-1.89(m，1H)，1.71(d，J＝10.6Hz，2H)，1.59(d，J＝13.6Hz，2H)，1.32-1.09(m，4H). 實(shí)施例162 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
將2-羥基異丁酸(10mg，0.10mmol)和1-羥基苯并三唑(15mg，0.11mmol)在2-甲基四氫呋喃(2mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例153所述制備)(0.050g，0.09mmol)、三乙胺(0.015mL，0.11mmol)和聚合物負(fù)載的碳二亞胺(0.11g，0.14mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后過濾。濾出液用水洗滌(3×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(21mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，2H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.21-3.35(m，1H)，2.65(s，3H)，1.91-2.05(m，1H)，1.72(d，J＝11.7Hz，2H)，1.60(d，J＝11.7Hz，2H)，1.06-1.33(m，10H)。
實(shí)施例163 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-((S)-2-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
(S)-2-乙酰氧丙酸(13mg，0.10mmol)和1-羥基苯并三唑(16mg，0.12mmol)在2-甲基四氫呋喃(2mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例153所述制備)(0.055g，0.10mmol)、三乙胺(0.017mL，0.12mmol)和聚合物負(fù)載的碳二亞胺(0.12g，0.15mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后過濾。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物溶解于乙腈(5mL)。加入氫氧化鈉水溶液(2.5N，1.0mL)，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空去除乙腈，水相用10％鹽酸溶液酸化至pH6?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×5mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(2×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(23mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，5.32(d，J＝5.1Hz，1H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.83-3.96(m，1H)，3.71(s，3H)，3.42-3.55(m，1H)，2.65(s，3H)，1.97(d，J＝2.9Hz，1H)，1.72(d，J＝6.6Hz，2H)，1.61(d，J＝12.4Hz，2H)，0.97-1.34(m，7H)。
實(shí)施例164 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
將1-羥基苯并三唑(3.2mg，0.024mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入至3-(叔丁氧基羰基)丙酸(27.2mg，0.144mmol)中。加入碳二亞胺樹脂(138mg，0.18mmol，1.30mmol/g上樣)、二氯甲烷(2mL)、N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例153所述制備)(52.3mg，0.120mmol)和N-甲基嗎啉(0.066mL，0.60mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)噭?dòng)過夜。混合物經(jīng)過濾，用N，N-二甲基甲酰胺洗滌，隨后用二氯甲烷洗滌，氮?dú)饬飨氯コ讚]發(fā)物。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)。濃縮后，所得中間產(chǎn)物溶解于三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)的混合物并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮。殘留物懸浮于二氯甲烷，用MP-碳酸酯樹脂中和得到標(biāo)題化合物(10mg，16％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.642min.，m/z 507(M+H)。
實(shí)施例165 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例164)相似的方式制備，與2-甲氧基乙酸反應(yīng)得到25.6mg(42％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.162min.，m/z508(M+H)。
實(shí)施例166 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例164)相似的方式制備，與3-甲氧基丙酸反應(yīng)得到24.3mg(39％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.087min.，m/z522(M+H)。
實(shí)施例167 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例164)相似的方式制備，與2-(叔丁氧基羰基)乙酸反應(yīng)得到10.0mg(17％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.631min.，m/z 493(M+H)。
實(shí)施例168 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制備
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(1.5g，6.8mmol)、反式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(3.14g，13.7mmol)和聚合物負(fù)載的三苯基膦樹脂(6.37g，13.7mmol，2.15mmol/g上樣)在四氫呋喃(75mL)中的混合物在冰浴中冷卻。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.15g，13.7mmol)，混合物經(jīng)冷卻攪拌30分鐘。然后，混合物升至室溫并攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃和甲醇洗滌。濃縮濾出液。將殘留物溶解于甲醇(25mL)并用4N二氧六環(huán)中鹽酸(10.2mL，40.8mmol)于室溫處理18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物用乙醇洗滌得到產(chǎn)物的鹽酸鹽為固體(2.09g，84％)。MS(ES+)m/z 331(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(s，2H)，1.26-1.42(m，2H)，1.65(d，J＝11.28Hz，2H)，1.97(s，J＝9.94Hz，3H)，2.64(s，3H)，2.89(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，4.67(d，J＝6.71Hz，2H)，8.11(s，J＝1.34Hz，1H)，8.25(br.s.，2H)，8.39(s，1H)。
步驟24-(2-(((反式)-4-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制備
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(775mg，2.04mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(500mg，1.36mmol)、3-羥基丙酸(147mg，1.63mmol)和三乙胺(0.23mL，1.63mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?天，然后用氫氧化鋰處理(326mg，13.6mmol)?；旌衔飻嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)加入3N鹽酸進(jìn)行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到作為固體的標(biāo)題化合物。
步驟3N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(109mg，0.289mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(50mg，0.13mmol)、3-甲氧基苯基甲胺(50mg，0.36mmol)和三乙胺(0.07mL，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有產(chǎn)物的洗脫部份用甲醇洗脫流經(jīng)碳酸酯試劑盒，然后濃縮，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(16mg，24％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.23(m，4H)，1.53-1.64(m，2H)，1.68-1.81(m，2H)，1.86-2.03(m，2H)，2.15(t，J＝6.59Hz，2H)，2.44-2.48(m，1H)，2.64(s，3H)，3.54(t，J＝6.22Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.48(d，J＝6.59Hz，2H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，6.78(d，J＝8.05Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，7.12-7.25(m，2H)，7.58(d，J＝8.05Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.39(s，1H)，9.18(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例169 1-((反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基)-3-甲基脲
異氰酸甲酯(1mL，4M二氯甲烷溶液)和硅石-結(jié)合4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上樣)加入至N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例153所述制備)(50.0mg，0.115mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)噭?dòng)過夜，然后用N，N-二甲基甲酰胺洗滌過濾。濾出液經(jīng)氮?dú)饬飨聺饪s。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(22.8mg，40％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.963min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.87-1.30(m，4H)，1.48-1.68(m，2H)，1.71-1.85(m，2H)，1.95(s，1H)，2.38-2.53(m，3H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，5.42-5.55(m，1H)，5.58-5.72(m，1H)，6.71-6.84(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.14-7.32(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.19(s，1H)。
實(shí)施例170 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟16-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸的制備
將一水合氫氧化鋰(4.1g，100mmol)在水(100mL)中的溶液加入至6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)在四氫呋喃(300mL)中的懸浮液?；旌衔锛訜峄亓鬟^夜，真空濃縮并溶解于水。混合物在冰/水浴中冷卻并用1N鹽酸酸化。過濾所得沉淀，用水洗滌，空氣干燥，得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(10.35g，100％)。MS(ES+)m/z 206(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(d，J＝0.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.1Hz，1H)，2.62(s，3H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(27g，0.132mol)、4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(26.5g，0.138mol)、四氫呋喃(445mL)和1-羥基苯并三唑(18.6g，0.138mmol)的混合物在冰浴中冷卻。加入N-甲基嗎啉(43.5mL，0.396mmol)，隨后加入二甲亞砜(335mL)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(26.5g，0.138mmol)。混合物過夜升至室溫。用冰浴冷卻，加入二甲亞砜(100mL)，隨后加入1N鹽酸(400mL)。攪拌45分鐘后，沉淀經(jīng)過濾。所得固體在乙酸乙酯中漿化，過濾并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(31.98g)。MS(ES+)m/z 343(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.47(d，J＝1.1Hz，1H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.90(ddd，J＝8.2，4.4，2.0Hz，1H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.68(s，3H) 步驟3(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(1.71g，5.0mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(3.49g，7.5mmol)和反式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.38g，6.0mmol)懸浮于四氫呋喃(100mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.73g，7.5mmol)。混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌(100mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。合并的洗脫部份濃縮到硅膠上并用硅膠柱色譜再次純化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。合并的洗脫部份經(jīng)濃縮并用庚烷研磨得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.903g，69％)。MS(ES+)m/z 554(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.3，2.0Hz，1H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，4.63(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.14(br.s.，1H)，2.64(s，3H)，1.89(br.s.，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.33(s，9H)，1.16-1.04(m，4H)。
步驟3N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.90g，3.43mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)并加入三氟乙酸(5.1mL，68.6mmol)?；旌衔锓胖?小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶解于二氯甲烷(150mL)并用1NNaOH溶液洗滌(2×40mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到作為玻璃狀物的標(biāo)題化合物(1.541g，98％)。MS(ES+)m/z 454(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.4，2.0Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.64(s，3H)，2.42(tt，J＝10.9，3.4Hz，1H)，1.95-1.84(m，1H)，1.71(d，J＝11.1Hz，2H)，1.53(d，J＝12.5Hz，2H)，1.37(br.s.，2H)，1.07(q，J＝12.1Hz，2H)，0.94(q，J＝11.5Hz，2H)。
實(shí)施例171 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(944μL，6.77mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(83mg，0.68mmol)和乙酰氯(289μL，4.06mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例170所述制備)(1.535g，3.39mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(150mL)并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2×40mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。洗脫部份經(jīng)濃縮。所得固體用乙醚研磨并過濾得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(1.370g，82％)。MS(ES+)m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.4，2.0Hz，1H)，4.64(d，J＝7.1Hz，2H)，4.47(d，J＝6.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.47-3.38(m，1H)，2.65(s，3H)，1.98-1.90(m，1H)，1.78-1.72(m，2H)，1.72(s，3H)，1.62-1.55(m，2H)，1.19-1.03(m，4H)。
實(shí)施例172 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基六氟磷酸脲(75.0mg，0.198mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(31.2mg，0.165mmol)和二異丙基乙胺(0.057mL，0.330mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例170所述制備)(74.8mg，0.165mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。在氮?dú)饬飨氯コ讚]發(fā)物。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到標(biāo)題化合物(30.5mg，35％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)3.69min.，m/z 525(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.28(m)，1.50-1.84(m)，1.88-2.05(m)，2.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27(br.s.)，3.46(br.s.)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.78-6.95(m)，7.04-7.21(m)，7.66-7.75(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.14-9.27(m，1H)。
實(shí)施例173 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例172)相似的方式制備，與2-甲氧基乙酸反應(yīng)得到41.5mg(48％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.71min.，m/z 526(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.35(m，4H)，1.55-1.80(m，4 H)，1.87-2.03(m，1H)，2.65(s，3H)，3.44-3.63(m，1H)，3.72(s，3H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.84-6.92(m，1H)，7.06-7.20(m，2H)，7.42-7.50(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.11-9.27(m，1H)。
實(shí)施例174 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例172)相似的方式制備，與3-甲氧基丙酸反應(yīng)得到52.7 mg(59％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.61min.，m/z 540(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.25(m，4H)，1.56-1.83(m，4H)，1.90-2.02(m，1H)，2.23(t，J＝6.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，3.28(s)，3.47(t，J＝6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.84-6.92(m，1H)，7.05-7.20(m，2H)，7.61-7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.18-9.26(m，1H)。
實(shí)施例175 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例172)相似的方式制備，與2-(叔丁氧基羰基)乙酸反應(yīng)得到34.5mg(41％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)3.66min.，m/z 511(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.27(m，4H)，1.53-1.84(m，4H)，1.91-2.03(m，1H)，2.65(s，3H)，3.01(s，2H)，3.28(br.s.)，3.41-3.58(m，1H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.85-6.91(m，1H)，7.06-7.20(m，2H)，7.53-7.61(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.16-9.27(m，1H)。
實(shí)施例176 2-((反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例172)相似的方式制備，與2-乙酰氧乙酸反應(yīng)得到48.0mg(53％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.76min.，m/z 554(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.26(m，4H)，1.56-1.81(m，4H)，1.90-2.02(m，1H)，2.04(s，3H)，2.65(s，3H)，3.42-3.56(m，1H)，3.80(s，3H)，4.36(s，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，6.84-6.93(m，1H)，7.06-7.20(m，2H)，7.74-7.82(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.17-9.25(m，1H)。
實(shí)施例177 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例172)相似的方式制備，與2-羥基乙酸反應(yīng)得到41.0mg(49％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.41min.，m/z 512(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.39(m，4H)，1.53-1.79(m，4H)，1.88-2.05(m，1H)，2.65(s，3H)，3.48-3.61(m，1H)，3.73(s，3H)，3.80(s，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，6.85-6.92(m，1H)，7.06-7.19(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.17-9.26(m，1H)。
實(shí)施例178 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例168)相似的方式制備，與4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)反應(yīng)得到25mg(37％)白色固體。MS(ES+)m/z 526(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.25(m，4H)，1.57-1.68(m，2H)，1.73-1.84(m，2H)，1.92-2.04(m，1H)，2.19(t，J＝6.59Hz，2H)，2.54(s，2H)，2.67(s，3H)，3.53-3.62(m，2H)，3.82(s，3H)，4.51(d，J＝5.86Hz，2H)，4.67(d，J＝7.32Hz，2H)，6.86-6.95(m，1H)，7.06-7.25(m，2H)，7.62(d，J＝7.32Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.43(s，1H)，9.24(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例179 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-(((反式)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制備
2-羥基異丁酸(25mg，0.24mmol)和1-羥基苯并三唑(37mg，0.27mmol)在2-甲基四氫呋喃(2mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例168)(0.10g，0.23mmol)、三乙胺(0.038mL，0.27mmol)和聚合物負(fù)載的碳二亞胺(0.27g，0.34mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾。濾出液用水洗滌(3×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(65mg，69％)。
步驟24-(2-(((反式)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制備
氫氧化鈉溶液(2.5N，1.0mL)加入甲基4-(2-(((反式)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(65mg，0.16mmol)的乙腈溶液(2mL)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在氮?dú)饬髦腥コ译?。?1mL)加入至殘留物，混合物用10％鹽酸酸化至pH 6。過濾收集所得固體，用水洗滌(2×2mL)并干燥，得到標(biāo)題化合物(53mg，84％)。MS(ES+)m/z 403(M+H)。
步驟3N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
4-(2-(((反式)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(0.040g，0.10mmol)和1-羥基苯并三唑(21mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物攪拌15分鐘。然后加入4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(27mg，0.16mmol)，隨后加入聚合物負(fù)載的碳二亞胺(0.135g，0.15mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，濾出液經(jīng)乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(2×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(8.3mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(s，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(br.s.，1H)，7.06-7.28(m，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.43(br.s.，1H)，5.25(br.s.，1H)，4.67(d，J＝3.7Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.60(d，J＝9.5Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.05(s，1H)，1.72(d，J＝11.7Hz，2H)，1.60(d，J＝7.3Hz，2H)，1.10-1.34(m，9H)。
實(shí)施例180 N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟16-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸的制備
二異丙基乙胺(0.59mL，3.4mmol)和甲磺酰氯(0.16mL，2.1mmol)加入至甲基4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的1所述制備，實(shí)施例168)(125mg，0.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物溶解于四氫呋喃(8mL)。加入4N氫氧化鋰水溶液(2mL)，混合物攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮并經(jīng)反相制備HPLC純化(20-60％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(42mg，25％)。
步驟2(3-乙氧基苯基)甲胺的制備
氫化鋁鋰(59.5g)加入至冷卻到10℃的無(wú)水乙醚(900mL)。經(jīng)1.25小時(shí)加入3-乙氧基芐腈(35.5g)在無(wú)水乙醚(100mL)中的溶液，混合物攪拌4.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(60mL)終止反應(yīng)并攪拌1.25小時(shí)。加入15％氫氧化鈉水溶液(60mL)，隨后加入醚(500mL)和水(180mL)。漿料經(jīng)過濾。濾出液經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到作為油狀物的標(biāo)題化合物(35.3g)。MS(ES+)m/z 152(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.20(t J＝8.1，1H)，6.87-6.72(m，3H)，4.00(q，J＝6.9，2H)，3.78(s，2H)，1.38(t，J＝7.2，3H) 步驟3N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
在具有磁力攪拌棒的2打蘭小瓶中，6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(70mg，0.177mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)。加入二異丙基乙胺(0.19mL，1.06mmol)和(3-乙氧基苯基)甲胺(33.4mg，0.221mmol)，混合物攪拌30分鐘。加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲(128mg，0.398mmol)并在室溫持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(27.2mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.54min，m/z 514(M+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 1.06-1.33(m，8H)，1.54-1.65(m，3H)，1.82-1.98(m，3H)，2.45-2.50(m，1H)，2.50-2.53(m，1H)，2.61-2.68(m，3H)，2.80-2.88(m，3H)，2.97-3.08(m，1H)，3.94-3.98(m，2H)，4.43-4.52(m，2H)，4.58-4.69(m，2H)，6.73-6.80(m，1H)，6.83-6.97(m，2H)，7.15-7.26(m，1H)，8.02-8.07(m，1H)，8.38-8.43(m，1H)，9.14-9.23(m，1H)。
實(shí)施例181 N-(4-氟-3-(羥甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)甲醇的制備
在具有磁力攪拌棒的250mL圓底燒瓶中，4-氟-3-甲?；S腈(1.50g，10.06mmol)溶解于四氫呋喃(30mL)。混合物在冰浴中冷卻至0℃并加入氫化鋁鋰(573mg，15.1mmol)。反應(yīng)混合物于0℃攪拌3小時(shí)，然后升至室溫并攪拌過夜?；旌衔锝?jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(478mg，30％)。MS(ES+)m/z 156(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 4.09(s，2H)，4.68(s，2H)，7.13(dd，J＝9.67，8.59Hz，1H)，7.31-7.44(m，1H)，7.56(dd，J＝6.85，2.28Hz，1H)。
步驟2N-(4-氟-3-(羥甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
標(biāo)題化合物按照與N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例180)相似的方式制備，與(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)甲醇反應(yīng)得到14.1mg。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.28(d，J＝11.6Hz，4H)，1.34(d，1H)，1.73(s，2H)，2.67(s，3H)，3.12-3.22(m，1H)，4.59-4.64(m，6H)，7.02(s，1H)，7.26-7.34(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)，8.09(d，J＝1.1Hz，1H)。
實(shí)施例182 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例180)相似的方式制備，與4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)反應(yīng)得到15.9mg.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.27(m，5H)，1.61(d，J＝10.3Hz，2H)，1.89(d，J＝10.3Hz，2H)，2.51(s，1H)，2.65(s，3H)，2.86(s，3H)，2.96-3.11(m，2H)，3.27(s，1H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.05-7.19(m，2H)，8.03-8.07(m，1H)，8.37-8.43(m，1H)，9.15-9.25(m，1H)。
實(shí)施例183 N-(3-(羥甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(3-(氨基甲基)苯基)甲醇的制備
氮?dú)庀拢?jīng)2分鐘向回流(33.8℃)中的氫化鋁鋰(20.0g)在無(wú)水乙醚(300mL)中的懸浮液分批加入3-氰基苯甲醛(10.51g)。所得漿料加熱回流10小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并以1mL的增量加入水(20mL)同時(shí)保持溫度＜20℃。以相似的方式加入15％氫氧化鈉溶液(20mL)，隨后加入水(60mL)。所得固體經(jīng)過濾和洗滌。濾出液經(jīng)真空濃縮。將殘留物溶解于二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨的混合物(95/5/0.5，10mL)，過濾，經(jīng)硅膠柱色譜用相同的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨的混合物洗脫進(jìn)行純化，得到作為淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物(4.25g)。
步驟2N-(3-(羥甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
標(biāo)題化合物按照與N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例180)相似的方式制備，與(3-(氨基甲基)苯基)甲醇反應(yīng)得到27.2mg.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.28(m，5H)，1.61(d，J＝10.3Hz，3H)，1.89(d，J＝11.0Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.85(s，3H)，2.97-3.08(m，1H)，3.32(s，1H)，4.45(d，J＝5.1Hz，2H)，4.51(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.20(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例184 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例180)相似的方式制備，與2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(如N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例13)反應(yīng)得到10.6mg.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.27(m，5H)，1.61(d，J＝10.3Hz，2H)，1.89(d，J＝9.5Hz，2H)，2.51(s，1H)，2.65(s，3H)，2.86(s，3H)，3.03(s，1H)，3.67(t，J＝4.8Hz，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，6.86-6.95(m，3H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.19(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例185 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
四氫呋喃(2mL)和4-氟-3-甲基芐胺(3.5g)加入至6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(2.69g)。所得漿料用N，N-二甲基乙酰胺(2mL)處理并加熱至90℃。3小時(shí)后，混合物冷卻至室溫，用1N鹽酸處理，用水稀釋并過濾。粗制產(chǎn)物用甲醇研磨(50mL)提供了作為固體的化合物(2.06g，51％)MS(ES+)m/z 327(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(d，J＝1.6Hz，3H)，2.65(s，3H)，4.45(d，J＝6.2Hz，2H)，7.05(t，1H)，7.13-7.20(m，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.06(d，J＝1.3Hz，1H)，8.45(d，J＝1.1Hz，1H)，9.27(t，J＝6.3Hz，1H)。
步驟2(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
向N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(1.95g)中加入反式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.65g)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(7.00g，Argonaut，2.15mmol/g)和無(wú)水THF(60mL)。經(jīng)攪拌的混合物在冰水浴中冷卻并用偶氮二甲酸二叔丁酯(2.76g)處理?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物白色結(jié)晶固體(2.00g，62％)MS(ES+)538(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.30(m，4H)，1.42(s，9H)，1.56-1.65(m，1H)，1.71(d，J＝13.2Hz，2H)，2.00-2.12(m，3H)，2.26(d，J＝1.9Hz，3H)，2.63(s，3H)，4.37(s，1H)，4.52(d，J＝7.3Hz，2H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，6.96(t，1H)，7.11-7.23(m，2H)，8.04(d，J＝1.1Hz，1H)，8.40(t，1H)，8.71(s，1H)。
步驟3N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
三氟乙酸(5mL)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(849.5mg，1.58mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)氮?dú)饬飨聺饪s。將殘留物溶解于二氯甲烷并用MP-碳酸酯樹脂中和。混合物經(jīng)過濾，用二氯甲烷洗滌，隨后用甲醇洗滌，氮?dú)饬飨聺饪s，得到標(biāo)題化合物(781mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.625min.，m/z 438(M+H)。
實(shí)施例186 N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.071mL，0.513mmol)和甲磺酰氯(0.020mL，0.257mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例185所述制備)(75.0mg，0.171mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢杓s30分鐘，然后在氮?dú)饬飨聺饪s。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(29mg，33％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.365min.，m/z 516(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91-1.35(m，4H)，1.49-1.68(m，2H)，1.75-2.02(m，3H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，2.85(s，3H)，2.94-3.13(m，1H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.88-6.97(m，1H)，6.99-7.09(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，8.00-8.08(m，1H)，8.35-8.45(m，1H)，9.14-9.25(m，1H)。
實(shí)施例187 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
乙酸酐(0.065mL，0.687mmol)和Si結(jié)合4-(二甲基氨基)吡啶(1.659g，1.145mmol，0.69mmol/g上樣)加入至N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例185所述制備)(100.0mg，0.229mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)噭?dòng)過夜，過濾，N，N-二甲基甲酰胺。濾出液經(jīng)氮?dú)饬飨聺饪s。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(33mg，30％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.82min.，m/z 480(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.29(m)，1.53-1.82(m)，1.90-2.04(m，1H)，2.19(s，3H)，3.35-3.52(m，1H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，6.99-7.08(m，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.59-7.67(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.16-9.24(m，1H)。
實(shí)施例188 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基六氟磷酸脲(78.0mg，0.205mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(32.4mg，0.171mmol)和二異丙基乙胺(0.060mL，0.342mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例185所述制備)(100.0mg，0.229mmol)(75.0mg，0.171mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜，然后在氮?dú)饬飨聺饪s。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)。所得中間產(chǎn)物溶解于二氯甲烷并加入三氟乙酸?；旌衔飻嚢杓s30分鐘，然后在氮?dú)饬飨聺饪s。將殘留物溶解于二氯甲烷，然后與MP-碳酸酯樹脂攪拌約30分鐘?；旌衔锝?jīng)過濾并用二氯甲烷洗滌，隨后用甲醇洗滌。濾出液經(jīng)氮?dú)饬飨聺饪s，得到作為固體的化合物(15mg，17％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.833min.，m/z 509(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.20(m，4H)，1.49-1.65(m，2H)，1.67-1.82(m，2H)，1.94(s，3H)，2.06-2.14(m，2H)，2.17(s，3H)，2.49-2.56(m，2H)，2.60(s，3H)，4.43(d，J＝6.6，Hz，2H)，4.59(d，J＝6.6Hz，2H)，6.95-7.07(m，1H)，7.10-7.19(m)，7.21(m，1H)，7.70(m，1H)，7.96(s，1H)，8.34(s，1H)，9.08-9.18(m，1H)。
實(shí)施例189 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例188)相似的方式制備，與2-甲氧基乙酸反應(yīng)得到42.2mg(48％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min，95％CH3CN，1.5min.)3.356min.，m/z 510(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.99-1.39(m，4H)，1.51-1.81(m，4H)，1.83-2.07(m，2H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.43-3.63(m，2H)，3.72(s，3H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，6.96-7.10(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.39-7.50(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.26(m，1H)。
實(shí)施例190 2-((反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例188)相似的方式制備，與2-乙酰氧乙酸反應(yīng)得到49.2mg(54％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min，95％CH3CN，1.5min.)3.353min.538(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.31(m，4H)，1.49-1.84(m，4H)，1.87-2.01(m，1H)，2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.39-3.61(m，1H)，4.36(s，2H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，6.96-7.10(m，1H)，7.12-7.21(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.71-7.84(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.16-9.25(m，1H)。
實(shí)施例191 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例188)相似的方式制備，與2-羥基乙酸反應(yīng)得到37.5mg(44％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.080min.，m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.42(m，4H)，1.50-1.83(m，4H)，1.85-2.07(m，1H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.41-3.64(m，1H)，3.73(s，2H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，6.97-7.11(m，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.32-7.43(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.26(m，1H)。
實(shí)施例192 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例188)相似的方式制備，與3-甲氧基丙酸反應(yīng)得到39.7mg(44％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.298min.，m/z 524(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.22(m，4H)，1.52-1.82(m，4H)，1.87-2.03(m，1H)，2.19(s，3H)，2.23(t，J＝6.6Hz，2H)，2.65(br.s.，6H)，3.35-3.54(m，3H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，6.96-7.09(m，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.55-7.75(m，1H)，7.97-8.09(m，1H)，8.35-8.46(m，1H)，9.15-9.27(m，1H)。
實(shí)施例193 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例188)相似的方式制備，與2-(叔丁氧基羰基)乙酸反應(yīng)得到33.7mg(40％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.790min.，m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08-1.28(m，4H)，1.52-1.83(m，4H)，1.89-2.04(m，1H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.01(s，2H)，3.38-3.57(m，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，1H)，4.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.00-7.09(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.51-7.62(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.17-9.26(m，1H)。
實(shí)施例194 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
4-氟-3-氯芐胺(3.52 g)加入至6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(2.20g)在N，N-二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液。混合物加入至90℃并保持2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻，用水處理并過濾。固體用甲醇研磨過夜(50mL)，得到作為灰白色固體的標(biāo)題化合物(2.00g，47％)。MS(ES+)m/z347(M+H)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 2.66(s，3H)，4.49(d，J＝6.4Hz，2H)，7.30-7.39(m，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，9.40(t，J＝6.4Hz，1H).19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-119.66(q). 步驟2(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
反式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.46g)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(Argonaut，2.15mmol/g，6.17g)和無(wú)水四氫呋喃(55mL)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(1.84g)。攪拌后的混合物在冰水浴中冷卻并用偶氮二甲酸二叔丁酯(2.45g)處理。30分鐘后，移除冰浴，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔锝?jīng)真空濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到作為黃色晶狀固體的標(biāo)題化合物(0.83g，28％)。MS(ES+)m/z 558(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02-1.29(m，4H)，1.42(s，9H)，1.71(d，J＝12.6Hz，2H)，2.00-2.14(m，3H)，2.62-2.68(m，3H)，3.31-3.50(m，1H)，4.34-4.45(m，1H)，4.52(d，J＝7.3Hz，2H)，4.63(d，J＝6.4Hz，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.42(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.06(d，J＝1.1Hz，1H)，8.51(t，J＝6.2Hz，1H)，8.71(d，J＝1.1Hz，1H).19F NMR(376MHz，CDCl3)δppm-117.85(br s)。
步驟3N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
三氟乙酸(5mL)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(199.8mg，0.358mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)氮?dú)饬飨聺饪s。將殘留物溶解于二氯甲烷，用MP-碳酸酯樹脂中和約30分鐘?；旌衔锝?jīng)過濾，用二氯甲烷和甲醇洗滌。濾出液經(jīng)氮?dú)饬飨聺饪s，得到定量產(chǎn)率。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.687min.，m/z 458(M+H)。
實(shí)施例195 N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.068mL，0.492mmol)和甲磺酰氯(0.019mL，0.246mmol)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例194所述制備)(75.1mg，0.164mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(45.6mg，52％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.384min.，m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.31(m，4H)，1.53-1.67(m，2H)，1.78-2.03(m，3H)，2.66(s，3H)，2.85(s，3H)，2.95-3.12(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，6.86-6.96(m，1H)，7.26-7.39(m，2H)，7.49-7.56(m，1H)，8.02-8.10(m，1H)，8.36-8.42(m，1H)，9.29-9.38(m，1H)。
實(shí)施例196 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
乙酸酐(0.037mL，0.393mmol)和Si結(jié)合的4-(二甲基氨基)吡啶(949.0mg，0.655mmol，0.69mmol/g上樣)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例194所述制備)(60.0mg，0.131mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)噭?dòng)過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，用N，N-二甲基甲酰胺洗滌。濾出液經(jīng)氮?dú)饬飨聺饪s并經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(23mg，35％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.93min.，m/z 500(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.94-1.27(m)，1.54-1.83(m)，1.89-2.04(m，1H)，2.66(s，3H)，3.28(s)，3.35-3.52(m，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝7.3Hz，2H)，7.26-7.38(m，2H)，7.46-7.57(m，1H)，7.59-7.67(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.39(m，1H)。
實(shí)施例197 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲(65.0mg，0.170mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(26.9mg，0.142mmol)和二異丙基乙胺(0.049mL，0.284mmol)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例194所述制備)(65.0mg，0.142mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，混合物于室溫過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，用三氟乙酸處理并經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(24.0mg，32％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)3.86min.，m/z 529(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.23(m，4H)，1.53-1.81(m，4H)，1.90-2.03(m，1H)，2.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.69(t，J＝6.6Hz，2H)，3.28(br.s.)，3.40-3.53(m，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，7.23-7.38(m，2H)，7.48-7.57(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.39(m，1H)。
實(shí)施例198 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例197)相似的方式制備，與2-甲氧基乙酸反應(yīng)得到35mg(46％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)5.13min.，m/z 530(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.34(m，4H)，1.54-1.78(m，4H)，1.86-2.05(m，1H)，2.66(s)，3.23-3.33(m)，3.45-3.62(m，1H)，3.72(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.43-7.49(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.37(m，1H)。
實(shí)施例199 2-((反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
標(biāo)題化合物按照與N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例197)相似的方式制備，與2-乙酰氧乙酸反應(yīng)得到31.2mg(39％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)5.06min.，m/z 558(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.29(m，4H)，1.55-1.84(m，4H)，1.89-2.01(m，1H)，2.04(s，3H)，2.66(s，3H)，3.41-3.59(m，1H)，4.36(s，2H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，7.30-7.38(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，7.75-7.82(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.38(m，1H)。
實(shí)施例200 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例197)相似的方式制備，與2-羥基乙酸反應(yīng)得到48.2mg(66％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.74min.，m/z 516(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.35(m，4H)，1.55-1.79(m，4H)，1.88-2.03(m，1H)，2.66(s，3H)，3.28(br.s.)，3.47-3.61(m，1H)，3.73(s，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，7.24-7.44(m，3H)，7.48-7.58(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.27-9.41(m，1H)。
實(shí)施例201 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例197)相似的方式制備，與3-甲氧基丙酸反應(yīng)得到49.1mg(64％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)5.01min.，m/z 544(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.25(m，4H)，1.50-1.81(m，4H)，1.86-2.05(m，1H)，2.23(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(s，3H)，3.24-3.32(m)，3.47(t，J＝6.2Hz，2H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64(d，J＝6.6Hz，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.49-7.55(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.38(m，1H)。
實(shí)施例202 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例197)相似的方式制備，與2-(叔丁氧基羰基)乙酸反應(yīng)得到45.6mg(62％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)3.81min.，m/z 515(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.27(m，4H)，1.50-1.84(m，4H)，1.89-2.05(m，1H)，2.66(s，3H)，3.04(s)，3.27(br.s.)，3.41-3.57(m，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，7.26-7.39(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，7.58-7.65(m，1H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30-9.38(m，1H)。
實(shí)施例203 N-(4-氟-3-((2-羥基乙氧基)甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
N-(4-氟-3-(羥甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例181所述制備)(38mg，0.059mmol)、碳酸鉀(8.13mg，0.59mmol)和乙醇(5mL)在具有磁力攪拌棒的20mL閃爍小瓶中混合并回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并加入環(huán)氧乙烷(7.13mg，0.162mmol)。混合物緩慢升至室溫并攪拌36小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，經(jīng)制備反相制備HPLC純化，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(30.8mg，76％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.71min.，m/z 576(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.44(d，J＝7.32Hz，1H)，7.19-7.28(m，J＝6.59Hz，1H)，7.06(t，1H)，6.92(d，J＝7.32Hz，1H)，5.20(t，J＝5.49Hz，1H)，4.64(d，J＝6.59Hz，2H)，4.50(d，J＝5.12Hz，3H)，3.28(d，J＝5.12Hz，1H)，2.97-3.11(m，J＝6.59Hz，1H)，2.79-2.91(m，2H)，2.65(s，2H)，2.43-2.53(m，1H)，1.75(dd，J＝111.63，10.61Hz，4H)，1.05-1.28(m，3H)。
實(shí)施例204 4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-((4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制備
三乙胺(0.95mL，6.81mmol)和乙酸酐(0.52mL，5.45mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例168)(500mg，1.36mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢鑳商?。反?yīng)混合物經(jīng)過濾并用二氯甲烷洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物溶解于四氫呋喃/水(12mL，5/1)的混合物。加入氫氧化鋰(131mg，5.45mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(165mg，34％)。MS(ES+)m/z 359(M+H)。
步驟24-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(254mg，0.67mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(160mg，0.446mmol)、6-(氨基甲基)吡啶-2(1H)-酮(Bronn，W.R.US 4,555,573，1985)(191mg，0.67mmol)和三乙胺(0.22mL，1.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中。混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到作為固體的化合物(106mg，51％)。MS(ES+)m/z 465(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.21，(m，4H)，1.58(s，J＝9.52Hz，2H)，1.67-1.81(m，5H)，1.87-2.00(m，2H)，2.66(s，3H)，3.36-3.48(m，1H)，4.33(d，J＝5.86Hz，2H)，4.63(d，J＝7.32Hz，2H)，5.98-6.10(m，1H)，6.17(d，J＝9.52Hz，1H)，7.24-7.37(m，1H)，7.61(d，J＝8.05Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.38(s，1H)，9.24(t，J＝6.95Hz，1H)。
實(shí)施例205 N-(3-(羥甲基)芐基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(159mg，0.42mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例204)(50mg，0.14mmol)、(3-(氨基甲基)苯基)甲醇(如N-(3-(羥甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例183)(29mg，0.21mmol)和三乙胺(0.03mL，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并濃縮。所得殘留物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。濾出液經(jīng)濃縮，得到作為固體的化合物(22mg，33％)。MS(ES+)m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.26(m，6H)，1.56-1.67(m，2H)，1.71-1.85(m，5H)，1.91-2.03(m，1H)，2.67(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，4.48(s，2H)，4.54(d，J＝6.59Hz，2H)，4.67(d，J＝7.32Hz，2H)，7.14-7.34(m，3H)，7.66(d，J＝7.32Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.44(s，1H)，9.22(t，J＝5.86Hz，1H)。
實(shí)施例206 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(159mg，0.42mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例204)(50mg，0.14mmol)，2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(如N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例13)(35mg，0.21mmol)和三乙胺(0.03mL，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并濃縮。所得殘留物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。濾出液經(jīng)濃縮，得到作為固體的化合物(26mg，37％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.24(m，5H)，1.58-1.68(m，2H)，1.72-1.84(m，5H)，1.92-2.05(m，2H)，2.68(s，3H)，3.69(t，J＝5.12Hz，2H)，3.96(t，J＝5.12Hz，2H)，4.51(d，J＝5.86Hz，2H)，4.67(d，J＝7.32Hz，2H)，6.82(d，J＝7.32Hz，1H)，6.88-6.96(m，1H)，7.23(t，J＝8.05Hz，1H)，7.66(d，J＝7.32Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.43(s，1H)，9.22(t，J＝6.59Hz，1H)。
實(shí)施例207 N-(4-氟-3-(羥甲基)芐基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(476mg，1.26mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例204)(150mg，0.42mmol)、(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)甲醇(如N-(4-氟-3-(羥甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例181)(120mg，0.63mmol)和三乙胺(0.15mL，1.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并濃縮。所得殘留物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。濾出液經(jīng)濃縮，得到作為固體的化合物(112mg，54％)。MS(ES+)m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.27(m，4H)，1.55-1.68(m，Hz，2H)，1.71-1.84(m，5H)，1.91-2.06(m，2H)，2.67(s，3H)，3.82(s，3H)，4.51(d，J＝5.86Hz，2H)，4.67(d，J＝7.32Hz，2H)，6.82-6.96(m，1H)，7.05-7.26(m，2H)，7.65(d，J＝7.32Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.43(s，1H)，9.24(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例208 N-(3-乙氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(159mg，0.42mmol)加入至4-(2-((4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如4-(2-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((6-羥基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例204)(50mg，0.14mmol)、(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例180)(31mg，0.21mmol)和三乙胺(0.03mL，0.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并濃縮。所得殘留物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。濾出液經(jīng)濃縮，得到作為固體的化合物(39mg，57％)。MS(ES+)m/z 492(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.25(m，4H)，1.30(t，J＝6.95Hz，3H)，1.53-1.68(m，2H)，1.72-1.85(m，5H)，1.98(m，2H)，2.68(s，3H)，4.00(q，J＝6.83Hz，2H)，4.50(d，J＝6.59Hz，2H)，4.67(d，J＝6.59Hz，2H)，6.77-6.83(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)，7.17-7.26(m，8.05Hz，1H)，7.60-7.70(m，1H)，8.08(s，1H)，8.43(s，1H)，9.21(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例209 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1(順式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(1.0g，3.08mmol)、順式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.41g，6.17mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(3.580g，7.07mmol)在無(wú)水四氫呋喃(60mL)中的混合物于0℃在冰浴冷卻，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.42g，3.08mmol)。反應(yīng)升至室溫，同時(shí)攪拌超過15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O)，得到標(biāo)題化合物。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
三氟乙酸加入至(順式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物溶解于二氯甲烷并加入MP-碳酸酯樹脂?；旌衔飻噭?dòng)1小時(shí)，過濾并用二氯甲烷和甲醇洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，得到作為固體的化合物(1.091g，81％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.479min.，m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33-1.86(m，8H)，2.17-2.31(m，1H)，2.65(s，3H)，3.18-3.28(m，1H)，3.70(s，3H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.72(d，J＝7.3Hz，2H)，6.76-6.84(m，1H)，6.85-6.93(m，2H)，7.17-7.27(m，1H)，7.93(br.s.，2H)，8.03-8.09(m，1H)，8.41(s，1H)，9.19-9.28(m，1H)。
實(shí)施例210 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((順式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.048mL，0.345mmol)和甲磺酰氯(0.013mL，0.173mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例209所述制備)(50.1mg，0.115mmol)在四氫呋喃(1.5mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮并經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O)，得到作為固體的化合物(33.7mg，57％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.188min.，m/z 514(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.79(m)，1.99-2.22(m)，2.65(s，3H)，2.87(s，3H)，3.36-3.48(m)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.67(d，J＝6.6Hz，2H)，6.73-6.84(m，1H)，6.84-6.97(m，3H)，7.13-7.28(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.25(m，1H)。
實(shí)施例211 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
乙酸酐(0.033mL，0.345mmol)和Si結(jié)合4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上樣)加入至N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例209所述制備)(50.0mg，0.115mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)噭?dòng)過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，用N，N-二甲基甲酰胺洗滌并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O)，得到作為固體的化合物(27.1mg，49％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.64min.，m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.66(m)，1.80(s，3H)，2.07-2.21(m，1H)，2.62-2.69(m，3H)，3.23-3.31(m)，3.71(s，3H)，3.74-3.82(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，6.76-6.82(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.14-9.23(m，1H)。
實(shí)施例212 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲(52.0mg，0.138mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(21.6mg，0.115mmol)和二異丙基乙胺(0.040mL，0.230mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例209所述制備)(50.1mg，0.115mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，用三氟乙酸處理，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O)，得到作為固體的化合物(16.3mg，28％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.665min.，m/z 507(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.69(m)，2.14(t，J＝6.6Hz，2H)，2.18-2.27(m，1H)，2.65(s，3H)，2.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.80(br.s)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，6.74-6.82(m，1H)，6.84-6.93(m，2H)，7.14-7.25(m，1H)，7.80-7.87(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.23(m，1H)。
實(shí)施例213 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例212)相似的方式制備，與2-甲氧基乙酸反應(yīng)并得到26.8mg(46％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.151min.，m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22-1.75(m)，2.13-2.28(m)，2.52(s)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.77(s)，3.78-3.86(m)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，6.75-6.83(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.38-7.45(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.15-9.24(m，1H)。
實(shí)施例214 2-((順式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例212)相似的方式制備，與2-乙酰氧乙酸反應(yīng)并得到20.9mg(34％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.163min.，m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.71(m)，2.04(s，3H)，2.11-2.26(m，1H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.74-3.84(m，1H)，4.43(s，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.70(d，J＝7.3Hz，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.85-6.98(m，2H)，7.15-7.27(m，1H)，7.70-7.82(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.24(m，1H)。
實(shí)施例215 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例212)相似的方式制備，與2-羥基乙酸反應(yīng)并得到27.4mg(48％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.897min.，m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26-1.76(m)，2.14-2.29(m)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.78(s)，3.80-3.90(m，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，6.74-6.84(m，1H)，6.84-6.97(m，2H)，7.16-7.28(m，1H)，7.34-7.46(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.25(m，1H)。
實(shí)施例216 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(3-甲氧基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例212)相似的方式制備，與3-甲氧基丙酸反應(yīng)并得到23.7mg(40％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.111min.，m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28-1.71(m)，2.06-2.21(m，1H)，2.31(t，J＝6.2Hz，2H)，2.65(s)，3.49(t，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s)，3.75-3.83(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，6.74-6.84(m，1H)，6.84-6.96(m，2H)，7.13-7.30(m，1H)，7.56-7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.12-9.25(m，1H)。
實(shí)施例217 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(2-氨基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例212)相似的方式制備，與2-(叔丁氧基羰基)乙酸反應(yīng)并得到13.6mg(24％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.628min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.73(m)，2.10-2.25(m，1H)，2.60-2.66(m)，2.65(s，3H)，3.05(s)，3.28(s)，3.71(s，3H)，3.76-3.88(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝7.3Hz，2H)，6.73-6.84(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.14-7.26(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.13-9.23(m，1H)。
實(shí)施例218 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
2-羥基異丁酸(19mg，0.19mmol)和1-羥基苯并三唑(25mg，0.19mmol)在2-甲基四氫呋喃(2mL)中的混合物攪拌5分鐘。然后加入N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例209所述制備)(0.085g，0.15mmol)、三乙胺(0.026mL，0.19mmol)和聚合物負(fù)載的碳二亞胺(0.18g，0.23mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后過濾。濾出液用水洗滌(3×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(20mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.29(d，J＝8.05Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.77(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.17-2.30(m，1H)，1.61-1.74(m，2H)，1.42-1.55(m，4H)，1.30-1.41(m，2H)，1.22(s，6H)。
實(shí)施例219 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-(((順式)-4-(叔丁氧基羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制備
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(0.23g，1.1mmol)、順式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.24g，1.1mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.70g，1.6mmol)在無(wú)水四氫呋喃(15mL)中的混合物于0℃在冰浴中冷卻15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.29g，1.3mmol)。反應(yīng)升至室溫，同時(shí)攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，濾出液經(jīng)濃縮反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
步驟24-(2-(((順式)-4-(叔丁氧基羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制備
氫氧化鈉水溶液(2.5N，1.0mL)加入至4-(2-(((順式)-4-(叔丁氧基羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯在乙腈(3mL)的混合物中，混合物攪拌2小時(shí)。真空去除乙腈，水性殘留物用10％鹽酸水溶液酸化至pH 6。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(2×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。
步驟3(順式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
4-(2-(((順式)-4-(叔丁氧基羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸和1-羥基苯并三唑(97mg，0.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(0.13g，0.66mmol)、三乙胺(0.10mL，0.72mmol)和聚合物負(fù)載的碳二亞胺(0.88g，0.98mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后過濾。濾出液用水洗滌(3×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-50％，乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物淺褐色油狀物。
步驟4N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
三氟乙酸(1.0mL)加入至(順式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)室溫。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，然后用二乙基醚研磨，得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物(0.12g)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，6min)5.33min，m/z 454(M+H)。
實(shí)施例220 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基-2-甲基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
2-羥基異丁酸(10mg，0.09mmol)和1-羥基苯并三唑(11mg，0.08mmol)在2-甲基四氫呋喃(2mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例219所述制備)(0.040g，0.07mmol)、三乙胺(0.012mL，0.085mmol)和聚合物負(fù)載的碳二亞胺(0.082g，0.11mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，隨后過濾。濾出液用水洗滌(3×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(10mg，29％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05-7.20(m，2H)，6.89(d，J＝3.7Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.77(d，J＝8.1Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.71(br.s.，1H)，2.61-2.70(m，3H)，2.21(d，J＝3.7Hz，1H)，1.61-1.74(m，2H)，1.48(dd，J＝10.3，3.7Hz，3H)，1.27-1.40(m，2H)，1.14-1.28(m，6H)。
實(shí)施例221 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
2-乙酰氧乙酸(11mg，0.092mmol)和1-羥基苯并三唑(11mg，0.08mmol)在2-甲基四氫呋喃(2mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例219所述制備)(0.040g，0.07mmol)、三乙胺(0.012mL，0.085mmol)和聚合物負(fù)載的碳二亞胺(0.082g，0.11mmol)。混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后過濾。濾出液用水洗滌(3×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物溶解于四氫呋喃(2mL)，與氫氧化鈉水溶液(2.5N，0.5mL)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空去除四氫呋喃，水性殘留物用10％鹽酸水溶液酸化?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×5mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備純化，得到標(biāo)題化合物(7.3mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04-7.23(m，2H)，6.89(d，J＝6.6Hz，1H)，5.35(t，J＝5.9Hz，1H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.69-3.93(m，5H)，2.65(s，3H)，2.21(br.s.，1H)，1.65(br.s.，2H)，1.41-1.55(m，4H)，1.36(d，J＝8.8Hz，2H)。
實(shí)施例222 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.012mL，0.085mmol)和乙酰氯(6.3mg于0.5mL二氯甲烷中)溶液加入N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例219所述制備)(0.040g，0.07mmol)在2-甲基四氫呋喃(2mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(11mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03-7.25(m，2H)，6.75-6.95(m，1H)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，4H)，2.65(s，3H)，2.06-2.24(m，1H)，1.79(s，3H)，1.52-1.62(m，2H)，1.31-1.52(m，6H)。
實(shí)施例223 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1外消旋-(1R*，3S*)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(500.0mg，1.54mmol)在無(wú)水四氫呋喃(30mL)中的溶液和三苯基膦樹脂(1.790g，3.85mmol，2.15mmol/g上樣)加入到含有外消旋-叔丁基(1R*，3S*)-3-(羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(707.0mg，3.08mmol)的小瓶中?；旌衔镌诒≈欣鋮s，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(710.0mg，3.08mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)噭?dòng)過夜，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到標(biāo)題化合物。
步驟2外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
在步驟1得到的外消旋-(1R*，3S*)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷和三氟乙酸并攪拌約30分鐘。混合物經(jīng)濃縮，殘留物溶解于二氯甲烷。向溶液加入MP-碳酸酯樹脂，混合物經(jīng)攪動(dòng)約1小時(shí)?；旌衔锝?jīng)過濾，樹脂用二氯甲烷和甲醇洗滌。濾出液經(jīng)氮?dú)饬飨聺饪s，高真空過夜干燥，得到作為固體的化合物(456mg，68％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.531min.，m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.86-1.99(m，8H)，2.04-2.24(m，1H)，2.66(s，3H)，2.91-3.11(m，1H)，3.71(s，3H)，4.48(d，J＝6.44Hz，2H)，4.65-4.88(m，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.86(br.s.，2H)，8.00-8.11(m，1H)，8.41(s，1H)，9.19-9.30(m，1H)。
實(shí)施例224 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’-四甲基六氟磷酸脲(52.0mg，0.138mmol)、3-(叔丁氧基羰基)丙酸(21.6mg，0.115mmol)和二異丙基乙胺(0.040mL，0.230mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例223所述制備)(50.1mg，0.115mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)。所得中間產(chǎn)物加入至二氯甲烷和三氟乙酸的混合物并攪拌約30分鐘。混合物經(jīng)濃縮，殘留物溶解于二氯甲烷。加入MP-碳酸酯樹脂，混合物攪動(dòng)約30分鐘。混合物經(jīng)過濾，樹脂用二氯甲烷和甲醇洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，高真空干燥過夜得到作為固體的化合物(19.1mg，33％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.669min.，m/z507(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83-1.79(m)，2.01-2.19(m)，2.65(s，3H)，3.51(s)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.68(m，2H)，6.76-6.83(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.18-7.26(m，1H)，7.69-7.77(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.24(m，1H)。
實(shí)施例225 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
乙酸酐(0.033mL，0.345mmol)和Si結(jié)合4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上樣)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例223所述制備)(50.0mg，0.115mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)噭?dòng)過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用二甲基甲酰胺洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(28.0mg，51％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.61min.，m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83-1.82(m)，2.01-2.18(m，1H)，3.40-3.61(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.61-4.75(m)，6.76-6.83(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.63-7.71(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.14-9.23(m，1H)。
實(shí)施例226 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例225所述制備)經(jīng)手性超臨界流體色譜解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分離第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體以提供22mg(8％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(br.s.，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.62-4.78(m，2H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.42-3.57(m，1H)，2.67(s，3H)，2.53(s，1H)，2.11(br.s.，1H)，1.64-1.80(m，5H)，1.59(d，J＝11.7 Hz，1H)，1.20-1.34(m，1H)，0.82-1.09(m，3H)。
實(shí)施例227 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例225所述制備)經(jīng)手性超臨界流體色譜解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分離第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體以提供23mg(9％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，4.62-4.77(m，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.41-3.55(m，1H)，2.60-2.73(m，3H)，2.51(s，1H)，2.07(d，J＝19.76Hz，1H)，1.64-1.81(m，5H)，1.55(br.s.，1H)，1.19-1.36(m，2H)，0.80-1.08(m，2H)。
實(shí)施例228 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例224)相似的方式制備，與2-甲氧基乙酸反應(yīng)并得到33.9mg(58％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.169min.，m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-1.80(m)，2.03-2.20(m)，2.65(s，3H)，3.50-3.66(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.59-4.77(m，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，8.06(s，1H)，8.41(s，1H)，9.13-9.26(m，1H)。
實(shí)施例229 外消旋-2-((1R＊，3S＊)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
標(biāo)題化合物按照與外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例224)相似的方式制備，與2-乙酰氧乙酸反應(yīng)并得到32.7mg(53％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.174min.，m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.85-1.80(m)，2.03(s，3H)，2.06-2.24(m，1H)，2.65(s，3H)，3.46-3.64(m，1H)，3.71(s，3H)，4.34(s，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.69(d，J＝5.9Hz，2H)，6.74-6.84(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.76-7.85(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.14-9.25(m，1H)。
實(shí)施例230 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例224)相似的方式制備，與2-羥基乙酸反應(yīng)并得到32.1mg(57％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.902min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.82-1.77(m)，1.99-2.20(m，1H)，2.52(s)，2.65(s，3H)，3.27-3.39(m)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.57-4.77(m，2H)，5.23-5.37(m)，6.74-6.82(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.39-7.48(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.11-9.24(m，1H)。
實(shí)施例231 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例230所述制備)經(jīng)手性超臨界流體色譜解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分離第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體以提供23mg(10％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，5.28(t，J＝5.5Hz，1H)，4.68(dd，J＝6.2，3.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.59(d，J＝13.9Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.51(s，1H)，2.11(br.s.，1H)，1.63(dd，J＝34.8，20.1Hz，4H)，0.90-1.35(m，5H)。
實(shí)施例232 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例230所述制備)經(jīng)手性超臨界流體色譜解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分離第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體以提供21mg(10％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.28(t，J＝5.9Hz，1H)，4.63-4.76(m，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.60(d，J＝11.0Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.51(s，1H)，2.11(br.s.，1H)，1.54-1.78(m，4H)，0.84-1.37(m，5H)。
實(shí)施例233 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(1.00g，2.64mmol)、順式-(3-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.73g，3.2mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(1.76g，4.0mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(50mL)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.73g，3.2mmol)。反應(yīng)混合物升至室溫，同時(shí)攪拌超過15小時(shí)?；旌衔锝?jīng)過濾并濃縮濾出液。粗制殘留物在硅膠上純化(20g，0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到受保護(hù)的胺。中間產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(5mL)并加入三氟乙酸(2mL)。于室溫2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(10mL)，用氫氧化鈉水溶液(2.5N)中和至pH 7。分離有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到作為淺褐色油狀物的標(biāo)題化合物(689mg，58％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)3.90-4.15min，m/z 454(M+H)。
實(shí)施例234 外消旋-2-((1R＊，3S＊)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例233所述制備)(1.00g，2.20mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)。加入三乙胺(0.19mL，2.6mmol)和乙酰氧基乙酰氯(336mg)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(190mg)。
實(shí)施例235 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-2-((1R*，3S*)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(190mg)溶解于乙腈(10mL)。加入氫氧化鈉水溶液(2.5N，4.0mL)，混合物攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，水性殘留物用10％鹽酸水溶液酸化至pH 7。經(jīng)中和的混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)物用鹽水洗滌(2×10mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(150mg)。MS(ES+)m/z 512(M+H)。
實(shí)施例236 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例235所述制備)經(jīng)手性超臨界流體色譜解析(0J-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分離第一洗脫對(duì)映異構(gòu)體以提供120mg(21％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-7.20(m，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，5.27(t，J＝5.9Hz，1H)，4.59-4.72(m，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.77-3.84(m，3H)，3.71(d，J＝5.1Hz，2H)，3.53-3.64(m，1H)，2.65(s，3H)，2.51(s，1H)，2.06-2.19(m，1H)，1.49-1.75(m，3H)，0.88-1.33(m，4H)。
實(shí)施例237 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例235所述制備)經(jīng)手性超臨界流體色譜解析(OJ-H，30×250mm，15％甲醇，70mL/min)。分離第二洗脫對(duì)映異構(gòu)體以提供107mg(19％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝5.9Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05-7.22(m，2H)，6.89(br.s.，1H)，5.27(t，J＝5.9Hz，1H)，4.68(d，J＝2.9Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.71(d，J＝5.1Hz，2H)，3.60(d，J＝11.7Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.51(s，1H)，2.11(br.s.，1H)，1.59(d，J＝20.5Hz，3H)，0.84-1.36(m，4H)。
實(shí)施例238 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(3-甲氧基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例224)相似的方式制備，與3-甲氧基丙酸反應(yīng)并得到35.2mg(59％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.115min.，m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.79(m)，2.01-2.17(m，1H)，2.22(t，J＝6.6Hz，2H)，2.65(s，3H)，3.37-3.60(m)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.61-4.77(m，2H)，6.76-6.83(m，1H)，6.87-6.93(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，7.64-7.72(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.14-9.22(m，1H)。
實(shí)施例239 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-氨基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-(3-氨基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例224)相似的方式制備，與2-(叔丁氧基羰基)乙酸反應(yīng)并得到23.0mg(41％)，該產(chǎn)物為固體。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.634min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-1.83(m)，2.02-2.21(m)，2.65(s，3H)，2.98(s，1H)，3.45-3.61(m，1H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.61-4.73(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.54-7.62(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.13-9.25(m，1H)。
實(shí)施例240 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.048mL，0.345mmol)和甲磺酰氯(0.013mL，0.173mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例223所述制備)(50.1mg，0.115mmol)在四氫呋喃(1.5mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到作為固體的化合物(26.0mg，44％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.188min.，m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.12-9.24(m，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.16-7.26(m，1H)，6.95-7.03(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，4.68(d，J＝6.6Hz，2H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.85(s，3H)，2.65(s，3H)，2.03-2.20(m)，1.81-1.92(m)，1.63-1.74(m)，1.43-1.58(m)，0.82-1.37(m)。
實(shí)施例241 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1外消旋-(1R*，3R*)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
將N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(500.0mg，1.54mmol)在無(wú)水四氫呋喃(30mL)中的溶液和三苯基膦樹脂(1.790g，3.85mmol，2.15mmol/g上樣)加入至裝有外消旋-(1R*，3R*)-3-(羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(707.0mg，3.08mmol)的小瓶?；旌衔镌诒≈欣鋮s，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(710.0mg，3.08mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)噭?dòng)過夜，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到標(biāo)題化合物。
步驟2外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
將在步驟1中得到的外消旋-(1R*，3R*)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷和三氟乙酸，并攪拌約30分鐘?；旌衔锝?jīng)濃縮，殘留物溶解于二氯甲烷。向溶液中加入MP-碳酸酯樹脂，混合物經(jīng)攪動(dòng)約1小時(shí)。混合物經(jīng)過濾，樹脂用二氯甲烷和甲醇洗滌。濾出液經(jīng)氮?dú)饬飨聺饪s高真空干燥過夜，得到為固體的標(biāo)題化合物(460mg，68％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.514min.，m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21-9.29(m，1H)，8.41(s，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.93(br.s.，2H)，7.17-7.26(m，1H)，6.85-6.94(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，4.68-4.86(m，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.37-3.49(m，1H)，2.66(s，3H)，2.45-2.56(m，1H)，1.12-1.78(m)。
實(shí)施例242 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基六氟磷酸脲(52.0mg，0.138mmol)、2-甲氧基乙酸(10.4mg，0.115mmol)和二異丙基乙胺(0.040mL，0.230mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例241所述制備)(50.1mg，0.115mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到為固體的標(biāo)題化合物(31.9mg，55％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.196min.，m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.05-9.24(m，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，6.76-6.84(m，1H)，4.70(d，J＝7.32Hz，2H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.01(br.s.)，3.76(s，3H)，3.71(s，3H)，2.62-2.70(s，3H)，2.32-2.45(m，1H)，1.04-1.74(m)。
實(shí)施例243 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
將乙酸酐(0.033mL，0.345mmol)和Si結(jié)合的4-(二甲基氨基)吡啶(833.0mg，0.575mmol，0.69mmol/g上樣)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例241所述制備)(50.0mg，0.115mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液?；旌衔飻噭?dòng)過夜，然后過濾。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到標(biāo)題化合物(30.0mg，55％)。LC/MS(5％-100％CH3CN/H2O，10.0min.)4.57min.，m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14-9.23(m，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65-7.73(m，1H)，7.18-7.26(m，1H)，6.86-6.94(m，2H)，6.75-6.83(m，1H)，4.66(d，J＝7.32Hz，2H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，3.92-4.02(m，1H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，3.28(s)，2.32-2.45(m，1H)，1.78(s，3H)，0.95-1.70(m)。
實(shí)施例244 外消旋-2-((1R＊，3R＊)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
標(biāo)題化合物按照與外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例242)相似的方式制備，與2-乙酰氧乙酸反應(yīng)，得到固體23.7mg(38％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.188min.，m/z 536(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.73(m)2.01(s，3H)，2.26-2.46(m，1H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.99(br.s.)4.41(s，2H)，4.49(d，J＝6.59Hz，1H)，4.68(d，J＝7.32Hz，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.79-7.87(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.14-9.23(m，1H)。
實(shí)施例245 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例242)相似的方式制備，與2-羥基乙酸反應(yīng)，得到固體26.1mg(46％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.927min.，m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.75(m)2.27-2.43(m，1H)，2.52(s，3H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，3.77(br.s.)4.01(br.s.)4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.70(d，J＝7.32Hz，2H)，6.72-6.83(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.17-7.26(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.15-9.24(m，1H)。
實(shí)施例246 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(3-甲氧基丙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例242)相似的方式制備，與3-甲氧基丙酸反應(yīng)，得到固體33.0mg(55％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.152min.，m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.70(m)2.30(t，J＝6.22Hz，2H)，2.39(br.s.)2.65(s，3H)，3.46(t，J＝6.59Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.97(br.s.)4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.66(d，J＝7.32Hz，2H)，6.76-6.83(m，1H)，6.85-6.93(m，2H)，7.18-7.26(m，1H)，7.65-7.73(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.14-9.24(m，1H)。
實(shí)施例247 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(2-氨基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-(2-甲氧基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例242)相似的方式制備，與2-(叔丁氧基羰基)乙酸反應(yīng)，得到固體19.8mg(41％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.653min.，m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.69(m)2.34(br.s.)2.65(s，3H)，3.27(br.s.)3.71(s，3H)，3.99(br.s.)4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.57-4.77(m，2H)，6.72-6.84(m，1H)，6.85-6.94(m，2H)，7.13-7.27(m，1H)，7.63-7.72(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，8.39-8.47(m，1H)，9.13-9.23(m，1H)。
實(shí)施例248 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.048mL，0.345mmol)和甲磺酰氯(0.013mL，0.173mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3R*)-3-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例241所述制備)(50.1mg，0.115mmol)在四氫呋喃(1.5mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min)，得到為固體的標(biāo)題化合物(29.2mg，49％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.198min.，m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.09-9.25(m，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.15-7.28(m，1H)，6.92-6.99(m，1H)，6.86-6.93(m，2H)，6.73-6.83(m)，4.68(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.52-3.63(m)，2.84(s，3H)，2.65(s，3H)，2.32-2.46(m)，1.30-1.75(m)，0.86-1.21(m)。
實(shí)施例249 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1外消旋-(1R*，3S*)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯的制備
(順式)-3-(羥甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(1.66g，6.166mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(5.74g，12.3mmol)加入至冷卻到-20℃的N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)在THF(25mL)中的溶液。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.84g，12.3mmol)，混合物于-20℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物升溫并攪拌過夜?；旌衔锝?jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(1.759g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.647min.，m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.29(m，1H)，1.37-1.46(m，9H)，1.46-1.62(m，1H)，1.75-1.86(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.57-2.73(m，3H)，3.75-3.84(m，3H)，3.96(br.s.，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，1H)，4.65(t，J＝7.3Hz，3H)，6.82(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.88-7.01(m，1H)，7.20-7.34(m，1H)，8.03(s，1H)，8.42(t，J＝5.8Hz，1H)，8.70(s，1H)。
步驟2外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
三氟乙酸(0.73mL，9.84mmol)加入至外消旋-(1R*，3S*)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(1.475g，1.968mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，然后濃縮，得到為澄清黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.59g，100％產(chǎn)率)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.484min.，m/z 422(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.62-1.75(m，2H)，1.79-1.95(m，2H)，2.02-2.13(m，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.70(s，3H)，3.50(br.s.，1H)，3.76(s，3H)，4.62(d，J＝5.9Hz，2H)，4.64-4.81(m，2H)，5.28(s，2H)，6.78-6.92(m，2H)，6.95(br.s.，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.72(br.s.，1H)，8.15(s，1H)，8.63(s，1H)。
實(shí)施例250 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(甲磺酰胺基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
二異丙基乙胺(0.64ml，13.4mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例249所述制備)(116mg，0.275mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液。20分鐘后，加入甲磺酰氯(158mg，1.38mmol)，混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)制備反相制備HPLC純化，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(62.8mg，49％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.156min.，m/z 500(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.19(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.05Hz，1H)，7.09(d，J＝7.32Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.05Hz，1H)，4.77(d，J＝7.32Hz，2H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.85(s，3H)，2.65(s，3H)，2.01-2.13(m，2H)，1.82-1.96(m，2H)，1.69(br.s.，2H)，1.44-1.60(m，2H)，1.23-1.37(m，2H)。
實(shí)施例251 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4(2-(((1S＊，3R＊)-3-(乙基磺酰氨基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
二異丙基乙胺(0.23mL，1.31mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例249所述制備)(100mg，0.131mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液。20分鐘后，加入乙磺酰氯(101mg，0.786mmol)，混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)制備反相制備HPLC純化，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(25.3mg，26％)。MS(ES+)m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.28(t，J＝7.38Hz，3H)，1.34-1.45(m，1H)，1.55-1.69(m，1H)，1.79(d，J＝6.71Hz，1H)，1.96-2.07(m，1H)，2.14-2.24(m，1H)，2.67(s，3H)，3.01(q，J＝7.25Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.59(s，2H)，4.74(d，J＝7.52Hz，2H)，6.80(dd，J＝8.06，2.42Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.22(t，J＝8.19Hz，1H)，8.10(d，J＝1.07Hz，1H)，8.57(s，1H)。
實(shí)施例252 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-乙酰氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
二異丙基乙胺(128mg，1.00mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例249所述制備)(100mg，0.131mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。20分鐘后，加入乙酸酐(40mg，0.40mmol)。混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)制備反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(58.3mg，43％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.071min.，m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.22Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.82(d，J＝5.86Hz，1H)，7.21(t，J＝8.05Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，6.79(d，J＝7.32Hz，2H)，4.76(d，J＝6.59Hz，2H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，3.98(dd，J＝14.64，7.32Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.48(br.s.，1H)，1.94-2.07(m，1H)1.61-1.87(m，4H)，1.37-1.56(m，2H)，1.13-1.26(m，1H)。
實(shí)施例253 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
二異丙基乙胺(118mg，0.917mmol)和羥基乙酸(19.9mg，0.262mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例249所述制備)(100mg，0.131mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。20分鐘后，加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N″-四甲基四氟硼酸脲(116mg，0.360mmol)，混合物攪拌72小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30.5mg，33％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.958min.，m/z 480(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.05Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，6.80(d，J＝8.05Hz，1H)，5.29(br.s.，1H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.03-4.18(m，1H)，3.67-3.80(m，3H)，2.65(s，3H)，2.50-2.62(m，1H)，2.48(br.s.，1H)，1.76-1.88(m，1H)，1.61-1.73(m，1H)，1.53(d，J＝6.59Hz，2H)，1.22-1.39(m，1H)。
實(shí)施例254 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S＊，3R＊)-3-(3-羥基丙酰氨基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
二異丙基乙胺(130mg，1.01mmol)和3-羥基丙酸(26mg，0.288mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1S*，3R*)-3-氨基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例249所述制備)(110mg，0.144mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。20分鐘后，加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N″-四甲基四氟硼酸脲(127mg，0.396mmol)，混合物攪拌72小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(16.1mg，15％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.936min.，m/z 494(M+H)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.10(s，1H)，7.23(t，J＝8.19Hz，1H)，6.91-6.96(m，2H)，6.78-6.83(m，1H)，4.73-4.81(m，2H)，4.59(s，2H)，3.74-3.79(m，3H)，2.66-2.70(m，3H)，2.35(t，J＝6.31Hz，1H)，2.13-2.22(m，1H)，1.99(d，J＝6.18Hz，1H)，1.81(s，1H)，1.51-1.67(m，2H)，1.28-1.38(m，1H)。
實(shí)施例255 (反式)-4-((5-(2-((4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
步驟1N-(4-氟芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
三甲基鋁溶液(2M在甲苯中，91.25mL，0.183mol)加入至4-氟芐胺(22.84g，0.183mol)在無(wú)水四氫呋喃(400mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，此時(shí)溶液經(jīng)插管通入6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(20.0g，0.0913mol)在無(wú)水四氫呋喃(400mL)中的懸浮液。反應(yīng)混合物然后攪拌過夜。混合物用甲醇緩慢終止反應(yīng)，并傾倒入裝有甲醇(500mL)的2L厄倫美厄燒瓶?；旌衔锝?jīng)CeliteTM過濾并真空濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/四氫呋喃，9/1)。合并所需洗脫部份并濃縮，得到標(biāo)題化合物(25.4g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.33(t，J＝6.34，1H)，8.43(s，1H)，8.05(s，1H)，7.34(dd，J＝8.5，2H)，7.11(dd，J＝8.9，2H)，4.48(d，J＝6.6，2H)，2.64(s，3H)。
步驟2(反式)-4-((5-(2-((4-氟芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的制備
三乙胺(9.12g，0.09mol)加入至N-(4-氟芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(12.8g，0.04mol)在乙腈(400mL，無(wú)水)中的懸浮液。然后加入反式-4-((甲磺酰氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如反式-4-((5-(6-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例20)(10.77g，0.04mol)，反應(yīng)混合物于60℃攪拌過夜?；旌衔锝?jīng)減壓濃縮，粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/四氫呋喃，9/1)。合并所需洗脫部份并濃縮，得到標(biāo)題化合物(11g，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(t，J＝6.34，1H)，8.39(s，1H)，8.04(s，1H)，7.36(m，2H)，7.11(m，2H)，4.64(d，J＝7.1，2H)，4.49(d，J＝6.6，2H)，3.30(s，3H)，2.64(s，3H)，2.1(m，1H)，1.96(m，1H)，1.89(m，2H)，1.64(m，2H)，1.26(m，2H)，1.09(m，2H)。
實(shí)施例256 (反式)-4-((5-(2-((4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
向(反式)-4-((5-(2-((4-氟芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例255所述制備)(10g，0.021mol)在四氫呋喃(300mL)中的溶液中加入水(300mL)，然后加入氫氧化鈉(4.3g，0.107mol)?；旌衔飫×覕嚢柽^夜。減壓除去四氫呋喃，所得堿溶液用1M鹽酸逐滴酸化直至溶液達(dá)到pH 5?；旌衔镌诒渲蟹胖眠^夜。經(jīng)過濾分離所得沉淀，并用水洗滌(pH 5)。固體在真空爐中干燥過夜。得到標(biāo)題化合物(7.5g，77％)。Mp 122-124℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.96(s，1H)，9.27(t，J＝6.4，1H)，8.36(s，1H)，8.02(s，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2H)，7.09(dd，J＝9.0，2H)，4.61(d，J＝6.8，2H)，4.45(d，J＝6.3，2H)，2.61(s，3H)，2.07(m，1H)，1.93(m，1H)，1.85(d，J＝11，2H)，1.58(d，J＝10.8，2H)，1.25(m，2H)，1.07(m，2H)。
實(shí)施例257 N-(4-氟芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；被柞；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
4-(二甲基氨基)吡啶(5.4mg，0.041mmol)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸(如實(shí)施例256所述制備)(0.20g，0.442mmol)、二-(N，N′-琥珀酰亞胺基)碳酸酯(0.14g，0.53mmol)和三乙胺(0.092mL，0.66mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物。5分鐘后，加入甲磺酰胺(51mg，0.53mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為固體的標(biāo)題化合物(0.040g，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(t，J＝6.31Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.05(s，1H)，7.26-7.44(m，2H)，7.02-7.18(m，2H)，4.66(d，J＝6.99Hz，2H)，4.48(d，J＝6.45Hz，2H)，3.31(br.s.，1H)，2.76(s，3H)，2.61-2.69(m，4H)，1.92-2.13(m，3H)，1.68(d，J＝12.90Hz，2H)，1.33-1.50(m，2H)，1.10-1.29(m，2H)。
實(shí)施例258 N-(4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
草酰氯(3mL)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸(如實(shí)施例256所述制備)(380mg，0.84mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)三(三甲基硅氧基)乙烯處理(541mg，1.85mmol)?；旌衔锛訜嶂?0℃并保持3小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?天?；旌衔镉脭?shù)滴4N鹽酸處理直至停止產(chǎn)生氣泡。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。濾出液經(jīng)濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(79mg，20％)。LCMS(ES+)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm1.02-1.40(m，4H)，1.61-1.73(m，J＝10.98Hz，2H)，1.91(s，J＝10.98Hz，2H)，1.96-2.08(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.67(s，3H)，3.26-3.33(m，J＝2.20Hz，1H)，3.57(s，2H)，4.52(d，J＝5.86Hz，2H)，4.58-4.72(m，3H)，7.14(s，J＝8.78，8.78Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.05，5.86Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.42(s，1H)，9.28(t，J＝6.59Hz，1H)。
實(shí)施例259 (反式)-4-((5-(2-((3-(羥甲基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
步驟1(反式)-4-((3-硝基苯磺酰氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的制備
反式-4-(羥甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(22.0g，128mmol)和3-硝基苯-1-磺酰氯(35.7g，161mmol)在二氯甲烷(130mL)中的混合物在冰浴中冷卻，然后經(jīng)滴液漏斗加入三乙胺(23.7mL，170mmol)，保持溫度低于7℃?；旌衔镉谠摐囟葦嚢?小時(shí)，然后用水(1mL)終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物在甲醇中形成漿料，過濾，在真空爐中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(40.66g，89％)。
步驟24-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制備
二異丙基乙胺(20.7mL，118.6mmol)經(jīng)滴液漏斗加入至(反式)-4-((3-硝基苯磺酰氧基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(35.9g，100.4mmol)和6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(20g，91.2mmol)在乙腈(120mL)中的混合物。混合物加熱回流7小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物懸浮于二氯甲烷，并用1N氫氧化鈉溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(庚烷/乙酸乙酯，65/35；50/50)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(27g，79％)。
步驟3(反式)-4-((5-(2-((3-(羥甲基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的制備
(3-(氨基甲基)苯基)甲醇(如N-(3-(羥甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例183)(115mg，0.838mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(75mg，0.201mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液，混合物加熱至60℃并保持3天。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為固體的標(biāo)題化合物(50mg，65％)。LC/MS(0％-25％CH3CN/H2O，5min.)3.010min.，m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.10-1.24(m，2H)，1.34-1.49(m，2H)，1.74(dd，J＝13.7，3.0Hz，2H)，1.99(dd，J＝13.8，3.1Hz，2H)，2.03-2.16(m，1H)，2.23-2.35(m，1H)，2.65-2.71(m，3H)，3.62(s，3H)，3.96(s，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.74(s，2H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝1.1Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.72(d，J＝1.6Hz，1H)。
實(shí)施例260 (反式)-4-((5-(2-((3-(羥甲基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
(反式)-4-((5-(2-((3-(羥甲基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(50mg，0.13mmol)溶解于四氫呋喃(1.0mL)，加入4N氫氧化鋰水溶液(1.0mL)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，得到標(biāo)題化合物(16.7mg，18％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.12-1.25(m，2H)，1.35-1.48(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，2.05-2.14(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.67(s，3H)，3.33(s，1H)，3.62(s，3H)，3.85(s，3H)，4.62(d，J＝7.25Hz，2H)，4.67(s，2H)，6.90-6.97(m，1H)，6.97-7.08(m，2H)，8.09(s，1H)，8.55(s，1H)。
實(shí)施例261 (反式)-4-((5-(2-((3-羥基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
3-(氨基甲基)苯酚(1.01g，8.21mmol)和4-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(如(反式)-4-((5-(2-((3-(羥甲基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例260)(1.0g，2.05mmol)在甲醇(25mL)中的混合物于60℃加熱4天。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。所得固體用甲醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(770mg，80％)。MS(ES+)m/z 465(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.22(m，2H)，1.24-1.41(m，2H)，1.58-1.71(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，1.96-2.08(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.67(s，3H)，3.57(s，3H)，4.45(d，J＝6.44Hz，2H)，4.67(d，J＝6.98Hz，2H)，6.62(d，1H)，6.72-6.80(m，2H)，7.10(t，J＝7.92Hz，1H)，8.08(d，J＝1.34Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.22(t，J＝6.31Hz，1H)，9.32(s，1H)。
實(shí)施例262 (反式)-4-((5-(2-((3-羥基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
(反式)-4-((5-(2-((3-羥基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例261所述制備)(50mg，0.11mmol)和氫氧化鋰(15mg，0.65mmol)在四氫呋喃/水(5/1，3mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，水性殘留物用3N鹽酸逐滴處理直至形成沉淀。沉淀溶解于二氯甲烷和甲醇的混合物，然后用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫，流經(jīng)Isolute SPE 103試劑盒。濃縮濾出液。殘留物用水洗滌并干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(38mg，76％)。MS(ES+)m/z 451(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.20(m，2H)，1.21-1.38(m，2H)，1.65(d，J＝10.74Hz，2H)，1.90(d，J＝11.01Hz，2H)，1.99(s，J＝7.12，3.89Hz，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.68(s，3H)，4.46(d，J＝6.18Hz，2H)，4.67(d，J＝6.98Hz，2H)，6.58-6.66(m，1H)，6.71-6.79(m，1H)，7.10(t，J＝8.06Hz，1H)，8.08(d，J＝1.34Hz，1H)，8.43(s，1H)，9.15-9.27(m，1H)，9.30(s，1H)，12.03(s，1H)。
實(shí)施例263 (反式)-4-((5-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
(反式)-4-((5-(2-((3-羥基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例261所述制備)(50mg，0.11mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(33mg，0.22mmol)、碳酸鉀(37mg，0.27mmol)和四丁基碘化銨(4mg，0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物于60℃加熱18小時(shí)。加入更多碳酸鉀(30mg)，并繼續(xù)加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(26mg，45％)。MS(ES+)m/z 537(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.08-1.24(m，2H)，1.37-1.55(m，2H)，1.74-1.85(m，2H)，1.96-2.21(m，5H)，2.22-2.35(m，1H)，2.67(s，3H)，3.35(d，J＝1.61Hz，3H)，3.55(t，J＝5.91Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.06(t，J＝6.31Hz，2H)，4.56(d，J＝6.71Hz，2H)，4.68(d，J＝6.18Hz，2H)，6.77-6.89(m，J＝8.32Hz，1H)，6.91-7.03(m，2H)，7.21-7.33(m，1H)，8.08(s，1H)，8.46-8.60(m，1H)，8.76(s，1H) 實(shí)施例264 (反式)-4-((5-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
(反式)-4-((5-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例263所述制備)(25mg，0.05mmol)和氫氧化鋰(5mg，0.2mmol)在四氫呋喃/水混合物(5/1，3mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用數(shù)滴4N鹽酸酸化，并經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(17mg，57％)。MS(ES+)m/z 523(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.25(m，2H)，1.41-1.55(m，2H)，1.77-1.86(m，2H)，2.00-2.19(m，6H)，2.26-2.37(m，1H)，2.65(s，3H)，3.35(s，3H)，3.46-3.56(m，1H)，3.56(t，J＝6.18Hz，2H)，4.06(t，J＝6.18Hz，2H)，4.56(d，J＝6.98Hz，2H)，4.68(d，J＝5.91Hz，2H)，6.85(t，J＝8.19，2.28Hz，1H)，6.91-7.00(m，2H)，8.06(d，J＝1.07Hz，1H)，8.46(t，J＝6.04Hz，1H)，8.74(s，1H)。
實(shí)施例265 (反式)-4-((5-(2-((3，4-二氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
(3，4-二氟苯基)甲胺(153mg，1.07mmol)和4-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(如(反式)-4-((5-(2-((3-(羥甲基)芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例260)(100mg，0.27mmol)在四氫呋喃(0.5mL)中的混合物于60℃加熱3天。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)合并并濃縮。殘留物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。濾出液經(jīng)濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(87mg，61％)。MS(ES+)m/z 485(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.08-1.25(m，2H)，1.38-1.53(m，2H)，1.79(dd，J＝13.70，2.95Hz，2H)，1.99-2.19(m，3H)，2.22-2.35(m，1H)，2.66(s，3H)，3.67(s，3H)，4.56(d，J＝6.98Hz，2H)，4.66(d，J＝6.44Hz，2H)，7.07-7.26(m，3H)，8.08(d，J＝1.07Hz，1H)，8.43-8.54(m，1H)，8.73(s，1H) 實(shí)施例266 (反式)-4-((5-(2-((3，4-二氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
(反式)-4-((5-(2-((3，4-二氟芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例265所述制備)(50mg，0.11mmol)和氫氧化鋰(8mg，0.33mmol)在四氫呋喃/水混合物(5/1，6mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)合并并濃縮。殘留物溶解于二氯甲烷和飽和氯化鈉溶液(2mL)，用二氯甲烷洗脫流經(jīng)Varian ChemElute柱子。濾出液經(jīng)濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(35mg，72％)。MS(ES+)m/z 471(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.29(m，2H)，1.40-1.56(m，2H)，1.74-1.86(m，2H)，2.02-2.22(m，3H)，2.25-2.38(m，2H)，2.67(s，3H)，4.56(d，J＝6.98Hz，2H)，4.66(d，J＝6.18Hz，2H)，7.07-7.26(m，3H)，8.09(s，1H)，8.44-8.63(m，1H)，8.73(s，1H)。
實(shí)施例267 (反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(2.0g，6.17mmol)、(反式)-4-(羥甲基)環(huán)己烷-甲酸甲酯(2.12g，12.33mmol)和聚合物負(fù)載的三苯基膦樹脂(7.18g，15.43mmol，2.15mmol/g上樣)在四氫呋喃(100mL)中的混合物在冰浴中冷卻，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.84g，12.33mmol)。混合物在冰浴中攪拌10分鐘，升至室溫，再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃和甲醇洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.58g，54％)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.21(m，2H)，1.25-1.39(m，2H)，1.58-1.70(m，2H)，1.84-1.95(m，2H)，1.95-2.08(m，1H)，2.19-2.31(m，1H)，2.67(s，3H)，3.57(s，3H)，3.73(s，3H)，4.51(d，J＝6.18Hz，2H)，4.67(d，J＝6.98Hz，2H)，6.77-6.86(m，1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.24(t，J＝8.19Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.42(s，1H)，9.26(t，J＝6.44Hz，1H) 實(shí)施例268 (反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例267所述制備)(2.729g，5.697mmol)、2.5N氫氧化鈉水溶液(28.515mmol，5當(dāng)量)、水(114mL)和四氫呋喃(114mL)的混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，酸化水性殘留物。過濾沉淀，用水洗滌，高真空干燥，得到為固體的標(biāo)題化合物(2.598g，98％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.217min.，m/z 465(M+H)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 1.15-1.32(m，2H)，1.33-1.50(m，2H)，1.72-1.83(m，2H)，1.99-2.02(m，J＝3.22Hz，2H)，2.07-2.18(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，2.64(s，3H)，3.77(s，3H)，4.64(d，J＝6.44Hz，2H)，4.68(d，J＝6.98Hz，2H)，6.82(dd，J＝8.32，1.61Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.24(t，J＝7.92Hz，1H)，8.06(d，J＝1.07Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.88(s，1H)。
實(shí)施例269 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
向裝有哌啶(13.79mg，0.162mmol)的小瓶中加入(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸(如實(shí)施例268所述制備)(51.0mg，0.108mmol)和1-羥基苯并三唑(2.9mg，0.022mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，隨后加入碳二亞胺樹脂(125mg，0.162mmol，1.30mmol/g上樣)、二氯甲烷(2mL)和N-甲基嗎啉(54.54mg，0.54mmol)。混合物于室溫在定軌振蕩器上攪動(dòng)過夜。混合物經(jīng)過濾，樹脂用N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到標(biāo)題化合物(34.5mg，60％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.705min.，m/z532(M+H)。
實(shí)施例270 4-(2-(((反式)-4-((2-甲氧基乙基)氨基甲?；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(34.1mg，61％)按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例269)相似的方式與2-甲氧基乙胺反應(yīng)制備。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.183min.，m/z 522(M+H)。
實(shí)施例271 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(嗎啉-4-羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(32.9mg，57％)按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例269)相似的方式與嗎啉反應(yīng)制備。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.259min.，m/z 534(M+H)。
實(shí)施例272 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(二甲基氨基甲?；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(37.0mg，70％)按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例269)相似的方式與二甲胺反應(yīng)制備。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.295min.，m/z 492(M+H)。
實(shí)施例273 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(異丙基氨基甲?；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(16.6mg，30％)按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例269)相似的方式與丙-2-胺反應(yīng)制備。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.422min.，m/z 506(M+H)。
實(shí)施例274 4-(2-(((反式)-4-((2-氨基-2-氧乙基)氨基甲?；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(29.9mg，53％)按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(哌啶-1-羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例269)相似的方式與2-氨基乙酰胺反應(yīng)制備。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.861min.，m/z 521(M+H)。
實(shí)施例275 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲基氨基甲?；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′N’-四甲基六氟磷酸脲(49.0mg，0.130mmol)、甲胺(0.054Ml，在四氫呋喃中的2M溶液，0.108mmol)和二異丙基乙胺(0.038mL，0.216mmol)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸(如實(shí)施例268所述制備)(50.0mg，0.108mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到為固體的標(biāo)題化合物(47.4mg，92％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.996min.，m/z 478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.18(m，2H)，1.21-1.43(m，2H)，1.53-1.80(m，4H)，1.87-2.13(m，1H)，2.51(d，J＝4.39Hz，3H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.65(d，J＝7.32Hz，2H)，6.74-6.83(m，1H)，6.90(m，2H)，7.15-7.29(m，1H)，7.48-7.64(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.11-9.29(m，1H)。
實(shí)施例276 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(乙基氨基甲?；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(45.2mg，85％)按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲基氨基甲?；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例275)相似的方式與乙胺反應(yīng)制備。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.163min.，m/z 492(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.32Hz，3H)，1.00-1.15(m，2H)，1.22-1.41(m，2H)，1.52-1.82(m，4H)，1.87-2.13(m，1H)，2.65(s，3H)，2.89-3.09(m，2H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，4.65(d，J＝6.59Hz，2H)，6.74-6.85(m，1H)，6.90(m，2H)，7.13-7.29(m，1H)，7.51-7.68(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.08-9.26(m，1H)。
實(shí)施例277 4-(2-(((反式)-4-((2-羥基乙基)氨基甲?；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(45.2mg，85％)按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲基氨基甲?；?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例275)相似的方式與2-氨基乙醇反應(yīng)制備。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.835min.508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.19(m，2H)，1.21-1.44(m，2H)，1.54-1.80(m，4H)，1.88-2.16(m，3H)，2.65(s，3H)，2.96-3.14(m，2H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝5.86Hz，2H)，4.65(d，J＝6.59Hz，2H)，6.73-6.85(m，1H)，6.90(m，2H)，7.10-7.33(m，1H)，7.50-7.68(m，1H)，8.06(s，1H)，8.41(s，1H)。
實(shí)施例278 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲?；h(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲酰胺(120mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例267所述制備)(100mg，0.2mmol)在無(wú)水四氫呋喃(1mL)中的溶液，混合物加熱至回流。加入25％甲醇鈉的甲醇溶液(120mg)，反應(yīng)攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用甲醇(2mL)稀釋。過濾所得沉淀，用少量甲醇洗滌，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(77.5mg)。MS(ES+)m/z 464(M+H)。
實(shí)施例279 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
將聚合物負(fù)載的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，500mg)加入至在四氯化碳(0.5mL)和二氯乙烷(4.5mL)混合物中的N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲?；h(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例278)(77.5mg，0.16mmol)，混合物于80℃加熱達(dá)2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用二氯乙烷洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物由甲醇中重結(jié)晶，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(33.6mg)。MS(ES+)m/z 446(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(t，J＝6.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.83(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.69(d，J＝6.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.5Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.68(s，3H)，2.59-2.67(m，1H)，1.98-2.13(m，3H)，1.65(d，J＝13.1Hz，2H)，1.45-1.56(m，2H)，1.07-1.19(m，2H)。
實(shí)施例280 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基乙酰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
草酰氯(10mL)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸(如實(shí)施例268所述制備)(1.4g，3.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物溶解于二氧六環(huán)(15mL)并用三(三甲基硅氧基)乙烯(1.94g，6.63mmol)處理?；旌衔锛訜嶂?0℃并保持3小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?8小時(shí)?；旌衔镉?N鹽酸處理直至停止產(chǎn)生氣體。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。濾出液經(jīng)濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(24mg，2％)。LCMS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.41(m，4H)，1.60-1.71(m，J＝10.98Hz，2H)，1.85-1.96(m，J＝10.98Hz，2H)，1.96-2.07(m，1H)，2.20-2.31(m，J＝12.08，12.08Hz，1H)，2.67(s，3H)，3.28-3.34(m，1H)，3.57(s，2H)，3.73(s，3H)，4.51(d，J＝5.86Hz，2H)，4.67(d，J＝6.59Hz，2H)，6.82(d，J＝8.05Hz，1H)，6.88-6.98(m，2H)，7.24(t，J＝8.05Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.43(s，1H)，9.21(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例281 (反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
(3-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(380mg，2.2mmol)和4-(2-(((反式)-4-(甲氧基羰基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸酯(如(反式)-4-((5-(2-((3-(羥甲基)芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例260)(205mg，0.54mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮。殘留物與乙醚形成漿料，傾析，固體經(jīng)干燥，得到標(biāo)題化合物(135mg)。MS(ES+)m/z 515(M+H)。
實(shí)施例282 (反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
氫氧化鈉(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例281所述制備)(40mg，0.077mmol)在四氫呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物在乙醚中形成漿料，傾析，固體經(jīng)干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(29mg)。MS(ES+)m/z 502(M+H)。
實(shí)施例283 N-(3-(二氟甲氧基)芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
氫化鋁鋰(50mg)加入至在冰浴中冷卻的(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例281所述制備)(53mg，0.1mmol)在無(wú)水四氫呋喃(1mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)。緩慢加入水(1mL)，隨后加入乙腈(1mL)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子。粗制產(chǎn)物數(shù)次形成漿料，并由乙醚中傾析出，并在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(28mg)。MS(ES+)m/z 487(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.39(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.10(s，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.16(s，1H)，7.03-7.09(m，2H)，4.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.55(d，J＝6.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.2Hz，1H)，3.19(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.91-2.03(m，1H)，1.74(d，J＝11.4Hz，2H)，1.62(d，J＝10.9Hz，2H)，1.25-1.36(m，1H)，1.02-1.15(m，2H)，0.81-0.94(m，2H)。
實(shí)施例284 (反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照與(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(實(shí)施例281)相似的方式制備，與4-氟-3-甲基芐胺反應(yīng)，得到為固體的172mg產(chǎn)品。MS(ES+)m/z 481(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.48(d，J＝6.5Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.68(s，3H)，2.22-2.31(m，1H)，2.21(d，J＝1.5Hz，3H)，1.95-2.07(m，1H)，1.91(d，J＝11.1Hz，2H)，1.66(d，J＝13.0Hz，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.07-1.21(m，2H)。
實(shí)施例285 (反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
氫氧化鈉(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例284所述制備)(81mg，0.168mmol)在四氫呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物在乙醚中形成漿料，傾析，固體經(jīng)干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(71mg)。MS(ES+)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.12(br.s.，1H)，9.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.08(t，J＝9.6Hz，1H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.21(d，J＝1.4Hz，3H)，2.08-2.17(m，1H)，1.94-2.05(m，1H)，1.90(d，J＝10.8Hz，2H)，1.65(d，J＝12.5Hz，2H)，1.22-1.36(m，2H)，1.06-1.18(m，2H)。
實(shí)施例286 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲?；h(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲酰胺(60mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例284所述制備)(50mg，0.1mmol)在無(wú)水四氫呋喃(0.6mL)中的溶液，混合物加熱至回流。加入25％甲醇鈉的甲醇溶液(60mg)，反應(yīng)攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用過量甲醇稀釋，然后濃縮。將甲醇(2mL)加入至殘留物。過濾所得沉淀，用少量甲醇洗滌，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(25.4mg)。MS(ES+)m/z 466(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.08(t，J＝9.1Hz，1H)，6.67(br.s.，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.22(d，J＝1.0Hz，3H)，2.02(t，J＝12.0Hz，2H)，1.76(d，J＝10.9Hz，2H)，1.65(d，J＝11.8Hz，2H)，1.25-1.37(m，2H)，1.03-1.15(m，2H)。
實(shí)施例287 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
聚合物負(fù)載的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g)加入至在四氯化碳(0.16mL)和二氯乙烷(1.5mL)的混合物中的N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例286)(20mg，0.043mmol)，混合物于80℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂二氯乙烷洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(9.7mg)。MS(ES+)m/z 448(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.22(m，1H)，7.08(t，J＝9.1Hz，1H)，4.69(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.59-2.67(m，1H)，2.22(d，J＝1.4Hz，3H)，1.98-2.11(m，3H)，1.65(d，J＝13.3Hz，2H)，1.44-1.58(m，2H)，1.05-1.19(m，2H)。
實(shí)施例288 (反式)-4-((5-(2-((3-乙基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照與(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(實(shí)施例281)相似的方式制備，與3-乙基芐胺反應(yīng)，得到155mg.MS(ES+)m/z477(M+H)。
實(shí)施例289 (反式)-4-((5-(2-((3-乙基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
標(biāo)題化合物按照與(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸(實(shí)施例282)相似的方式制備，與(反式)-4-((5-(2-((3-乙基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(實(shí)施例288)反應(yīng)，得到白色固體45mg。MS(ES+)m/z 463(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.11(br.s.，1H)，9.27(t，J＝6.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.09(s，1H)，7.08-7.26(m，4H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.52(d，J＝6.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，2.09-2.17(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.90(d，J＝11.1Hz，2H)，1.65(d，J＝10.6Hz，2H)，1.23-1.36(m，2H)，1.06-1.19(m，5H)。
實(shí)施例290 N-(3-乙基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲酰胺(120mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-乙基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例288所述制備)(80mg，0.16mmol)在無(wú)水四氫呋喃(1mL)中的溶液，混合物加熱至回流，加入25％甲醇鈉的甲醇溶液(120mg)，反應(yīng)攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋(2mL)?；旌衔飻嚢?5分鐘，然后過濾所得沉淀，用少量甲醇洗滌，在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(41mg)。MS(ES+)m/z 462(M+H)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6)δppm 9.17(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.03-7.25(m，5H)，6.58(br.s.，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.56(q，J＝7.4Hz，2H)，1.90-2.05(m，2H)，1.74(d，J＝11.3Hz，2H)，1.63(d，J＝11.0Hz，2H)，1.22-1.36(m，2H)，1.01-1.18(m，5H)。
實(shí)施例291 (反式)-4-((5-(2-((3-氰基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照與(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(實(shí)施例281)相似的方式制備，與3-(氨基甲基)芐腈反應(yīng)，得到白色固體157mg。MS(ES+)m/z 474(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.47(t，J＝6.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.10(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58(d，J＝6.1Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.69(s，3H)，2.22-2.31(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)，1.91(d，J＝11.1Hz，2H)，1.65(d，J＝10.8Hz，2H)，1.33(q，J＝12.6Hz，2H)，1.07-1.21(m，2H)。
實(shí)施例292 (反式)-4-((5-(2-((3-氰基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
氫氧化鈉(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-氰基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例291所述制備)(81mg，0.17mmol)在四氫呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物在乙醚中形成漿料，傾析，固體經(jīng)干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(45mg)。MS(ES+)m/z 460(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.46(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.10(d，J＝0.9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.67-7.76(m，2H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，4.66(d，J＝7.0Hz，2H)，4.58(d，J＝6.5Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.92-2.02(m，2H)，1.87(d，J＝10.9Hz，2H)，1.61(d，J＝10.8Hz，2H)，1.18-1.31(m，2H)，1.01-1.15(m，2H)。
實(shí)施例293 (反式)-4-((5-(2-((3-乙氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照與(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(實(shí)施例281)相似的方式制備，與(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例180)反應(yīng)，得到白色固體182mg。MS(ES+)m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.28(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89-6.92(m，2H)，6.80(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.50(d，J＝6.5Hz，2H)，4.00(q，J＝6.9Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.68(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，1.97-2.07(m，1H)，1.91(d，J＝10.6Hz，2H)，1.66(d，J＝10.6Hz，2H)，1.27-1.39(m，5H)，1.09-1.21(m，2H)。
實(shí)施例294 (反式)-4-((5-(2-((3-乙氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
氫氧化鈉(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-乙氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例293所述制備)(78mg，0.15mmol)在四氫呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物在乙醚中形成漿料，傾析，固體經(jīng)干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(7mg)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。
實(shí)施例295 N-(3-乙氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲?；h(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲酰胺(120mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-乙氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例293所述制備)(85mg，0.17mmol)在無(wú)水四氫呋喃(1mL)中的溶液，混合物加熱至回流。加入25％甲醇鈉的甲醇溶液(120mg)，反應(yīng)攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用過量甲醇稀釋并濃縮。甲醇(2mL)加入至殘留物。過濾所得沉淀，用少量甲醇洗滌，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(33mg)。MS(ES+)m/z478(M+H)。
實(shí)施例296 N-(3-乙氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
聚合物負(fù)載的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，200mg)加入至在四氯化碳(0.25mL)和二氯乙烷(2.25mL)的混合物中的N-(3-乙氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲?；h(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例295)(30mg，0.062mmol)，混合物于80℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用二氯乙烷洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮。產(chǎn)物與乙醚形成漿料并傾析出，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(18.3mg)。MS(ES+)m/z 460(M+H)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.65(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.97(q，J＝7.3Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.56-2.64(m，1H)，1.95-2.11(m，3H)，1.63(d，J＝11.0Hz，2H)，1.49(q，J＝12.7Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.05-1.17(m，2H)。
實(shí)施例297 (反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照與(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(實(shí)施例281)相似的方式制備，與4-氟-3-甲氧基芐胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)反應(yīng)，得到白色固體121mg。MS(ES+)m/z 497(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(t，J＝6.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.87-6.93(m，1H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.50(d，J＝6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.58(s，3H)，2.68(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，1.98(br.s.，1H)，1.92(d，J＝13.3Hz，2H)，1.65(d，J＝10.6Hz，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.09-1.20(m，2H)。
實(shí)施例298 (反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
氫氧化鈉(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例297所述制備)(63mg，0.13mmol)在四氫呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)的溶液，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物在乙醚中形成漿料，傾析，固體經(jīng)干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(30mg)。MS(ES+)m/z 483(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(t，J＝6.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.19(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.88-6.93(m，1H)，4.67(d，J＝6.8Hz，2H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.68(s，3H)，1.93-2.12(m，2H)，1.89(d，J＝10.9Hz，2H)，1.63(d，J＝10.9Hz，2H)，1.28(q，J＝12.5Hz，2H)，1.05-1.18(m，2H) 實(shí)施例299 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲?；h(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲酰胺(720mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例297所述制備)(476mg(0.95mmol)在無(wú)水四氫呋喃(6mL)中的溶液，混合物加熱至回流。加入25％甲醇鈉的甲醇溶液(720mg)，反應(yīng)攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋(6mL)，然后濃縮。將甲醇(3mL)加入至殘留物。過濾所得沉淀，用甲醇洗滌，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(262mg)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12-7.23(m，3H)，6.91(dd，J＝6.1，3.9Hz，1H)，6.67(br.s.，1H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51(d，J＝6.1Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.68(s，3H)，1.94-2.07(m，2H)，1.76(d，J＝12.1Hz，2H)，1.65(d，J＝12.1Hz，2H)，1.24-1.38(m，2H)，1.03-1.16(m，2H)。
實(shí)施例300 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
聚合物負(fù)載的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，1g)加入至在四氯化碳(1.5mL)和二氯乙烷(13.5mL)的混合物中的N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例299)(223mg，0.46mmol)，混合物于80℃加熱達(dá)2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用二氯乙烷洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化。產(chǎn)物數(shù)次由乙醚形成漿料，并傾析出，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(139mg)。MS(ES+)m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(d，J＝0.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.6，8.2Hz，1H)，6.87-6.93(m，1H)，4.69(d，J＝6.8Hz，2H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.68(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，1.98-2.12(m，3H)，1.65(dd，J＝13.2，2.6Hz，2H)，1.44-1.57(m，2H)，1.07-1.19(m，2H)。
實(shí)施例301 (反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照與(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(實(shí)施例281)相似的方式制備，與3-氯-4-氟芐胺反應(yīng)，得到白色固體123mg。MS(ES+)m/z 501(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(d，J＝0.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.40(m，2H)，4.68(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.69(s，3H)，2.21-2.31(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，1.91(d，J＝11.1Hz，2H)，1.65(d，J＝10.8Hz，2H)，1.27-1.38(m，2H)，1.09-1.21(m，2H)。
實(shí)施例302 (反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
氫氧化鈉(1小片)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例301所述制備)(65mg，0.13mmol)在四氫呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物在乙醚中形成漿料，傾析，固體經(jīng)干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(41mg)。MS(ES+)m/z 487(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78(d，J＝7.0Hz，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.69(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，1.91(d，J＝13.0Hz，2H)，1.66(d，J＝12.8Hz，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.08-1.20(m，2H)。
實(shí)施例303 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲酰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲酰胺(720mg)加入至(反式)-4-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例301所述制備)(268mg，0.53mmol)在無(wú)水四氫呋喃(6mL)中的溶液，混合物加熱至回流。加入25％甲醇鈉的甲醇溶液(720mg)，反應(yīng)攪拌回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋(6mL)，然后濃縮。將甲醇(3mL)加入至殘留物，過濾所得沉淀，用少量甲醇洗滌，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(135mg)。MS(ES+)m/z 486(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.56(d，J＝7.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.17(br.s.，1H)，6.67(br.s.，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.5Hz，2H)，2.69(s，3H)，1.92-2.07(m，2H)，1.76(d，J＝11.1Hz，2H)，1.64(d，J＝10.8Hz，2H)，1.25-1.38(m，2H)，1.03-1.15(m，2H)。
實(shí)施例304 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-氰基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
聚合物負(fù)載的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，1g)加入至在四氯化碳(1.5mL)和二氯乙烷(13.5mL)中的N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基甲?；h(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例303)(100mg，0.2mmol)，混合物于80℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用甲醇洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子，然后濃縮。產(chǎn)物數(shù)次用乙醚形成漿料，并傾析出，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(33.9mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.09(d，J＝1.0Hz，1H)，7.53-7.59(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，4.69(d，J＝6.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，1.98-2.13(m，3H)，1.60-1.69(m，2H)，1.45-1.57(m，2H)，1.07-1.19(m，2H)。
實(shí)施例305 (反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯
標(biāo)題化合物按照與(反式)-4-((5-(2-((3-(二氟甲氧基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(實(shí)施例281)相似的方式制備，與(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲胺反應(yīng)，得到白色固體143mg。MS(ES+)m/z 535(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.48(dd，J＝10.5，8.5Hz，1H)，4.68(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58(d，J＝6.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.69(s，3H)，2.20-2.31(m，1H)，1.91(d，J＝11.9Hz，2H)，1.65(d，J＝14.7Hz，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.08-1.21(m，2H) 實(shí)施例306 (反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸
氫氧化鈉(1小片)加入至反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯(如實(shí)施例305所述制備)(68mg，0.13mmol)在四氫呋喃/水混合物(0.6mL，1/1)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并經(jīng)反相制備HPLC純化。粗制產(chǎn)物在乙醚中形成漿料，傾析，固體經(jīng)干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(46mg)。MS(ES+)m/z 521(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(t，J＝6.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.71-7.75(m，1H)，7.48(dd，J＝10.7，8.8Hz，1H)，4.67(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58(d，J＝6.3Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.06-2.15(m，1H)，1.94-2.03(m，1H)，1.86-1.93(m，2H)，1.64(d，J＝12.5Hz，2H)，1.22-1.35(m，2H)，1.05-1.18(m，2H)。
實(shí)施例307 N-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制備
將6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(2.19g，10.0mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(9.3g，20.0mmol)和反式-環(huán)己烷-1，4-二甲醇(2.88g，20.0mmol)懸浮于四氫呋喃(200mL)中?；旌衔锢鋮s至0℃。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(4.6g，20.0mmol)?；旌衔锷潦覝?，并攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌(100mL)。濃縮濾出液。殘留物溶解于乙酸乙酯(200mL)并用水洗滌(50mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(2.3g，67％)。MS(ES+)m/z 346(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.12(d，J＝1.1Hz，1H)，4.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.35(t，J＝5.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.19(t，J＝5.8Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.04-1.90(m，1H)，1.74(d，J＝10.6Hz，2H)，1.61(d，J＝10.6Hz，2H)，1.37-1.23(m，1H)，1.08(dq，J＝12.6，2.7Hz，2H)，0.87(dq，J＝12.8，3.1Hz，2H)。
步驟24-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制備
4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(2.3g，6.68mmol)溶解于四氫呋喃/水(40mL，1/1)的混合物。加入氫氧化鋰(479mg，20.0mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物用水稀釋(20mL)。溶液用1N鹽酸溶液(20mL)酸化，所得沉淀經(jīng)過濾，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.03g，47％)。MS(ES+)m/z 332(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.36(br，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.09(d，J＝1.1Hz，1H)，4.66(d，J＝7.1Hz，2H)，4.35(br，1H)，3.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.03-1.90(m，1H)，1.74(d，J＝10.5Hz，2H)，1.61(d，J＝10.9，2H)，1.35-1.25(m，1H)，1.08(dg，J＝12.6，2.8Hz，2H)，0.87(dg，J＝12.8，3.2Hz，2H)。
步驟3N-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(33mg，0.10mmol)和1-羥基苯并三唑(18.9mg，0.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物搖晃15分鐘。加入N-甲基嗎啉(44μL，0.40mmol)，隨后加入在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲胺(17.9mg，0.12mmol)。然后加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(26.8mg，0.14mmol)，混合物搖晃18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)制備反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(33mg)。MS(ES+)m/z 463(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，0.5H)，9.11(t，J＝6.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.18(s，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61(d，J＝7.0Hz，2H)，4.44(t，J＝8.8Hz，2H)，4.39(d，J＝6.6Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.5Hz，2H)，3.09(t，J＝8.8Hz，2H)，2.61(s，3H)，1.99-1.84(m，1H)，1.69(d，J＝12.8Hz，2H)，1.56(d，J＝11.7Hz，2H)，1.30-1.19(m，1H)，1.03(q，J＝11.7Hz，2H)，0.82(q，J＝12.2Hz，2H)。
實(shí)施例308 N-(3-(三氟甲基)芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3-三氟甲基芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(37mg)。MS(ES+)m/z 489(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.04(s，1H)，7.69-7.48(m，4H)，4.61(d，J＝7.0Hz，2H)，4.56(d，J＝6.2Hz，2H)，4.31(t，J＝5.1Hz，1H)，3.13(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.98-1.85(m，1H)，1.68(d，J＝11.7Hz，2H)，1.56(d，J＝11.3Hz，2H)，1.31-1.19(m，1H)，1.02(q，J＝12.8Hz，2H)，0.82(q，J＝12.4Hz，2H)。
實(shí)施例309 N-(3-(三氟甲氧基)芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3-三氟甲氧基芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(31mg)。MS(ES+)m/z 527(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.40(t，J＝6.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.53(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝12.4Hz，2H)，1.57(d，J＝11.7Hz，2H)，1.31-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝13.2Hz，2H)，0.83(q，J＝12.8Hz，2H)。
實(shí)施例310 N-(3-氯芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3-氯芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(16mg)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(t，J＝6.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.26-7.37(m，4H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝10.6Hz，2H)，1.57(d，J＝11.3Hz，2H)，1.31-1.21(m，1H)，1.03(q，J＝12.4Hz，2H)，0.83(q，J＝12.4Hz，2H)。
實(shí)施例311 N-(3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3-甲基芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(33mg)。MS(ES+)m/z 435(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.04(s，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.02(d，J＝7.3Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.46(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.24(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝11.0Hz，2H)，1.57(d，J＝11.3Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.04(q，J＝13.2Hz，2H)，0.83(q，J＝12.2Hz，2H)。
實(shí)施例312 N-(3-乙基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3-乙基芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(32mg)。MS(ES+)m/z 449(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.03(s，1H)，7.21-7.02(m，4H)，4.61(d，J＝7.0Hz，2H)，4.46(d，J＝6.6Hz，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，1.97-1.87(m，1H)，1.69(d，J＝11.0Hz，2H)，1.56(d，J＝10.2Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.11(t，J＝7.7Hz，3H)，1.03(q，J＝12.4Hz，2H)，0.82(q，J＝12.1Hz，2H)。
實(shí)施例313 N-(3-異丙氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3-異丙氧基芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(37mg)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.16(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.72(m，3H)，4.61(d，J＝7.0Hz，2H)，4.52(qq，J＝5.9Hz，1H)，4.44(d，J＝6.2Hz，2H)，4.31(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.98-1.86(m，1H)，1.69(d，J＝11.3Hz，2H)，1.56(d，J＝11.0Hz，2H)，1.30-1.19(m，1H)，1.19(d，J＝5.9Hz，6H)，1.03(q，J＝12.8Hz，2H)，0.82(q，J＝12.4Hz，2H)。
實(shí)施例314 N-(3-乙氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例180)按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(36 mg)。MS(ES+)m/z 465(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.18(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.83(m，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.46(d，J＝6.2Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，1H)，3.95(q，J＝7.0Hz，2H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.69(d，J＝12.4Hz，2H)，1.57(d，J＝12.4Hz，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.28-1.20(m，1H)，1.04(q，J＝12.4Hz，2H)，0.83(q，J＝11.3Hz，2H)。
實(shí)施例315 N-(3，4-二氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3，4-二氟芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(33mg)。MS(ES+)m/z 457(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(t，J＝6.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.05(s，1H)，7.39-7.30(m，J＝8.5，8.5，8.5Hz，2H)，7.13-7.18(m，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(d，J＝6.6Hz，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝11.0Hz，2H)，1.57(d，J＝12.1Hz，2H)，1.30-1.18(m，1H)，1.03(q，J＝12.8Hz，2H)，0.83(q，J＝11.3Hz，2H)。
實(shí)施例316 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
4-氟-3-甲基芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(35mg)。MS(ES+)m/z 453(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(t，J＝6.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.21(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.03(t，J＝9.2Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.43(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.17(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝11.0Hz，2H)，1.57(d，J＝13.2Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝10.6Hz，2H)，0.83(q，J＝12.4Hz，2H)。
實(shí)施例317 N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
4-氟-3-三氟芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(30mg)。MS(ES+)m/z 507(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.43(t，J＝6.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.05(s，1H)，7.73(d，J＝6.2Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.47-7.40(m，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.53(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.3Hz，1H)，3.14(t，J＝5.5Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.69(d，J＝10.6Hz，2H)，1.57(d，J＝11.3Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝12.8Hz，2H)，0.83(q，J＝12.4Hz，2H)。
實(shí)施例318 N-(3-(羥甲基)芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
(3-(氨基甲基)苯基)甲醇按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(34mg)。MS(ES+)m/z 451(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.04(s，1H)，7.12-7.29(m，4H)，5.13(t，J＝5.7Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.43(d，J＝5.5Hz，2H)，4.33(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.70(d，J＝11.0Hz，2H)，1.57(d，J＝11.0Hz，2H)，1.30-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝12.1Hz，2H)，0.83(q，J＝12.1Hz，2H)。
實(shí)施例319 N-(3-羥基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
3-羥基芐胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(34mg)。MS(ES+)m/z 437(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(s，1H)，9.18(t，J＝6.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.06(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73-6.67(m，2H)，6.57(d，J＝8.8Hz，1H)，4.62(d，J＝7.0Hz，2H)，4.40(d，J＝6.2Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，1H)，3.14(t，J＝5.5Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.98-1.86(m，1H)，1.69(d，J＝11.3Hz，2H)，1.56(d，J＝11.0Hz，2H)，1.31-1.20(m，1H)，1.03(q，J＝12.8Hz，2H)，0.82(q，J＝12.8Hz，2H)。
實(shí)施例320 N-(3-氟-5-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1(3-氟-5-甲氧基苯基)甲胺的制備
于0℃，向氫化鋁鋰懸浮液(3.3mL，2.0M于四氫呋喃中)中逐滴加入3-氟-5-甲氧基芐腈(0.20g，1.34mmol)在四氫呋喃(5.0mL)中的溶液。2小時(shí)后，逐滴加入硫酸鈉飽和溶液(2～3mL)直至停止釋放氫氣。濾除沉淀，濾出液用乙酸乙酯稀釋(10mL)。分離有機(jī)層，用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.14g，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.68-6.74(m，2H)，6.54-6.61(m，1H)，3.72(s，3H)，3.64(s，2H)，1.68-1.87(m，2H)。
步驟2N-(3-氟-5-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
(3-氟-5-甲氧基苯基)甲胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(22mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(s，1H)，6.55-6.84(m，3H)，4.63(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.29(t，J＝5.1Hz，1H)，3.60-3.80(m，3H)，2.66(s，3H)，2.40-2.54(m，1H)，1.88-2.06(m，1H)，1.72(d，J＝11.0Hz，2H)，1.60(d，J＝11.0Hz，2H)，1.27(d，J＝11.7Hz，1H)，0.96-1.14(m，2H)，0.74-0.98(m，2H)。
實(shí)施例321 N-((2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲胺的制備
于0℃，向氫化鋁鋰懸浮液(0.38mL，2.0M于四氫呋喃中)逐滴加入2，3-二氫苯并呋喃-6-甲腈(0.10g，0.61mmol)在四氫呋喃(2.0mL)中的溶液。反應(yīng)升至室溫，于70℃加熱3小時(shí)。逐滴加入飽和硫酸鈉溶液(1-2mL)直至停止釋放氫氣。濾除沉淀，濾出液用乙酸乙酯稀釋(10mL)。分離有機(jī)層，用水洗滌(2×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物溶解在乙腈，經(jīng)CeliteTM墊過濾。濾出液經(jīng)濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(65mg，61％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，5min)0.73min，m/z 150(M+H)。
步驟2N-((2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(33mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.13(t，J＝6.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.04(s，1H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，6.61-6.84(m，3H)，4.63(d，J＝7.3Hz，2H)，4.37-4.56(m，4H)，4.29(t，J＝5.1Hz，1H)，3.00-3.19(m，1H)，2.64(s，3H)，2.46-2.58(m，2H)，1.84-2.04(m，1H)，1.72(d，J＝10.3Hz，2H)，1.60(d，J＝11.0Hz，2H)，1.29(d，J＝5.9Hz，1H)，0.93-1.18(m，2H)，0.72-0.97(m，2H)。
實(shí)施例322 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
(3-甲氧基苯基)甲胺按照實(shí)施例307所述的程序步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(46mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.261min.，m/z 451(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(m，1H)，8.39(s，1H)，8.05(s，1H)，7.12-7.28(m，1H)，6.94-6.84(m，2H)，6.82-6.72(m，1H)，4.63(d，J＝7.0Hz，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.21-3.08(m，2H)，2.64(s，3H)，2.04-1.81(m，1H)，1.78-1.50(m，4H)，1.43-1.16(m)，1.15-0.71(m，4H)。
實(shí)施例323 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(133mg，0.857mmol)和二異丙基乙胺(0.5mL，0.308mmol)加入至4.(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例307)(102mg，0.308mmol)在DMF(10mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基亞甲基]二甲基四氟硼酸銨(254mg，0.79mmol)，并持續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，并經(jīng)反相制備HPLC純化，隨后用碳酸酯柱子中和，得到標(biāo)題化合物(50mg，28％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.331min.，m/z 469(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.91-1.04(m，2H)，1.05-1.19(m，2H)，1.39-1.54(m，1H)，1.66-1.90(m，4H)，2.00-2.14(m，1H)，2.61(s，3H)，3.38-3.48(m，3H)，3.86(s，3H)，4.52(d，J＝7.0Hz，2H)，4.62(d，J＝6.4Hz，2H)，6.85-6.92(m，1H)，6.94-7.06(m，2H)，8.03(d，J＝1.3Hz，1H)，8.42(t，J＝6.2Hz，1H)，8.70(s，1H)。
實(shí)施例324 N-(3-溴芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.16mL，1.18mmol)和3-溴芐胺鹽酸鹽(55mg，0.245mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例307)(65mg，0.196mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，混合物攪拌30分鐘。加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(186mg，0.49mmol)，持續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(1.5mg，1.5％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.31(m，4H)，1.74-1.98(m，3H)，2.01-2.23(m，3H)，2.64(s，2H)，4.35(d，J＝6.7Hz，2H，)4.56(d，J＝7.0Hz，2H)，4.66(d，J＝6.2Hz，2H)，7.14-7.27(m，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.44(m，2H)，7.44-7.57(m，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，8.52(t，J＝6.2Hz，1H)，8.71(s，1H)。
實(shí)施例325 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(137mg，0.362mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-((2，3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例307)(100mg，0.302mmol)、2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(如N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例13)(60.55mg，0.362mmol)和三乙胺(0.09mL，0.664mmol)在四氫呋喃(1mL)中的混合物?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后經(jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份，流經(jīng)碳酸酯試劑盒進(jìn)行中和，并濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(32mg，22％)。MS(ES+)m/z481(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89-1.32(m，4H)，1.40-1.58(m，1H)，1.65-2.01(m，6H)，1.99-2.19(m，1H)，2.64(s，3H)，3.47(d，J＝6.18Hz，2H)，3.89-4.01(m，2H)，4.03-4.15(m，2H)，4.54(d，J＝6.98Hz，2H)，4.67(d，J＝6.18Hz，2H)，6.79-6.89(m，1H)，6.91-7.04(m，2H)，7.21-7.34(m，1H)，8.06(s，1H)，8.48(t，J＝5.77Hz，1H)，8.73(s，1H)。
實(shí)施例326 N-(3-丙氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟13-丙氧基芐腈的制備
氫氧化鉀(18.8g，85％，磨碎)在二甲亞砜(80mL)中的混合物于環(huán)境溫度攪拌5分鐘。向該白色漿料中加入3-氰基苯酚(10.0g)和碘丙烷(28.5g)。混合物攪拌于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物傾倒入1L冰水中，并隨后用二氯甲烷萃取(5×300mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(5×500mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(13.23g，97.8％)。
步驟2(3-丙氧基苯基)甲胺的制備
3-丙氧基芐腈(13.2g)溶解于無(wú)水乙醇(100mL)，溶液中鼓入氮?dú)?。加入Pd/C催化劑(4.0g)，混合物在氮?dú)庀聯(lián)u晃2小時(shí)?；旌衔镏泄娜霘怏w，過濾并真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH，97/3/0.3；94/6/0.6；90/10/1)，得到標(biāo)題化合物(8.47g)。
步驟3N-(3-丙氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
(3-丙氧基苯基)甲胺(59.8mg，0.362mmol)按照實(shí)施例325所述的程序步驟反應(yīng)，得到為固體的標(biāo)題化合物(44mg，30％)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.91-1.06(m，5H)，1.08-1.25(m，3H)，1.43-1.56(m，1H)，1.71-1.91(m，6H)，2.04-2.18(m，1H)，2.66(s，3H)，3.43-3.50(m，2H)，3.93(t，J＝6.58Hz，2H)，4.55(d，J＝7.25Hz，2H)，4.68(d，J＝6.18Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.19，2.28Hz，1H)，6.91-7.01(m，2H)，7.22-7.32(m，1H)，8.07(d，J＝1.34Hz，1H)，8.49(t，J＝5.91Hz，1H)，8.75(s，1H)。
實(shí)施例327 N-((2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧六環(huán)-6-基)甲基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧六環(huán)-6-基)甲胺(37.4mg，0.226mmol)按照實(shí)施例325所述的程序步驟反應(yīng)，得到為固體的標(biāo)題化合物(3.2mg，9％)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.32(m，8H)，1.71-1.93(m，4H)，2.02-2.17(m，1H)，2.70(s，2H)，3.48(d，J＝6.18Hz，2H)，4.26(s，3H)，4.58(dd，J＝17.19，6.44Hz，4H)，6.80-6.95(m，3H)，8.10(d，J＝1.34Hz，1H)，8.62(br.s.，1H)，8.77(s，1H)。
實(shí)施例328 4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺
(2-甲氧基吡啶-4-基)甲胺(39.5mg，0.226mmol)按照實(shí)施例325所述的程序步驟反應(yīng)，得到為固體的標(biāo)題化合物(5.4mg，7％)。MS(ES+)m/z 452(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93-1.30(m，5H)，1.41-1.56(m，1H)，1.76(d，J＝12.89Hz，2H)，1.87(d，J＝10.47Hz，2H)，2.04-2.17(m，1H)，2.68(s，3H)，3.48(d，J＝6.18Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.55(d，J＝6.98Hz，2H)，4.69(d，J＝6.18Hz，2H)，6.77(s，1H)，6.92(d，J＝5.10Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.15(d，J＝5.37Hz，1H)，8.54(t，J＝6.31Hz，1H)，8.73(s，1H)。
實(shí)施例329 N-(4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(4-氟芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如(反式)-4-((5-(2-((4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例255)(50mg，0.16mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(186mg，0.4mmol)和反式-環(huán)己烷-1，4-二甲醇(46mg，0.32mmol)在四氫呋喃(3mL)中的混合物在冰浴中冷卻，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(74mg，0.32mmol)。混合物升至室溫并攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化并過濾。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化。產(chǎn)物溶解于二氯甲烷并流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子。濾出液經(jīng)濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(36.7mg)。MS(ES+)m/z 439(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.35(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，1H)，7.39(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，2H)，4.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.52(d，J＝6.3Hz，2H)，4.37(t，J＝5.3Hz，1H)，3.19(t，J＝5.7Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.91-2.02(m，1H)，1.71-1.78(m，2H)，1.58-1.64(m，2H)，1.24-1.37(m，1H)，1.02-1.14(m，2H)，0.81-0.94(m，2H)。
實(shí)施例330 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(100mg，0.31mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(287mg，0.62mmol)和順式-環(huán)己烷-1，4-二甲醇(89mg，0.62mmol)(Kuroda，C.；Murase，A.；Suzuki，hours.；Endo，T.；Anzai，S.Bull Chem.Soc.Jpn.1998，71，1639-1647.)懸浮于四氫呋喃(10mL)?；旌衔锢鋮s至0℃。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(142mg，0.62mmol)。混合物升至室溫并攪拌36小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌(20mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(62mg，45％)。MS(ES+)m/z 351(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(d，J＝0.9Hz，1H)，8.08(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.82(ddd，J＝8.2，2.5，0.9Hz，1H)，4.76(d，J＝7.7Hz，2H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，4.37(t，J＝5.4Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.33(dd，J＝6.4，5.5Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.31-2.21(m，1H)，1.65-1.27(m，9H)。
實(shí)施例331 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基丙-2-基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(105mg)、2-((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)丙-2-醇(Aust.J.Chem.1993，46，1869-1879)(98.7mg)和聚合物負(fù)載的三苯基膦(740mg)在無(wú)水四氫呋喃(10mL)中的混合物在冰浴中冷卻。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(126mg)，混合物置于超聲浴中達(dá)30分鐘。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃和甲醇洗滌，濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，50/50-80/20)。濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。用5％碳酸氫鈉溶液(3mL)使水性殘留物為堿性，并用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(118mg)。MS(ES+)m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51(d，J＝6.6Hz，2H)，3.94(s，1H)，3.73(s，3H)，2.67(s，3H)，1.95(s，1H)，1.80(d，J＝12.1Hz，2H)，1.65(d，J＝11.3Hz，2H)，1.13(d，J＝8.1Hz，1H)，0.97-1.07(m，10H) 實(shí)施例332 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基丙-2-基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(2-羥基丙-2-基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例331)相似的方式制備，與N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)反應(yīng)，并得到為油狀物的53.8mg產(chǎn)品。MS(ES+)m/z 497(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.85-6.92(m，1H)，4.62(d，J＝6.6Hz，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.80(s，3H)，2.65(s，3H)，1.87-1.98(m，1H)，1.78(d，J＝11.7Hz，2H)，1.63(d，J＝11.3Hz，2H)，0.90-1.23(m，11H)。
實(shí)施例333 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(羥甲基)環(huán)己醇的制備
在機(jī)械攪拌的2L燒瓶中，將氫化鋁鋰在四氫呋喃(70mL)中的2M溶液加入至二乙基醚(100mL)。經(jīng)50分鐘逐滴在加入二乙基醚(100mL)中的4-羥基環(huán)己烷甲酸乙酯(24.92g)?；旌衔锛訜峄亓?小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢柽^夜。小心地加入乙酸乙酯(5mL)，用冰浴冷卻，混合物用12N鹽酸(50mL)進(jìn)行酸化。傾析出有機(jī)層，水層用四氫呋喃(150mL)和乙醚(100mL)的混合物萃取。水層用碳酸氫鈉(75g)中和，并用乙酸乙酯萃取(4×400mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得油狀物減壓蒸餾，得到為無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(15.07g)。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(986mg)、4-(羥甲基)環(huán)己醇(614mg)和聚合物負(fù)載的三苯基膦(3.55g，7.5mmol)在四氫呋喃(60mL)中的混合物在冰浴中冷卻。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.046g)，混合物置于超聲浴中達(dá)50分鐘?；旌衔锝?jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，35/65-55/45)。合并含有第一洗脫異構(gòu)體的洗脫部份并濃縮。殘留物溶解于二氯甲烷，用5％碳酸氫鈉水溶液(3mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(298mg)。MS(ES+)m/z 437(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.77-6.82(m，1H)，4.63(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52(s，1H)，1.89-1.98(m，1H)，1.77-1.85(m，2H)，1.53-1.61(m，2H)，1.37(d，J＝7.3Hz，2H)，1.03-1.17(m，2H)。
實(shí)施例334 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
用反相制備HPLC從實(shí)施例333所述的反應(yīng)混合物中分離第二洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(520mg)。MS(ES+)m/z 437(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，4.65(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.30(br.s.，1H)，3.73(br.s.，1H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52(s，1H)，2.04(br.s.，1H)，1.54-1.63(m，2H)，1.27-1.48(m，5H)。
實(shí)施例335 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制備
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(5.0g，28.8mmol)、4-(羥甲基)環(huán)己醇(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例333)(3.71g，28.5mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(21.2g，45.6mmol)在四氫呋喃(100mL)中的混合物于0℃在冰浴中冷卻。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(10.5g，45.6mmol)，在冰浴中持續(xù)攪拌60分鐘。混合物升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化。分離第一洗脫異構(gòu)體，得到為透明淺黃色固體的標(biāo)題化合物(1.48g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.22min.，m/z 332(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.04-1.16(m，3H)，1.57(d，J＝7.07Hz，2H)，1.78-1.84(m，2H)，1.89-1.97(m，1H)，2.63(s，3H)，3.29-3.36(m，1H)，3.91(s，3H)，4.63(d，J＝7.07Hz，2H)，4.70(d，J＝7.07Hz，1H)，8.08(d，J＝1.63Hz，1H)，8.36(d，J＝1.36Hz，1H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
二異丙基乙胺(77.9mg，0.603mmol)和(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(125.9mg，0.905mmol)加入至4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(100mg，0.301mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后加熱至60℃過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(18.5mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝10.25Hz，3H)，1.57(s，2H)，1.79(s，2H)，1.93(s，1H)，2.19(s，2H)，2.65(s，2H)，4.46(d，J＝6.59Hz，2H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，6.99-7.09(m，1H)，7.12-7.28(m，2H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.21(t，J＝6.59Hz，1H)。
實(shí)施例336 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((順式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-(((順式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制備
用反相制備HPLC從N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例335)的合成的步驟1得到的反應(yīng)混合物分離第二洗脫異構(gòu)體，得到為透明淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物(2.41g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.34min.，m/z 332(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.35(m，2H)，1.37-1.47(m，3H)，1.60(dd，J＝9.65，3.67Hz，2H)，1.89-2.10(m，1H)，2.64(s，3H)，3.75(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，4.67(d，J＝7.07Hz，2H)，4.74(d，J＝7.07Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.39(s，1H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((順式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
二異丙基乙胺(0.5mL，0.287mmol)和(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(41.7mg，0.30mmol)加入至4-(2-(((順式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(25mg，0.075mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后加熱至60℃過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(21.5mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝10.25Hz，4H)，1.57(s，2H)，1.79(s，2H)，1.93(s，2H)，2.19(s，3H)，2.65(s，3H)，3.27(s，1H)，4.43-4.49(m，2H)，7.01-7.08(m，1H)，7.14-7.21(m，1H)，7.23(d，J＝6.59Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.21(t，J＝6.22Hz，1H) 實(shí)施例337 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(18.7mg，13％)按照與N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例335)相似的方式與(3-氯-4-氟苯基)甲胺反應(yīng)制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝9.88Hz，5H)，1.57(s，2H)，1.79(s，2H)，1.91(d，J＝13.91Hz，2H)，2.66(s，3H)，4.43-4.53(m，3H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，7.34(d，J＝7.32Hz，2H)，7.53(d，J＝7.32Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.39(s，1H)，9.34(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例338 N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((順式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(18.8mg，55％)按照與N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((順式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例336)相似的方式與(3-氯-4-氟苯基)甲胺反應(yīng)制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.18(m，4H)，1.57(s，3H)，1.79(s，2H)，1.91(d，J＝13.91Hz，1H)，2.66(s，3H)，4.43-4.54(m，3H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，7.34(d，J＝7.32Hz，2H)，7.53(d，J＝8.05Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.39(s，1H)，9.34(t，J＝6.22Hz，1H) 實(shí)施例339 N-(3-乙氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(18.5mg，13％)按照與N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例335)相似的方式與(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例180)反應(yīng)制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝9.88Hz，5H)，1.28(t，J＝6.95Hz，3H)，1.57(s，2H)，1.79(s，2H)，1.93(s，1H)，2.65(s，3H)，3.27(s，1H)，3.97(q，J＝6.59Hz，2H)，4.41-4.53(m，2H)，4.63(d，J＝6.59Hz，2H)，6.78(d，J＝8.05Hz，1H)，6.87(s，2H)，7.20(t，J＝8.05Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.18(t，J＝6.59Hz，1H) 實(shí)施例340 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(20.9mg，15％)按照與N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例335)相似的方式，與4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)反應(yīng)制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(d，J＝8.78Hz，2H)，1.43(t，J＝10.25Hz，3H)，1.59(dd，J＝10.25，4.39Hz，2H)，2.05(s，1H)，2.51(s，1H)，2.65(s，3H)，3.72(d，J＝10.25Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.27(d，J＝2.93Hz，1H)，4.48(d，J＝6.59Hz，2H)，4.65(d，J＝7.32Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.13-7.19(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.17-9.25(m，1H)。
實(shí)施例341 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((3-氧環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(3，3-二甲氧基環(huán)戊基)甲醇的制備
3，3-二甲氧基環(huán)戊烷甲酸甲酯(Tetrahedron 1977，33，1113)(6.22g)的無(wú)水四氫呋喃溶液(60mL)逐滴加入2M氫化鋁鋰(20mL)在無(wú)水四氫呋喃(240mL)中的溶液，混合物于40℃加熱18小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并緩慢加入水(7mL)，隨后加入10％氫氧化鈉溶液(2.0mL)?；旌衔锛訜嶂?0℃并保持一小時(shí)?；旌衔锝?jīng)中性氧化鋁墊過濾，用四氫呋喃沖洗。濾出液經(jīng)濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(4.77g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.47-3.56(m，2H)，3.18(s，3H)，3.18(s，3H)，2.19-2.29(m，1H)，1.97(dd，J＝13.2，8.9Hz，1H)，1.92(s，1H)，1.72-1.84(m，3H)，1.51-1.58(m，1H)，1.36-1.47(m，1H)。
步驟2外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((3-氧環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(500mg)、(3，3-二甲氧基環(huán)戊基)甲醇(350mg)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(1.388g，3.0mmol)在無(wú)水四氫呋喃(50mL)中的混合物在冰浴中冷卻。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(403mg)，混合物放置于超聲浴中達(dá)一小時(shí)。放置過夜后，混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃和甲醇洗滌。濾出液用三氟乙酸酸化并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，50/50-75/25)。濃縮含有產(chǎn)物的洗脫部份。用5％碳酸氫鈉水溶液使水性殘留物變?yōu)閴A性，用二氯甲烷萃取(3×5mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(435mg)。MS(ES+)m/z 439(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.09-7.21(m，2H)，6.90(s，1H)，4.91(d，J＝7.3Hz，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.88-2.97(m，1H)，2.68(s，3H)，2.27-2.37(m，1H)，2.18-2.24(m，2H)，1.99-2.17(m，2H)，1.67-1.77(m，1H)。
實(shí)施例342 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3R＊)-3-羥基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
在氮?dú)庀?，將氫化鋁鋰在四氫呋喃(0.20mL)中的2M溶液加入至外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((3-氧環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例341所述制備)(272mg)在無(wú)水四氫呋喃(5.0mL)(冰/丙酮浴)中的冷卻溶液。混合物攪拌5分鐘，然后用甲醇(1mL)終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，40/60-60/40)。合并含有第一洗脫異構(gòu)體的洗脫部份并濃縮。水性殘留物用二氯甲烷萃取(3×5mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(83mg)。MS(ES+)m/z 441(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝5.9Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.09-7.15(m，1H)，6.86-6.93(m，1H)，4.73(d，J＝7.3Hz，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，4.43(s，1H)，4.16(s，1H)，3.82(s，3H)，2.75-2.83(m，1H)，2.67(s，3H)，1.77-1.86(m，2H)，1.62(d，J＝6.6Hz，1H)，1.43-1.52(m，2H)，1.28-1.38(m，1H)。
實(shí)施例343 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-羥基環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
用反相制備HPLC從實(shí)施例342所述的反應(yīng)混合物中分離第二洗脫異構(gòu)體，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(122mg)。MS(ES+)m/z441(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.07(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.87-6.93(m，1H)，4.78(d，J＝7.3Hz，2H)，4.56(d，J＝3.7Hz，1H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，4.10-4.16(m，1H)，3.82(s，3H)，2.67(s，3H)，2.55-2.62(m，1H)，1.86-1.94(m，1H)，1.62-1.70(m，2H)，1.52-1.62(m，2H)，1.31-1.38(m，1H)。
實(shí)施例344 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺的制備
1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲基4-甲苯磺酸酯(如N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((反式)-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例28)(1.4g，4.3mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(1.39g，4.3mmol)和三乙胺(434mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物?；旌衔镉?5℃攪拌64小時(shí)。反應(yīng)混合物用反相制備HPLC純化，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(1.7g)。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((4-氧環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
甲酸(96％，20mL)加入至4-(2-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(1.6g，3.3mmol)在四氫呋喃(13mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物溶解于二氯甲烷?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.6g)。
步驟3N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((4-氧環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(445mg，1.0mmol)在無(wú)水二甲亞砜(4mL)中的溶液加入至三甲基碘化亞砜(445mg，2.0mmol)和叔丁酸鉀(225mg，2.0mmol)的固體混合物。混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加入水(25mL)，漿料于室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾所得沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(266mg)。
步驟4N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((順式)-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
高氯酸(70％，0.4mL)加入至在四氫呋喃(4ml)和水(1.2mL)的混合物中的N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(1-氧雜螺[2.5]辛烷-6-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶-2-甲酰胺(260mg，0.58mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，隨后經(jīng)碳酸酯樹脂柱子洗脫。所得異構(gòu)體的混合物經(jīng)超臨界流體手性色譜分離(OJ-Hcolumn，30×250mm，20％2-propanol，70mL/min)，分離第一洗脫異構(gòu)體，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(32mg)。MS(ES+)m/z 467(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.64(d，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.39(t，J＝5.3Hz，1H)，3.80(s，1H)，3.71(s，3H)，3.10(d，J＝5.5Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.87-1.97(m，1H)，1.25-1.49(m，8H)。
實(shí)施例345 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-羥基-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
用超臨界流體手性色譜(OJ-H column，30×250mm，20％2-propanol，70mL/min)從實(shí)施例344所述的反應(yīng)混合物中分離第二洗脫異構(gòu)體，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(54mg)。MS(ES+)m/z 467(M+H)。
實(shí)施例346 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；谆?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯的制備
4-甲苯磺酰氯(19.0g，100mmol)加入至在冰浴中冷卻的反式-1，4-環(huán)己烷二甲醇(14.4g，100mmol)在無(wú)水吡啶(50mL)中的溶液?；旌衔锷潦覝夭嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋(300mL)，傾倒入水(400mL)中并過濾。分離的水層再用乙醚萃取(2×200mL)。合并的有機(jī)層用水(200mL)、1N鹽酸(2×200mL)、水(200mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(14.8g)。
步驟26-甲基-4-(2-(((反式)-4-((甲苯磺酰氧基)甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制備
于室溫和氮?dú)庀?，?00ml圓底燒瓶中，將6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(0.835mg，3.81mmol)與((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基4-甲苯磺酸酯(1.25g，4.19mmol)、聚合物負(fù)載-三苯基膦(4.87g，10.5mmol)和四氫呋喃(30mL)相混合。混合物在干冰浴中冷卻至0℃并保持20分鐘，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.75g，7.62mmol)?；旌衔镌诟杀≈袛嚢?小時(shí)，然后升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(1.295g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.565min.，m/z 500(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.88-1.18(m，3H)，1.55-1.82(m，4H)，1.95-2.12(m，1H)，2.38-2.46(m，3H)，2.91(s，3H)，3.79(d，J＝6.18Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.56(d，J＝7.25Hz，2H)，7.31(d，J＝8.06Hz，2H)，7.67-7.79(m，2H)，8.44(s，1H)，8.85(s，1H)，13.80(s，2H)。
步驟36-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲硫基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制備
甲硫醇鈉(0.363g，5.18mmol)加入至6-甲基-4-(2-(((反式)-4-((甲苯磺酰氧基)甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(1.295g，2.592mmol)在二甲亞砜(20mL)中的溶液，混合物于50℃加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物流經(jīng)硅膠塞，用乙酸乙酯洗脫，并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為透明淡黃色固體的標(biāo)題化合物(0.973g)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.536min.，m/z 376(M+H)。
步驟46-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制備
3-氯過苯甲酸(772mg，4.47mmol)加入至6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲硫基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(381.4mg，1.016mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，混合物攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到為透明無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(415mg)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.626min.，m/z 408(M+H)。
步驟56-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；谆?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸的制備
氫氧化鋰溶液(1M，1ml，1.0mmol)加入至6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(414mg，1.02mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)2.090min.，m/z 394(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.08-1.29(m，4H)，1.99(s，1H)，2.00-2.17(m，4H)，2.86-3.00(m，8H)，4.60(d，J＝6.98Hz，2H)，8.48(s，1H)，8.87(s，1H)，12.53(br.s.，2H)。
步驟6N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；谆?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；谆?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(50.0mg，0.130mmol)、二異丙基乙胺(150mg，1.10mmol)和2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(如N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例13)(42.0mg，0.250mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物攪拌20分鐘。加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲(102mg，0.318mmol)，混合物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(38.0mg，55％產(chǎn)率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.16(m，14H)，1.61(d，J＝10.25Hz，9H)，1.90(d，J＝10.98Hz，11H)，2.65(s，9H)，2.90-2.96(m，10H)，2.99(d，J＝6.59Hz，7H)，3.67(d，J＝4.39Hz，7H)，3.93(t，J＝5.12Hz，8H)，4.49(d，J＝6.59Hz，9H)，4.64(d，J＝7.32Hz，8H)，6.85-6.93(m，6H)。
實(shí)施例347 N-(3-羥基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；谆?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(49.0mg，77％)按照與N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；谆?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例346)相似的方式，與3-(氨基甲基)苯酚反應(yīng)制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.16(m，17H)，1.61(d，J＝10.98Hz，11H)，1.82-1.93(m，14H)，2.65(s，12H)，2.90-2.97(m，12H)，2.99(d，J＝5.86Hz，8H)，4.44(d，J＝6.59Hz，10H)，4.64(d，J＝6.59Hz，9H)，6.70-6.77(m，7H)。
實(shí)施例348 N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(48.0mg，58％)按照與N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例346)相似的方式，與(3-氯-4-氟苯基)甲胺反應(yīng)制備。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.15(m，18H)，1.61(d，J＝11.71Hz，12H)，1.81-1.93(m，16H)，2.66(s，13H)，2.89-2.95(m，12H)，2.99(d，J＝5.86Hz，9H)，4.49(d，J＝5.86Hz，10H)，4.64(d，J＝6.59Hz，10H)。
實(shí)施例349 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；谆?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(76.5.0mg，56％)按照與N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；谆?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例346)相似的方式，與4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)反應(yīng)制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.16(m，12H)，1.61(d，J＝10.26Hz，10H)，1.82-1.93(m，12H)，1.97(s，7H)，2.65(s，9H)，2.92(s，9H)，2.99(d，J＝5.86Hz，8H)，3.80(s，8H)，4.48(d，J＝5.86Hz，9H)，4.64(d，J＝5.86Hz，8H)，7.06-7.18(m，7H)。
實(shí)施例350 N-(3-(羥甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺?；谆?環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物(45.0mg，69％)按照與N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例346)相似的方式，與(3-(氨基甲基)苯基)甲醇反應(yīng)制備。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.16(m，17H)，1.61(d，J＝11.71Hz，11H)，1.81-1.93(m，14H)，2.65(s，12H)，2.89-2.95(m，12H)，2.99(d，J＝5.86Hz，8H)，4.45(s，7H)，4.48-4.56(m，10H)，4.64(d，J＝7.32Hz，9H) 實(shí)施例351 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制備
在1，4-二氧六環(huán)/四氫呋喃混合物(1/1，20mL)中的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)甲基環(huán)己烷甲酸(5.0g，19mmol)逐滴加入至冷卻的氫化鋁鋰懸浮液(2.1g，57mmol)，所得混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。通過滴加過量的水(2mL)破壞過量的氫化鋁鋰。懸浮液經(jīng)過濾，濾餅用四氫呋喃(10mL)和甲醇(2×10mL)洗滌。濾出液經(jīng)真空濃縮，用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到為淡琥珀色油狀物的標(biāo)題化合物，其靜置后固化(3.7g，80％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)4.79min，m/z 266(M+Na)。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.75g，3.1mmol)、N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(0.50g，1.5mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(1.85g，2.65mmol)在四氫呋喃(25.0mL)中的混合物在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(755mg，3.08mmol)，混合物升至室溫并攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物溶解于二氯甲烷(4mL)并加入三氟乙酸(2mL)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0分鐘，然后真空濃縮。殘留物用二乙基醚研磨，再經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(0.24g，52％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)4.59min，m/z 450(M+H)。
實(shí)施例352 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(乙酰氨基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.031ml)和乙酰氯(0.010mL)加入至N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例351所述制備)(0.050g，0.010mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋(2mL)，并用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為固體的標(biāo)題化合物(19mg，39％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.13-9.25(m，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.69(s，1H)，7.17-7.26(m，1H)，6.90(s，2H)，6.80(d，J＝8.05Hz，1H)，4.64(d，J＝6.59Hz，2H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.84(t，J＝5.86Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.96(d，J＝2.93Hz，1H)，1.76(s，3H)，1.68(d，J＝11.71Hz，2H)，1.60(d，J＝12.45Hz，2H)，1.30(s，1H)，0.98-1.12(m，2H)，0.79-0.94(m，2H)。
實(shí)施例353 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.031ml)和甲磺酰氯(0.010mL)加入至N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例351所述制備)(0.050g，0.010mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋(2mL)并用乙酸乙酯萃取(2×5mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為固體的標(biāo)題化合物(15mg，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.14-9.25(m，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，2H)，7.16-7.27(m，1H)，6.87-6.96(m，2H)，6.80(d，J＝7.32Hz，1H)，4.64(d，J＝7.32Hz，2H)，4.49(d，J＝6.59Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.82(s，3H)，2.74(t，J＝6.59Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.97(s，1H)，1.75(d，J＝13.18Hz，2H)，1.61(d，J＝11.71Hz，2H)，1.34(s，1H)，0.98-1.17(m，2H)，0.79-0.95(m，2H)。
實(shí)施例354 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制備
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(1.50g，6.85mmol)、((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例351)(3.00g，12.3mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(7.78g，17.1mmol)在四氫呋喃(150mL)中的混合物在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(3.15g，13.7mmol)，混合物升至室溫并攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(2.15g，71％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.84min，m/z 445(M+H)。
步驟24-(2-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制備
氫氧化鈉水溶液(2.5N，5.0mL)加入至4-(2-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯(0.50g，1.1mmol)在四氫呋喃(5mL)和水(2mL)中的溶液，且混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。真空除去四氫呋喃，水性殘留物用鹽酸溶液酸化至pH7。所得白色固體經(jīng)過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.45g，92％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.10min，m/z 431(M+H)。
步驟3((反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯的制備
4-(2-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(0.080g，0.19mmol)和1-羥基苯并三唑(30mg，0.22mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入三乙胺(0.028g，0.28mmol)、4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(35mg，0.22mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(53mg，0.28mmol)，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為固體的標(biāo)題化合物(100mg，95％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.72min，m/z 568(M+H)。
步驟4N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-(氨基甲基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺鹽酸鹽的制備
鹽酸在二氧六環(huán)中的溶液(4N，6.0mL)加入至((反式)-4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.185mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物用二乙基醚研磨得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(41mg，44％)。1H MR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(br.s.，1H)，8.40(br.s.，1H)，8.05(br.s.，1H)，7.97(br.s.，1H)，7.04-7.19(m，1H)，6.87(br.s.，1H)，4.65(br.s.，2H)，4.47(br.s.，2H)，3.79(br.s.，2H)，3.54(s，3H)，3.35(br.s.，1H)，2.65(br.s.，3H)，2.59(br.s.，1H)，1.98(br.s.，1H)，1.77(d，J＝9.94Hz，2H)，1.61(d，J＝10.47Hz，2H)，1.50(br.s.，1H)，1.06(br.s.，2H)，0.92(d，J＝8.32Hz，2H)。
實(shí)施例355 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(羥甲基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(325mg)、順式-環(huán)戊烷-1，3-二甲醇(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，2685-2688)(203mg)和聚合物負(fù)載的三苯基膦(1.27g)在無(wú)水四氫呋喃(15mL)的混合物在冰浴中冷卻。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg)，混合物放置于超聲浴中達(dá)30分鐘?；旌衔锝?jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，40/60-70/30)。產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(20mL)并與Argonaut MP-CO3H樹脂(2.62mmol/g，0.9g)一起攪拌，經(jīng)Stratosphere MP-CO3H SPE柱子洗脫。洗脫液經(jīng)濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(245mg)。MS(ES+)m/z 437(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.2Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.79(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，4.67-4.77(m，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.41(t，J＝5.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.23-3.32(m，2H)，2.65(s，3H)，2.50-2.59(m，1H)，1.96-2.07(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，1.57-1.71(m，2H)，1.31-1.42(m，2H)，0.96-1.06(m，1H)。
實(shí)施例356 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(氨基甲基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1外消旋-((1S*，3R*)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)戊基)甲基甲磺酸酯的制備
甲磺酰氯(0.160mL)加入至在冰浴中冷卻的外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3S*)-3-(羥甲基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例355所述制備)(742mg)在吡啶(15mL)中的溶液?；旌衔锷潦覝夭嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，50/50-80/20)。用5％碳酸氫鈉水溶液(3mL)使合并的洗脫部份為堿性，并用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(752mg)。MS(ES+)m/z 515(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.14(m，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.56-2.64(m，1H)，2.52(s，3H)，2.25-2.36(m，1H)，1.85-1.94(m，1H)，1.67-1.77(m，2H)，1.38-1.48(m，2H)，1.04-1.15(m，1H)。
步驟2外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3S*)-3-(氨基甲基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
氫氧化銨(2mL)加入至外消旋-((1S*，3R*)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)環(huán)戊基)甲基甲磺酸酯(227mg)在DMSO(2mL)中的溶液，混合物加熱至70℃過夜。混合物傾倒入水中(10mL)并用二氯甲烷萃取(2×5mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(5mL)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，30/70-60/40)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮。用5％碳酸氫鈉水溶液使水性殘留物為堿性，用二氯甲烷萃取(5×10mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(110mg)。MS(ES+)m/z 436(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.72(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.50-2.59(m，1H)，1.78-1.94(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，1.23-1.44(m，2H)，0.90-1.02(m，1H)。
實(shí)施例357 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((1R＊，3S＊)-3-(甲磺酰胺基甲基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
甲磺酰氯(11.4μL)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((1R*，3S*)-3-(氨基甲基)環(huán)戊基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例356所述制備)(53mg)和二異丙基乙胺(30μL)在無(wú)水四氫呋喃(3mL)中的混合物?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，50/50-75/25)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮。用5％碳酸氫鈉水溶液使水性殘留物為堿性，用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(63mg)。MS(ES+)m/z 514(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.95(m，3H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.74(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52-2.62(m，1H)，2.00-2.11(m，1H)，1.82-1.92(m，1H)，1.65-1.74(m，2H)，1.28-1.47(m，2H)，0.95-1.06(m，1H)。
實(shí)施例358 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(3S)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(324mg，1.0mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(698mg，1.5mmol)和(S)-1-Boc-3-(羥甲基)哌啶(258mg，1.2mmol)懸浮于四氫呋喃(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.5mmol)。混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌(20mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(461mg，88％)。MS(ES+)m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(d，J＝0.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，4.77-4.66(m，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.78-3.62(m，2H)，2.82(br.s.，1H)，2.65(s，3H)，2.12(br.s.，1H)，1.75-1.56(m，2H)，1.37-1.17(m，12H)。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
(3S)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(455mg，0.72mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，溶液于室溫?fù)u晃2小時(shí)。真空除去溶劑，將殘留物溶解于二氯甲烷(100mL)。混合物用1N NaOH溶液洗滌(2×10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(349mg，94％)。MS(ES+)m/z 422(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，4.74-4.62(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.83-2.74(m，2H)，2.65(s，3H)，2.47-2.40(m，1H)，2.35(dd，J＝12.1，9.5Hz，1H)，2.18-2.07(m，1H)，1.68-1.52(m，2H)，1.40-1.27(m，1H)，1.16(qd，J＝11.1，3.2Hz，1H)。
實(shí)施例359 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((R)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例358所述制備)(165mg，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(98μL，0.71mmol)和甲磺酰氯(41μL，0.53mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?fù)u晃1小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋(50mL)?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌(10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(庚烷/EtOAc，1/1；1/2；1/4)，得到為發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(116mg，66％)。MS(ES+)m/z500(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26-9.20(m，1H)，8.43(s，1H)，8.07(s，1H)，7.24(t，J＝7.9Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.81(d，J＝7.7Hz，1H)，4.86-4.73(m，2H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.48-3.36(m，2H)，2.84(s，3H)，2.83-2.75(m，1H)，2.72(t，J＝9.9Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.35(br.s.，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.57-1.46(m，1H)，1.29-1.18(m，1H)。
實(shí)施例360 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((S)-1-乙?；哙?3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例358所述制備)(165mg，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三乙胺(98μL，0.71mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(8.6mg，0.07mmol)和乙酰氯(30μL，0.42mmol)。混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(50mL)，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(160mg，100％)。MS(ES+)m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.91-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.85-4.66(m，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，4.12(dd，J＝12.6，3.4Hz，0.5H)，4.01(d，J＝13.0Hz，0.5H)，3.70(s，3H)，3.64(d，J＝13.2Hz，0.5H)，3.52-3.43(m，0.5H)，3.00(dd，J＝13.4，10.3Hz，1H)，2.75-2.68(m，0.5H)，2.65(s，3H)，2.59(dd，J＝12.7，10.3Hz，0.5H)，2.26-2.18(m，0.5H)，2.13-2.06(m，0.5H)，1.95(s，1.5H)，1.93(s，1.5H)，1.74-1.53(m，2H)，1.44-1.19(m，2H)。
實(shí)施例361 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(3R)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(324mg，1.0mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(698mg，1.5mmol)和(R)-1-Boc-3-(羥甲基)哌啶(258mg，1.2mmol)懸浮于四氫呋喃(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.5mmol)?；旌衔飻嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌(20mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮，再經(jīng)硅膠色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1)，得到為發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(352mg，67％)。MS(ES+)m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(d，J＝0.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.87(m，2H)，6.79(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，4.78-4.66(m，2H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.66(br.s.，2H)，2.82(br.s.，1H)，2.65(s，3H)，2.13(br.s.，1H)，1.74-1.67(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)，1.35-1.21(m，12H)。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
(3R)-3-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(348mg，0.65mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，溶液于室溫?fù)u晃2小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物溶解于二氯甲烷(100mL)?；旌衔镉?NNaOH溶液洗滌(2×10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(283mg，96％)。MS(ES+)m/z 422(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.86(m，2H)，6.79(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，4.74-4.62(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.81-2.74(m，2H)，2.65(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.34(dd，J＝11.9，9.5Hz，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.66-1.52(m，2H)，1.38-1.26(m，1H)，1.16(qd，J＝10.5，3.8Hz，1H)。
實(shí)施例362 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((S)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例361所述制備)(135mg，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(83μL，0.60mmol)和甲磺酰氯(35μL，0.48mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?fù)u晃1小時(shí)，然后用二氯甲烷(50mL)稀釋?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌(10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(庚烷/EtOAc，1/1；1/2；1/4)，得到為發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(99mg，66％)。MS(ES+)m/z 500(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.87-4.74(m，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.48-3.36(m，2H)，2.85(s，3H)，2.79(t，J＝10.4Hz，1H)，2.72(t，J＝10.2Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.36(br.s.，1H)，1.80-1.68(m，2H)，1.58-1.47(m，1H)，1.29-1.19(m，1H)。
實(shí)施例363 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((R)-1-乙?；哙?3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例361所述制備)(135mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三乙胺(83μL，0.60mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(7.3mg，0.06mmol)和乙酰氯(25μL，0.36mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(50mL)，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。洗脫部份經(jīng)濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(123mg，88％)。MS(ES+)m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.09(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，4.88-4.68(m，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.17-4.12(m，0.5H)，4.06-4.00(m，0.5H)，3.79-3.73(m，0.5H)，3.73(s，3H)，3.71-3.64(m，0.5H)，3.08-3.00(m，1H)，2.80-2.72(m，0.5H)，2.68(s，3H)，2.65-2.60(m，0.5H)，2.29-2.23(m，0.5H)，2.17-2.10(m，0.5H)，1.98(s，1.5H)，1.96(s，1.5H)，1.77-1.59(m，2H)，1.46-1.25(m，2H)。
實(shí)施例364 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(3S)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(342mg，1.0mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(698mg，1.5mmol)和(S)-1-Boc-3-(羥甲基)哌啶(258mg，1.2mmol)懸浮于四氫呋喃(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.5mmol)?；旌衔飻嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌(20mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)柱色譜純化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(455mg，84％)。MS(ES+)m/z 540(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.4，1.9Hz，1H)，4.77-4.66(m，2H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.72-3.62(m，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.65(s，3H)，2.17-2.09(m，1H)，1.76-1.50(m，2H)，1.36-1.21(m，12H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
(3S)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，0.63mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，溶液于室溫?fù)u晃2小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物溶解于二氯甲烷(100mL)?；旌衔镉?N NaOH溶液洗滌(2×10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(331mg，97％)。MS(ES+)m/z 440(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(d，J＝0.9Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.2，4.4，1.9Hz，1H)，4.73-4.62(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.81-2.74(m，2H)，2.65(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.34(dd，J＝12.0，9.5Hz，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.67-1.52(m，2H)，1.38-1.26(m，1H)，1.16(qd，J＝10.7，3.5Hz，1H)。
實(shí)施例365 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((R)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例364所述制備)(160mg，0.34mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(95μL，0.68mmol)和甲磺酰氯(40μL，0.51mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?fù)u晃1小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋(50mL)。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(庚烷/EtOAc，1/1；1/2；1/4)，得到為發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(111mg，63％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.09(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝2.2Hz，1H)，4.88-4.75(m，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.49-3.37(m，2H)，2.85(s，3H)，2.83-2.77(m，1H)，2.72(t，J＝9.9Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.42-2.31(m，1H)，1.80-1.69(m，2H)，1.59-1.47(m，1H)，1.30-1.19(m，1H)。
實(shí)施例366 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((S)-1-乙?；哙?3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例364所述制備)(160mg，0.34mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三乙胺(95μL，0.68mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(8.4mg，0.07mmol)和乙酰氯(29μL，0.41mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(50mL)，并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)。洗脫部份經(jīng)濃縮，得到為發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(123mg，77％)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.6，8.4Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.2，4.3，1.9Hz，1H)，4.85-4.66(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，4.11(dd，J＝12.6，3.5Hz，0.5H)，4.01(d，J＝13.4Hz，0.5H)，3.79(s，3H)，3.73(d，J＝14.0Hz，0.5H)，3.64(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.00(dd，J＝13.2，10.1Hz，1H)，2.76-2.67(m，0.5H)，2.65(s，3H)，2.59(dd，J＝12.7，10.4Hz，0.5H)，2.26-2.19(m，0.5H)，2.13-2.05(m，0.5H)，1.95(s，1.5H)，1.93(s，1.5H)，1.75-1.54(m，2H)，1.46-1.19(m，2H)。
實(shí)施例367 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(3R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(342mg，1.0mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(698mg，1.5mmol)和(R)-1-Boc-3-(羥甲基)哌啶(258mg，1.2mmol)懸浮于四氫呋喃(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.5mmol)?；旌衔飻嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌(20mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(庚烷/EtOAc，2/1；1/1)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮，得到為發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(472mg，87％)。MS(ES+)m/z 540(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.3，4.4，1.9Hz，1H)，4.77-4.66(m，2H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.70-3.62(m，2H)，2.81(br.s.，1H)，2.65(s，3H)，2.12(br.s.，1H)，1.74-1.56(m，2H)，1.27(br.s.，12H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
(3R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(465mg，0.67mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三氟乙酸(1.0mL，13.0mmol)，溶液于室溫?fù)u晃2小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物溶解于二氯甲烷(100mL)?；旌衔镉?N NaOH溶液洗滌(2×10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(362mg，96％)。MS(ES+)m/z 440(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.87(ddd，J＝8.2，4.4，2.0Hz，1H)，4.73-4.62(m，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.80-2.74(m，2H)，2.65(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.33(dd，J＝11.9，9.5Hz，1H)，2.10(br.s.，1H)，1.66-1.51(m，2H)，1.39-1.26(m，1H)，1.15(qd，J＝10.6，3.5Hz，1H)。
實(shí)施例368 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((S)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例367所述制備)(175mg，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(101μL，0.73mmol)和甲磺酰氯(42μL，0.54mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?fù)u晃1小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋(50mL)。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。所得不純產(chǎn)物再經(jīng)過硅膠柱色譜純化(庚烷/EtOAc，1/1；1/2；1/4)，得到為發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(99mg，53％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.94-6.88(m，1H)，4.87-4.74(m，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.49-3.37(m，2H)，2.85(s，3H)，2.84-2.76(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.68(s，3H)，2.36(br.s.，1H)，1.81-1.68(m，2H)，1.58-1.47(m，1H)，1.30-1.18(m，1H)。
實(shí)施例369 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((R)-1-乙酰基哌啶-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-哌啶-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例367所述制備)(175mg，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(5.0mL)。加入三乙胺(73μL，0.73mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(8.9mg，0.06mmol)和乙酰氯(31μL，0.36mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(50mL)并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2)，得到為發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(134mg，79％)。MS(ES+)m/z 482(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，6.93-6.88(m，1H)，4.88-4.69(m，2H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，4.17-4.12(m，0.5H)，4.06-4.00(m，0.5H)，3.82(s，3H)，3.79-3.73(m，0.5H)，3.70-3.64(m，0.5H)，3.04(t，J＝12.8Hz，1H)，2.80-2.72(m，0.5H)，2.68(s，3H)，2.67-2.60(m，0.5H)，2.30-2.22(m，0.5H)，2.18-2.09(m，0.5H)，1.98(s，1.5H)，1.96(s，1.5H)，1.77-1.59(m，2H)，1.47-1.24(m，2H)。
實(shí)施例370 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(3R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(0.45g，1.3mmol)、(R)-3-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.27g，1.3mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.73g，1.6mmol)在無(wú)水四氫呋喃(15mL)中的混合物在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.45g，2.0mmol)?；旌衔锷潦覝兀瑫r(shí)攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(0～50％，乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
三氟乙酸(3mL)加入至(3R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(5mL)中的溶液。于環(huán)境溫度30分鐘后，反應(yīng)混合物用2.5N氫氧化鈉溶液中和至pH 7。混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(2×10mL)，隨后用鹽水洗滌(10mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.35g，63％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，5min)2.05min，m/z 426(M+H)。
實(shí)施例371 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((S)-1-(甲磺?；?吡咯烷-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.037mL)和甲磺酰氯(0.028mg，0.21mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例370所述制備)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液?；旌衔镉诃h(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(15mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(br.s.，1H)，8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.21(m，2H)，6.91(br.s.，1H)，4.90(d，J＝7.0Hz，2H)，4.51(d，J＝5.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.46(br.s.，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.91(s，5H)，2.68(s，4H)，2.05(br.s.，1H)，1.81(d，J＝7.7Hz，1H)。
實(shí)施例372 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.037mL)和乙酰氯(0.017mg，0.21mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例370所述制備)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液?；旌衔镉诃h(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(15mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(br.s.，1H)，8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.14(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10-7.21(m，1H)，6.91(br.s.，1H)，4.88(t，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.42-3.51(m，3H)，3.12-3.18(m，1H)，2.83-2.99(m，1H)，2.68(s，3H)，1.97-2.13(m，1H)，1.92(br.s.，3H)，1.64-1.86(m，1H)。
實(shí)施例373 2-((R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基乙酸酯
三乙胺(0.037mL)和乙酰氧基乙酰氯(0.029mg，0.21mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-吡咯烷-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例370所述制備)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液?；旌衔镉诃h(huán)境溫度攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例374 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((R)-1-(2-羥基乙?；?吡咯烷-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
2-((R)-3-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧乙基乙酸酯(如實(shí)施例373所述制備)和2.5N氫氧化鈉溶液(1mL)在乙腈(3mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去乙腈，水性殘留物用10％鹽酸溶液酸化至pH5。所得固體經(jīng)過濾并干燥反應(yīng)，得到0.9mg(10％)為白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(br.s.，1H)，8.44(s，1H)，8.08(s，1H)，7.17(br.s.，1H)，7.11(s，1H)，6.91(br.s.，1H)，4.89(d，J＝6.2Hz，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，3H)，3.97(br.s.，2H)，3.82(s，3H)，3.57(br.s.，2H)，3.37(br.s.，2H)，2.82-3.07(m，1H)，2.68(s，3H)，1.98-2.12(m，1H)。
實(shí)施例375 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-((1-芐基-5-氧吡咯烷-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(0.17g，0.48mmol)、1-芐基-4-(羥甲基)吡咯烷-2-酮(0.99g，0.48mmol)(Org.Lett.1999，1，799-801)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.32g，0.72mmol)在無(wú)水四氫呋喃(10mL)中的混合物在冰浴中冷卻至0℃達(dá)15分鐘。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.13g，0.58mmol)，反應(yīng)經(jīng)15小時(shí)升至室溫。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5-95％乙腈/水)，得到為淺褐色油狀物的標(biāo)題化合物(0.18g，71％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19-9.29(m，1H)，8.41(s，1H)，8.04(s，1H)，7.32(t，J＝7.69Hz，2H)，7.20(d，J＝6.95Hz，2H)，7.17-7.27(m，1H)，7.14(dd，J＝11.71，8.42Hz，1H)，6.91(d，J＝6.22Hz，1H)，4.89(d，J＝6.95Hz，2H)，4.51(d，J＝6.22Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.82(s，3H)，3.40(t，J＝8.97Hz，1H)，3.13-3.19(m，1H)，2.67(s，3H)，2.57(d，J＝7.69Hz，1H)，2.35(dd，J＝16.65，6.77Hz，1H)，1.37(d，J＝15.37Hz，1H)，1.24(dd，J＝12.63，5.67Hz，1H)。
實(shí)施例376 N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟16-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯三氟乙酸鹽的制備
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(1.99g，9.08mmol)和叔丁基4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.95g，9.08mmol)與聚合物負(fù)載-三苯基膦(6.05g，13.6mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(50mL)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.51g，10.9mmol)。混合物升至室溫，同時(shí)攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物在硅膠上純化(70g，0-50％乙酸乙酯/庚烷)。所得中間產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(15mL)并于室溫與三氟乙酸攪拌(5.0mL)1小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮至1/3體積，緩慢加入叔丁基甲基醚(5mL)以導(dǎo)致沉淀。經(jīng)過濾收集所得固體，用二乙基醚洗滌(3×5mL)并干燥，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(3.3g，84％)。MS(ES+)m/z 317(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 8.72(br.s.，1H)，8.37(s，1H)，8.09(s，1H)，4.78(d，J＝6.7Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.27(d，J＝12.4Hz，2H)，2.87(d，J＝10.8Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.22-2.41(m，1H)，1.66-1.82(m，2H)，1.30-1.57(m，2H)。
步驟26-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制備
三乙胺(0.34mL，2.4mmol)加入至6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯三氟乙酸鹽(0.50g，1.2mmol)在2-甲基四氫呋喃(5mL)中的溶液。加入甲磺酰氯(0.16mL)的2-甲基四氫呋喃溶液(2mL)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(0.46g，100％)。MS(ES+)m/z 395(M+H)。
步驟36-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸的制備
氫氧化鈉水溶液(2.5N，2.5mL)加入至6-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(0.46g，1.2mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)。真空除去四氫呋喃，水性殘留物用濃鹽酸酸化至pH 6。過濾所得沉淀，用水洗滌(3×10mL)，然后干燥，得到標(biāo)題化合物(0.41g，93％)。MS(ES+)m/z381(M+H)。
步驟4N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
1-羥基苯并三唑(22mg，0.16mmol)加入至6-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(0.050g，0.13mmol)在2-甲基四氫呋喃(5mL)中的溶液。在15分鐘后，加入2-(3-(氨基甲基)苯氧基)乙醇(27mg，0.16mmol)和聚合物負(fù)載碳二亞胺(0.16g，0.20mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(25mg，36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85-6.96(m，2H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.93(t，J＝5.1Hz，2H)，3.67(q，J＝5.1Hz，2H)，3.55(d，J＝11.7Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.59-2.77(m，5H)，2.07-2.27(m，1H)，1.67(d，J＝12.4Hz，2H)，1.25-1.46(m，2H)。
實(shí)施例377 N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例376，step 4)相似的方式制備，與(3-乙氧基苯基)甲胺(如N-(3-乙氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例180)反應(yīng)，得到28mg(42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝5.9Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，3.97(q，J＝6.8Hz，2H)，3.55(d，J＝11.7Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.58-2.77(m，5H)，2.10-2.28(m，1H)，1.67(d，J＝11.7Hz，2H)，1.31-1.44(m，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
實(shí)施例378 N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-(2-羥基乙氧基)芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例376，step 4)相似的方式制備，與(4-氟-3-甲基苯基)甲胺反應(yīng)，得到25mg(39％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.23(d，J＝6.6Hz，1H)，7.12-7.20(m，1H)，6.99-7.10(m，1H)，4.76(d，J＝6.6Hz，2H)，4.46(d，J＝6.6Hz，2H)，3.55(d，J＝11.7Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.59-2.75(m，5H)，2.07-2.27(m，4H)，1.67(d，J＝13.2Hz，2H)，1.26-1.45(m，2H)。
實(shí)施例379 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟14-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(1.00g，3.10mmol)、4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.81g，3.8mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(2.90g，6.21mmol)的混合物懸浮于無(wú)水四氫呋喃(32mL)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.11g，4.82mmol)。混合物升至室溫，同時(shí)攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(20g，0-50％梯度的乙酸乙酯/庚烷)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.52g，94％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)6.24min，m/z 544(M+Na)。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
三氟乙酸(6mL)加入至4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.51g，2.89mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物的三氟乙酸鹽(0.83g，56％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.33min，m/z 422(M+H)。
實(shí)施例380 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-((1-(2-羥基-2-甲基丙?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(31mg，0.31mmol)和1-氯-2-甲基-1-氧丙-2-基乙酸酯(0.023g，0.14mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例379所述制備)(75mg，0.14mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋(2mL)并用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。有機(jī)層用水洗滌(3×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(10g，0-50％乙酸乙酯/庚烷)。中間產(chǎn)物溶解于甲醇/水的混合物(4mL，3/1)，并加入碳酸鉀(41mg，0.30mmol)?；旌衔镉?0℃攪拌10小時(shí)。真空除去甲醇，水性殘留物用10％鹽酸水溶液酸化。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(21mg，30％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.71(d，J＝7.3Hz，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，2.30(d，J＝2.9Hz，1H)，1.58(d，J＝13.2Hz，4H)，1.22-1.33(m，6H)，1.19(br.s.，4H)。
實(shí)施例381 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-((1-(3-氨基丙?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
1-羥基苯并三唑(3.2mg，0.024mmol)加入至3-(叔丁氧基羰基)丙酸(27.2mg，0.144mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。連同二氯甲烷(2mL)一起加入碳二亞胺樹脂(138mg，0.18mmol，1.30mmol/g上樣)、N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例379所述制備)(50.6mg，0.120mmol)和N-甲基嗎啉(0.066mL，0.60mmol)，混合物于室溫?cái)噭?dòng)過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用N，N-二甲基甲酰胺洗滌，隨后用二氯甲烷洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)。中間產(chǎn)物加入至1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物，并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物溶解于二氯甲烷，用MP-碳酸酯樹脂中和，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(10mg，17％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.572min.，m/z493(M+H)。
實(shí)施例382 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-((1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-((1-(3-氨基丙?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例381)相似的方式制備，與2-(叔丁氧基羰基)乙酸反應(yīng)，得到10mg(17％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.543min.，m/z 479(M+H)。
實(shí)施例383 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-((1-乙?；哙?4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
乙酸酐(0.034mL，0.356mmol)和Si結(jié)合4-(二甲基氨基)吡啶(862.0mg，0.595mmol，0.69mmol/g上樣)加入至N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例379所述制備)(50.2mg，0.119mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)噭?dòng)過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用N，N-二甲基甲酰胺洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到為固體的標(biāo)題化合物(24.5mg，44％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.959min.，m/z 464(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.35(m，4H)，1.57(m，2H)，1.94(s，3H)，2.16-2.37(m，1H)，2.44-2.57(m，2H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.71(d，J＝7.3Hz，2H)，6.80(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.14-7.28(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.11-9.27(m，1H)。
實(shí)施例384 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例383)相似的方式制備，與甲磺酰氯反應(yīng)，得到32.5mg(55％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.154min.，m/z 500(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.48(m，4H)，1.61-1.72(m，2H)，2.07-2.27(m，1H)，2.65(s，3H)，2.81(s，3H)，3.47-3.60(m，2H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.76(d，J＝7.3Hz，2H)，6.73-6.83(m，1H)，6.86-6.95(m，2H)，7.15-7.27(m，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.19(s，1H)。
實(shí)施例385 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-((1-異丁酰基哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-((1-乙?；哙?4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例383)相似的方式制備，與異丁酰氯反應(yīng)，得到37.2mg(63％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.296min.，m/z 492(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.37(m，6H)，1.47-1.72(m，2H)，2.28(s，1H)，2.65(s，3H)，2.74-2.90(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.72(d，J＝7.3Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.86-6.97(m，2H)，7.22(s，1H)，8.05(s，1H)，8.41(s，1H)，9.19(s，1H)。
實(shí)施例386 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
異氰酸甲酯(4M二氯甲烷溶液，1mL)和Si結(jié)合4-(二甲基氨基)吡啶(862.0mg，0.595mmol，0.69mmol/g上樣)加入至N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例379所述制備)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)噭?dòng)過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用N，N-二甲基甲酰胺洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到標(biāo)題化合物(35.5mg，62％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)2.887min.，m/z 479(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.24(m，4H)，1.44-1.55(m，2H)，2.20(s，1H)，2.50-2.54(m，3H)，2.56-2.63(m，2H)，2.65(s，3H)，3.71(s，3H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.70(d，J＝6.6Hz，2H)，6.30(s，1H)，6.80(m，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.22(s，Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.09-9.26(m，1H)。
實(shí)施例387 N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟14-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制備
向燒瓶中加入6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(1.0g，4.6mmol)、4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.1mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦樹脂(4.2g，9.1mmol，2.15mmol/g上樣)和四氫呋喃(60mL)?；旌衔镌诒≈欣鋮s，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.1g，9.1mmol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后經(jīng)18小時(shí)升至18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用甲醇洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物溶解于四氫呋喃/水的混合物(25mL/5mL)。加入LiOH(660mg，28.0mmol)，所得混合物于室溫?cái)嚢璩^3天。真空除去四氫呋喃，水性殘留物用4N鹽酸小心地處理直至pH 5-6?；旌衔镉枚燃淄檩腿　Ｓ袡C(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，然后由甲醇/水中重結(jié)晶，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.21g，65％)。MS(ES+)m/z 508(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.24(m，2H)，1.34-1.43(m，11H)，1.55(m，2H)，2.14-2.28(m，1H)，2.65(s，3H)，3.89-3.98(m，2H)，4.73(d，J＝6.98Hz，2H)，8.09(d，J＝1.07Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.55-8.64(m，1H)。
步驟24-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(141mg，0.37mmol)加入至4-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(100mg，0.25mmol)、(3-氯-4-氟苯基)甲胺(47mg，0.30mmol)和三乙胺(0.05mL，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。產(chǎn)物溶解于甲醇，流經(jīng)碳酸酯試劑盒，并濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(59mg，43％)。LCMS(ES+)m/z 544(M+H)。
步驟3N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
向小瓶中加入4-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.12mmol)、甲醇(1mL)和4N鹽酸在二氧六環(huán)(0.5mL)中的溶液。所得溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用甲醇洗脫流經(jīng)碳酸酯試劑盒，并濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(49mg，95％)。MS(ES+)m/z 444(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.38-1.53(m，2H)，1.69(s，J＝12.08Hz，2H)，2.20-2.34(m，1H)，2.60-2.72(m，5H)，3.17-3.25(m，2H)，4.57(d，J＝6.98Hz，2H)，4.63(d，J＝6.44Hz，2H)，7.10(t，J＝8.59Hz，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.41(dd，J＝6.98，2.15Hz，1H)，8.05(d，J＝1.34Hz，1H)，8.46(t，J＝6.31Hz，1H)，8.70(s，1H)。
實(shí)施例388 N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
甲磺酰氯(0.007mL，0.08mmol)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例387所述制備)(25mg，0.06mmol)和三乙胺(0.016mL，0.11mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并濃縮。殘留物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。所得溶液經(jīng)濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(16mg，55％)。MS(ES+)m/z 522(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.27(m，3H)，1.51(d，J＝11.71Hz，2H)，1.93-2.10(m，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.65(s，3H)，3.05-3.16(m，1H)，3.38(d，J＝11.71Hz，3H)，4.33(d，J＝5.86Hz，2H)，4.60(d，J＝7.32Hz，2H)，7.18(d，J＝7.32Hz，2H)，7.31-7.44(m，J＝8.05Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.24(s，1H)，9.18(t，J＝6.59Hz，1H)。
實(shí)施例389 N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟14-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(141mg，0.37mmol)加入至4-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例387)(100mg，0.25mmol)、(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲胺(58mg，0.30mmol)和三乙胺(0.05mL，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。產(chǎn)物溶解于甲醇，流經(jīng)碳酸酯試劑盒，并濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(61mg，43％)。LCMS(ES+)m/z 578(M+H)。
步驟2N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
向小瓶中加入4-((5-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.12mmol)、甲醇(1mL)和4N鹽酸在二氧六環(huán)(0.5mL)中的溶液。所得溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用甲醇洗脫流經(jīng)碳酸酯試劑盒并濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(49mg，100％)。MS(ES+)m/z478(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.24(m，3H)，1.50(d，J＝11.72Hz，2H)，2.04-2.17(m，1H)，2.42-2.50(m，2H)，2.64(s，3H)，2.95(d，J＝11.72Hz，2H)，4.54(d，J＝7.33Hz，2H)，4.66(d，J＝5.86Hz，2H)，7.34-7.49(m，1H)，7.63-7.79(m，J＝19.78，6.59Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.38(s，1H)，9.39(t，J＝6.59Hz，1H)。
實(shí)施例390 N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
甲磺酰氯0.006mL，0.07mmol)加入至N-(4-氟-3-(三氟甲基)芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例389所述制備)(23mg，0.05mmol)和三乙胺(0.013mL，0.10mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并濃縮。殘留物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。所得溶液的濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(16mg，58％)。MS(ES+)m/z 556(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19-1.43(m，3H)，1.67(d，J＝11.71Hz，2H)，2.08-2.24(m，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.81(s，3H)，3.54(d，J＝11.71Hz，3H)，4.55(d，J＝5.86Hz，2H)，4.75(d，J＝7.32Hz，2H)，7.38-7.51(m，1H)，7.64-7.81(m，2H)，8.06(s，1H)，8.40(s，1H)，9.40(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例391 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟14-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲(141mg，0.37mmol)加入至4-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例387)(100mg，0.25mmol)、4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(46mg，0.30mmol)和三乙胺(0.05mL，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。產(chǎn)物溶解于甲醇，流經(jīng)碳酸酯試劑盒，并濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(63mg，47％)。MS(ES+)m/z 540(M+H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
向小瓶中加入4-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.10mmol)、甲醇(1mL)和4N鹽酸在二氧六環(huán)(0.5mL)中的溶液。所得溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用甲醇洗脫流經(jīng)碳酸酯試劑盒并濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(43mg，100％)。MS(ES+)m/z440(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.26(m，3H)，1.49(d，J＝11.72Hz，2H)，2.03-2.18(m，2H)，2.44-2.52(m，2H)，2.65(s，3H)，2.94(d，J＝11.72Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝7.33Hz，2H)，4.67(d，J＝5.86Hz，2H)，6.85-6.93(m，1H)，7.04-7.22(m，2H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.21(t，J＝5.86Hz，1H)。
實(shí)施例392 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((1-(甲磺?；?哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
甲磺酰氯0.006mL，0.07mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(哌啶-4-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例391所述制備)(20mg，0.05mmol)和三乙胺(0.013mL，0.10mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有所需產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)合并并濃縮。殘留物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。所得溶液的濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(15mg，61％)。MS(ES+)m/z 518(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18-1.43(m，3H)，1.67(d，J＝11.71Hz，2H)，2.09-2.24(m，2H)，2.62-2.76(m，2H)，2.81(s，3H)，3.54(d，J＝12.45Hz，3H)，3.80(s，3H)，4.48(d，J＝5.86Hz，2H)，4.76(d，J＝6.59Hz，2H)，6.82-6.92(m，1H)，7.05-7.20(m，2H)，8.06(s，1H)，8.41(s，1H)，9.22(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例393 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(2R)-2-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(0.070g，0.19mmol)、(R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(0.050g，0.23mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.60g，0.29mmol)在無(wú)水四氫呋喃(5mL)中的混合物在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.053g，0.23mmol)。混合物升至室溫，同時(shí)攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到為淺褐色油狀物的標(biāo)題化合物(65mg，62％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.58min，m/z 564(M+Na)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
三氟乙酸(0.5mL)加入至(2R)-2-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，樹脂用二乙基醚研磨(4×5mL)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例394 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((R)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和乙酰氯溶液(13mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((R)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例393所述制備)(0.065g，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液?；旌衔飻嚢栌谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(26mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(br.s.，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(br.s.，1H)，7.13(dd，J＝23.4，10.3Hz，1H)，6.89(d，J＝5.1Hz，1H)，4.82-5.04(m，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.37(d，J＝11.7Hz，1H)，3.97(br.s.，2H)，3.80(s，3H)，3.61(br.s.，1H)，3.39(br.s.，1H)，3.11(br.s.，1H)，2.66(s，5H)，2.01(d，J＝16.1Hz，3H)。
實(shí)施例395 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(2S)-2-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(0.070g，0.19mmol)、(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(0.050g，0.23mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.60g，0.29mmol)在無(wú)水四氫呋喃(5mL)中的混合物在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.053g，0.23mmol)?；旌衔锷潦覝?，同時(shí)攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到為淺褐色油狀物的標(biāo)題化合物(63mg，61％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)5.57min，m/z 564(M+Na)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
三氟乙酸(0.5mL)加入至(2S)-2-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(2mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物用二乙基醚研磨(4×5mL)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例396 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和乙酰氯溶液(13mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例395所述制備)(0.063g，0.12mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(29mg，50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(d，J＝5.9Hz，1H)，8.41(br.s.，1H)，8.06(br.s.，1H)，7.05-7.22(m，2H)，6.80-6.95(m，1H)，4.80-5.08(m，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，3H)，4.37(d，J＝13.9Hz，1H)，3.90-4.15(m，2H)，3.80(s，3H)，3.63(d，J＝13.2Hz，1H)，3.33-3.47(m，1H)，3.02-3.20(m，1H)，2.66(s，3H)，2.02(d，J＝16.8Hz，3H)。
實(shí)施例397 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((R)-4-(甲磺?；?嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和甲磺酰氯溶液(18mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例395所述制備)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(18mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.06-7.22(m，2H)，6.89(br.s.，1H)，5.04(dd，J＝14.3，3.3Hz，1H)，4.91(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.06-4.17(m，1H)，3.89(d，J＝12.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.67(d，J＝11.7Hz，1H)，3.44-3.55(m，1H)，3.32(d，J＝11.0Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.73-2.88(m，2H)，2.66(s，3H)。
實(shí)施例398 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1(2S)-2-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(0.75g，2.3mmol)、(S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(0.53g，2.4mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(1.29g，2.77mmol)在無(wú)水四氫呋喃(20mL)中的混合物，在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.80g，3.5mmol)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-2％甲醇/二氯甲烷)反應(yīng)為淺褐色油狀物的得到受保護(hù)的胺。
步驟2N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
三氟乙酸(1.0mL)加入至(2S)-2-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物用二乙基醚研磨(4×5mL)，得到標(biāo)題化合物。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(10mL)，并用2.5N氫氧化鈉水溶液中和至pH 7。分離有機(jī)相并用水洗滌(10mL)，隨后用鹽水洗滌(10mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.43g，44％)。
實(shí)施例399 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((S)-4-乙酰嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.037mL，0.26mmol)和乙酰氯溶液(17mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例398所述制備)(0.075g，0.18mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(44mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝5.9Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.95-5.04(m，1H)，4.85-4.95(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.90-4.13(m，2H)，3.79(d，J＝10.3Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.43(d，J＝9.5Hz，1H)，3.05-3.20(m，2H)，2.62-2.73(m，4H)，2.01(d，J＝16.8Hz，3H)。
實(shí)施例400 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((R)-4-(甲磺?；?嗎啉-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
三乙胺(0.022mL，0.16mmol)和甲磺酰氯溶液(15mg在0.5mL二氯甲烷中)加入至N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-嗎啉-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如實(shí)施例398所述制備)(0.045g，0.11mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-75％乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(20mg，37％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.07(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，4.98-5.09(m，1H)，4.91(dd，J＝14.6，8.1Hz，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.11(d，J＝9.5Hz，1H)，3.89(d，J＝11.7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.67(d，J＝11.0Hz，1H)，3.50(t，J＝10.3Hz，1H)，3.32(d，J＝11.7Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.75-2.88(m，2H)，2.66(s，3H)。
實(shí)施例401 外消旋-4-(2-((1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-2-(碘甲基)-1，4-二氧六環(huán)(57mg，0.25mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(79mg，0.23mmol)和三乙胺(23mg，0.23mole)在無(wú)水乙腈(1mL)中的混合物?；旌衔镌诰呷∑恐杏诨亓鳒囟认聰嚢鑳商?，然后經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮濾出液。殘留物與乙醚形成漿料，傾析，在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(39mg)。MS(ES+)m/z 443(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.24(m，2H)，6.91(br s，1H)，4.85-4.95(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，1H)，3.85-3-95(m，1H)，3.82(s，3H)，3.30-3-80(m，5H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例402 外消旋-4-(2-((1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-2-(碘甲基)-1，4-二氧六環(huán)(114mg，0.5mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例185)(150mg，0.46mmol)和三乙胺(46mg，0.46mmol)在無(wú)水乙腈(2mL)的混合物?；旌衔镌诰呷∑恐杏诨亓鳒囟认聰嚢鑳商?，然后經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮濾出液。殘留物與乙醚形成漿料，傾析，并在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(61mg)。MS(ES+)m/z 427(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.00-7.30(m，3H)，4.85-4.95(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，1H)，3.85-3-95(m，1H)，3.30-3-80(m，5H)，2.68(s，3H)，2.20(s，3H)。
實(shí)施例403 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(1.4g，4.3mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(1.0g，3.1mmol)和三乙胺(0.4g，4.0mmole)在無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(1mL)中的混合物?；旌衔镌诰呷∑恐杏?5℃攪拌過夜，然后經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮濾出液。殘留物與乙醚形成漿料，傾析，并在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.04g)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.99(dd，J＝11.3，1.8Hz，1H)，3.77(d，J＝11.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.30-3.50(m，4H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例404 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S，5R)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例403所述制備)經(jīng)手性超臨界流體色譜分離(AS-H，30×250mm，20％甲醇，70mL/min)，并分離第一洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(50mg)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.99(dd，J＝11.3，1.8Hz，1H)，3.77(d，J＝11.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.30-3-50(m，4H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例405 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2R，5S)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例403所述制備)經(jīng)手性超臨界流體色譜分離(AS-H，30×250mm，20％甲醇，70mL/min)，并分離第二洗脫異構(gòu)體，得到標(biāo)題化合物(50mg)。MS(ES+)m/z 455(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.99(dd，J＝11.3，1.8Hz，1H)，3.77(d，J＝11.3Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.30-3-50(m，4H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例406 外消旋-(2S＊，5S＊)-甲基5-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-carboxylate
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例85)(1.22g，3.7mmol)加入至N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(1.2g，3.7mmol)和三乙胺(749mg，7.4mmol)在無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(2.3mL)中的混合物中?；旌衔镌诰呷∑恐杏?5℃攪拌過夜，然后經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.7g)。
實(shí)施例407 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸
氫氧化鈉(10小片)加入至在四氫呋喃/水混合物(6mL，1/1)中的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例406所述制備)(1.35g，2.8mmol)，且混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化，然后經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。所得產(chǎn)物數(shù)次由乙醚形成漿料并傾析而出，并在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.09g)。MS(ES+)m/z 469(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(s，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.73(s，3H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例408 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-(2-羥基丙-2-基)-1，4-二-氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲基碘化鎂溶液(3M于乙醚中，0.16mL，0.48mmol)于室溫逐滴加入外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例406所述制備)(75mg，0.15mmol)在無(wú)水四氫呋喃(1mL)中的溶液。再加入更多四氫呋喃(0.5mL)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至冰浴溫度，逐滴加入飽和氯化銨水溶液(0.5mL)。產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮濾出液。殘留物數(shù)次由乙醚形成漿料并傾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(25mg)。MS(ES+)m/z483(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.80-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.00-4.15(m，2H)，3.90-3.99(m，1H)，3.73(s，3H)，3.33-3.45(m，2H)，3.12-3.19(m，1H)，2.68(s，3H)，1.07(s，3H)，1.01(s，3H)。
實(shí)施例409 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-氨基甲?；?1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲酰胺(300mg)加入至在溫度下的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例406所述制備)(149mg，0.3mmol)在無(wú)水四氫呋喃(3mL)中的溶液。加入甲醇鈉溶液(25％于甲醇中，300mg)，混合物攪拌回流1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮濾出液。殘留物數(shù)次由乙醚形成漿料并傾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(106mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.73(s，3H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例410 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-氰基-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
聚合物負(fù)載的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，300mg)加入至在四氯化碳(0.5mL)和二氯乙烷(4.5mL)混合物中的外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S*，5S*)-5-氨基甲?；?1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例409)(85mg，0.18mmol)，混合物于80℃并保持3小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用二氯乙烷洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有第一洗脫異構(gòu)體的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并經(jīng)濃縮。產(chǎn)物數(shù)次由乙醚形成漿料，并傾析出，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(23mg)。MS(ES+)m/z 450(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.29(t，J＝6.4Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.11(s，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.94(m，2H)，6.83(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，5.04(d，J＝2.7Hz，1H)，4.99(br.s.，1H)，4.97(d，J＝3.6Hz，1H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，4.24-4.31(m，1H)，4.08(dd，J＝11.9，2.6Hz，1H)，3.95(d，J＝12.5Hz，1H)，3.81(dd，J＝12.5，3.2Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.71-3.75(m，1H)，2.69(s，3H)。
實(shí)施例411 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-氰基-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
經(jīng)反相制備HPLC由實(shí)施例410所述的反應(yīng)混合物分離第二洗脫異構(gòu)體，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(24mg)。MS(ES+)m/z 450(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.93(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.92-5.02(m，2H)，4.77(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，4.21-4.30(m，1H)，4.05-4.13(m，2H)，3.71(s，3H)，3.64(ddd，J＝22.0，12.0，8.4Hz，2H)，2.66(s，3H)。
實(shí)施例412 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
外消旋-((2R*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基4-甲苯磺酸酯(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例61)(3.03g，10.0mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(1.9g，5.0mmol)和三乙胺(2.8g，27.0mmol)在無(wú)水DMA(3mL)中的混合物。混合物在具塞小瓶中于90℃攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻，用過量二氯甲烷稀釋，并用2N氫氧化鈉水溶液(2×)和水(4×)洗滌。有機(jī)層經(jīng)濃縮，在冰箱中，殘留物經(jīng)48小時(shí)從甲醇/乙酸乙酯(70/30)的混合物中結(jié)晶得到為白色固體的標(biāo)題化合物(1.03g)。MS(ES+)m/z 473(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.24(m，2H)，6.91(br.s.1H)，4.80-4.95(m，2H)，4.65(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.15(m，1H)，3.99(dd，J＝11.3，1.8Hz，1H)，3.77(d，J＝11.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.30-3-50(m，4H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例413 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例85)(77mg，0.23mmol)加入至N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(80mg，0.23mmol)和三乙胺(24mg，0.23mmol)在乙腈(2mL)中的混合物。混合物在具塞小瓶中于80℃攪拌過夜，然后經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(65mg)。
實(shí)施例414 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸
氫氧化鈉(2小片)加入至在四氫呋喃/水混合物(1mL，1/1)中的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例413所述制備)(65mg，0.13mmol)，且混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化，經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。所得產(chǎn)物數(shù)次由乙醚形成漿料并傾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(50mg)。MS(ES+)m/z 487(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.24(m，2H)，6.91(br.S.，1H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.82(s，3H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例415 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-(2-羥基丙-2-基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲基碘化鎂溶液(3M于乙醚中，0.1mL，0.3mmol)于室溫逐滴加入外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例413所述制備)(35mg，0.07mmol)在無(wú)水四氫呋喃(1mL)中的溶液。加入更多的四氫呋喃(0.5mL)，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至冰浴溫度，逐滴加入飽和氯化銨水溶液(0.5mL)。產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮濾出液。殘留物數(shù)次由乙醚形成漿料并傾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(21mg)。MS(ES+)m/z501(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.1-7.25(m，2H)，6.91(br.s.，1H)，4.80-4.99(m，2H，m)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.00-4.15(m，2H)，3.90-3.99(m，1H)，3.82(s，3H)，3.33-3.45(m，2H)，3.12-3.19(m，1H)，2.68(s，3H)，1.07(s，3H)，1.01(s，3H)。
實(shí)施例416 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-氨基甲?；?1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
甲酰胺(200mg)加入至在回流溫度下的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例413所述制備)(123mg，0.3mmol)在無(wú)水四氫呋喃(1.5mL)中的溶液。加入甲醇鈉溶液(25％于甲醇中，200mg)，混合物攪拌回流1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮濾出液。殘留物數(shù)次由乙醚形成漿料并傾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(78mg)。MS(ES+)m/z 486(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.10-7.24(m，2H)，6.91(br.S.，1H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.82(s，3H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例417 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-氰基-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
聚合物負(fù)載的三苯基膦(Argonaut；2.15mmol/g，200mg)加入至在四氯化碳(0.25mL)和二氯乙烷(2.25mL)的混合物中的外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S*，5S*)-5-氨基甲酰基-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(實(shí)施例416)(65.2mg，0.13mmol)，混合物于80℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用二氯乙烷洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化。含有第一洗脫異構(gòu)體的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并經(jīng)濃縮。產(chǎn)物數(shù)次由乙醚形成漿料，并傾析出，固體在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(23mg)。MS(ES+)m/z 468(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(t，J＝6.3Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.11(d，J＝1.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，6.87-6.94(m，1H)，5.04(d，J＝2.7Hz，1H)，4.99(br.s.，1H)，4.97(d，J＝4.1Hz，1H)，4.51(d，J＝6.3Hz，2H)，4.23-4.31(m，1H)，4.08(dd，J＝11.9，2.6Hz，1H)，3.95(d，J＝12.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.71-3.82(m，2H)，2.69(s，3H)。
實(shí)施例418 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-氰基-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
經(jīng)反相制備HPLC從實(shí)施例417所述的反應(yīng)混合物中分離第二洗脫異構(gòu)體，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(18mg)。MS(ES+)m/z468(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(s，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.85-6.91(m，1H)，4.74-5.00(m，2H)，4.48(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.17(m，2H)，4.02(d，J＝8.1Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.5，2.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.62-3.72(m，1H)，2.65(s，3H)。
實(shí)施例419 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5S＊)-5-(2-羥基乙?；?-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
草酰氯(10mL)加入至經(jīng)攪拌的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸(如實(shí)施例414所述制備)(820mg，1.69mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后濃縮。殘留物重復(fù)地放入二氯甲烷中，然后經(jīng)濃縮除去過量的草酰氯。所得殘留物然后放入二氧六環(huán)(5mL)和并用三(三甲基硅氧基)乙烯(5.0g，17.0mmol)?；旌衔锛訜嶂?5℃達(dá)18小時(shí)。加入更多的三(三甲基硅氧基)乙烯(5.0g，17.0mmol)，于95℃持續(xù)加熱1星期。混合物用數(shù)滴3N鹽酸處理直至停止產(chǎn)生氣體。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化。合并含有所需產(chǎn)物的洗脫部份并濃縮。殘留物溶解于甲醇并流經(jīng)碳酸酯試劑盒。濾出液經(jīng)濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(29mg，3％)。MS(ES+)m/z 501(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.66(s，3H)，3.43-3.58(m，2H)，3.63(s，2H)，3.80(s，3H)，3.90-4.00(m，1H)，4.02-4.19(m，2H)，4.19-4.27(m，1H)，4.48(d，J＝5.86Hz，2H)，4.79-4.99(m，3H)，6.83-6.94(m，1H)，7.06-7.20(m，2H)，8.06(br.s.，1H)，8.41(br.s.，1H)，9.16-9.26(m，1H)。
實(shí)施例420 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯
外消旋-(2S*，5R*)-5-((甲苯磺酰氧基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(6-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-2-甲基嘧啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例85)(83mg，0.25mmol)加入至N-(3-氯-4-氟芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-氯-4-氟芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例194)(75mg，0.22mmol)和三乙胺(109mg，1.0mmol)在無(wú)水N，N-二甲基乙酰胺(0.3mL)中的混合物?；旌衔镌诰呷∑恐杏?5℃攪拌過夜。然后經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(99mg)。
實(shí)施例421 外消旋-(2S＊，5S＊)-5-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸
氫氧化鈉(3小片)加入至在四氫呋喃/水混合物(0.8mL，1/1)中的外消旋-(2S*，5S*)-5-((5-(2-((3-氯-4-氟芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-甲酸甲酯(如實(shí)施例420所述制備)(99mg，0.2mmol)，且混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用三氟乙酸酸化，并經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。所得產(chǎn)物數(shù)次由乙醚形成漿料并傾析出，然后在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(68mg)。MS(ES+)m/z 491(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(t，J＝6.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.55-7.6(m，1H)，7.35-7.45(m，2H)，4.85-4.99(m，2H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，4.05-4.20(m，3H)，3.90-3.99(m，1H)，3.45-3-60(m，2H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例422 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2R＊，5S＊)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1外消旋-((2R*，5R*)-5-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基家磺酸酯的制備
于0℃，將甲磺酰氯(172mg，1.5mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例403所述制備)(620mg，1.36mmol)的無(wú)水吡啶溶液(2ml)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(546mg)。
步驟2外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2R*，5S*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
濃縮氫氧化銨(50mg，1.40mmol)加入至外消旋-((2R*，5R*)-5-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基甲磺酸酯(140mg，0.263mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液，混合物加熱至100℃過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(25mg，16％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.690min.，m/z 568(M+H)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.65-2.69(m，2H)，2.78-2.90(m，2H)，2.94-3.10(m，2H)，3.32-3.46(m，1H)，3.55-3.68(m，1H)，3.74-3.77(m，3H)，3.78-3.84(m，1H)，4.07-4.14(m，1H)，4.17-4.27(m，1H)，4.56-4.63(m，2H)，6.81(dd，J＝7.79，2.15Hz，1H)，6.77-6.83(m，1H)，6.90-6.96(m，2H)，7.22(t，J＝8.19Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.56(s，1H)。
實(shí)施例423 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-(((2R＊，5S＊)-5-(甲磺酰胺基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
二異丙基乙胺(157mg，1.21mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2R*，5S*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例422所述制備)(55mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液。20分鐘后，加入甲磺酰氯(69.5mg，0.606mmol)，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為固體的標(biāo)題化合物(36.4mg，46％)。LCMS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)4.923min.，m/z 532(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.66(s，3H)，2.87(s，3H)，2.94(t，J＝5.86Hz，3H)，3.46(d，J＝10.98Hz，4H)，3.42(br.s.，1H)，3.71(s，3H)，3.76(d，J＝11.71Hz，3H)，4.49(d，J＝6.59Hz，4H)，4.78-4.94(m，5H)。
實(shí)施例424 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2R＊，5S＊)-5-(乙酰氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
二異丙基乙胺(0.45mL，0.97mmol)加入至外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2R*，5S*)-5-(氨基甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例422所述制備)(55mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液。20分鐘后，加入乙酸酐(0.34mL，0.364mmol)，混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為固體的標(biāo)題化合物(36.7mg，50％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，5min.)3.17min.，m/z 496(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.78(s，3H)，2.49(s，1H)，2.67(s，1H)，2.97-3.08(m，1H)，3.38-3.51(m，3H)，3.65-3.75(m，4H)，3.92-4.02(m，2H)，4.02-4.09(m，2H)，4.44-4.53(m，3H)，4.75-4.95(m，4H)，6.76-6.82(m，1H)，6.85-6.93(m，1H)，7.16-7.26(m，1H)，7.78-7.89(m，1H)，8.05(s，1H)，8.40(s，1H)，9.12-9.25(m，1H)。
實(shí)施例425 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
偶氮二甲酸二叔丁酯(74.0mg，0.320mmol)加入至經(jīng)冷卻(冰浴)的(四氫呋喃-2-基)甲醇(32.68mg，0.320mmol)、N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(52.0mg，0.160mmol)(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)和三苯基膦樹脂(186.0mg，0.400mmol，2.15mmol/g上樣)在無(wú)水四氫呋喃(3mL)中的混合物?；旌衔锷潦覝夭噭?dòng)過夜。加入三氟乙酸(2mL)，混合物攪動(dòng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用三氟乙酸洗滌(1mL)。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5％-95％CH3CN/H2O，8min.)，得到為固體的標(biāo)題化合物(30.8mg，47％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.198min.，m/z 409(M+H)。
實(shí)施例426 N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
4-(溴甲基)-四氫-2H-吡喃(90mg，0.5mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例185)(150mg，0.46mmol)和三乙胺(46mg，0.46mmol)在乙腈(2mL)中的混合物。混合物在具塞小瓶中于回流溫度下攪拌兩天，然后經(jīng)反相制備HPLC純化(水/乙腈)。含有產(chǎn)物的洗脫部份流經(jīng)碳酸酯樹脂柱子并濃縮濾出液。殘留物與乙醚形成漿料，傾析，在真空干燥器中干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(135mg)。MS(ES+)m/z 425(M+H)。
實(shí)施例427 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
向裝有四氫吡喃-2-甲醇(0.348mL，3.08mmol)的小瓶中，加入N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(500.0mg，1.54mmol)在無(wú)水四氫呋喃(25mL)中的溶液和三苯基膦樹脂(1.791g，3.85mmol，2.15mmol/g上樣)。反應(yīng)混合物在冰浴中冷凍，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(709.0mg，3.08mmol)。移除冰浴，反應(yīng)混合物于室溫?cái)噭?dòng)(定軌)過夜。氮?dú)饬飨鲁ヒ讚]發(fā)物。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，得到為固體的標(biāo)題化合物(350mg，54％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.506min.，m/z 423(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(m，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.89-6.87(m，2H)，6.80-6.77(m，1H)，4.79-4.74(m，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，3.93-3.75(m)，3.70(s，3H)，2.65(s，3H)，1.80-1.25(m)。
實(shí)施例428 (-)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺經(jīng)超臨界流體色譜拆分(Chiralcel OD-H，30×250mm，25/75乙醇/CO2，70mL/min)，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.25g)。Chiralcel OD-H分析柱(4.6×250mm；20/80，乙醇/CO2)，8.06min，＞99％ee；[α]D21℃＝22.7°.(c＝8.3，DMF)。
實(shí)施例429 (+)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺經(jīng)超臨界流體色譜拆分(Chiralcel OD-H，30×250mm，25/75乙醇/CO2，70mL/min)，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.26g)。Chiralcel OD-H分析柱(4.6×250mm；20/80，乙醇/CO2)，9.99min，＞99％ee；[α]D21℃.＝19.0°.(c＝9.8，DMF)。
實(shí)施例430 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟16-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制備
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(0.50g，2.0mmol)、四氫吡喃-2-甲醇(0.27g，2.28mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(2.65g，5.70mmol)懸浮于四氫呋喃(100mL)。混合物在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.05g，4.56mmol)。反應(yīng)升至室溫并攪拌15小時(shí)?；旌衔锝?jīng)CeliteTM墊過濾，并用四氫呋喃洗滌(15mL)。濾出液經(jīng)濃縮，經(jīng)硅膠色譜純化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.58g，81％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)4.88min，m/z 318(M+H)。
步驟26-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸的制備
6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(0.54g，1.84mmol)溶解于四氫呋喃(5mL)，然后用氫氧化鈉水溶液(2.5N)處理。混合物于環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)，然后在氮?dú)饬髦谐ニ臍溥秽?。水性殘留物用濃鹽酸酸化至pH 3，用乙酸乙酯萃取(2×15mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.48g，86％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)3.88min，m/z 304(M+H)。
步驟3外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
1-羥基苯并三唑(22mg，0.16mmol)加入至6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(0.035g，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。在攪拌5分鐘后，加入N-甲基嗎啉(0.051mL，0.46mmol)，隨后加入4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(18mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。然后加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(31mg，0.16mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(6.5mg，13％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(s，1H)，7.21-7.06(m，2H)，6.89(s，1H)，4.72-4.86(m，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.92(dd，J＝11.0，5.1Hz，1H)，3.84-3.74(m，3H)，2.66(s，3H)，1.80(d，J＝12.5Hz，2H)，1.71(d，J＝11.7Hz，2H)，1.58-1.16(m，4H)。
實(shí)施例431 外消旋-N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
1-羥基苯并三唑(22mg，0.16mmol)加入至6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶甲酸(如外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例430)(0.035g，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。在攪拌5分鐘后，加入N-甲基嗎啉(0.051mL，0.46mmol)，隨后加入(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(16mg，0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。然后加入1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(31mg，0.16mmol)。混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(5.1mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.06(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，4.68-4.90(m，2H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，3.86-4.06(m，4H)，3.78(d，J＝11.0Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.75(dd，J＝34.8，12.8Hz，2H)，1.13-1.58(m，4H)。
實(shí)施例432 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
步驟1外消旋-(四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇的制備
四氫-2H-吡喃-3-甲醛(0.40g，3.5mmol)溶解于無(wú)水甲醇(7mL)并冷卻至-10℃。分三部分加入硼氫化鈉(0.53g，14mmol)。反應(yīng)于0℃攪拌1小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶液(5mL)終止反應(yīng)?；旌衔锝?jīng)過濾，在真空中不加熱將濾出液濃縮至水性溶液。殘留物然后用水(5mL)和乙酸乙酯(15mL)稀釋，混合物再經(jīng)過濾。濾出液轉(zhuǎn)移至分液漏斗并分離各相。水層再用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(4×10mL)，隨后用鹽水洗滌(10mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并于30℃真空濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.31g，76％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)0.85min，m/z 117(M+H)。
步驟2外消旋-(四氫-2H-吡喃-3-基)甲基4-硝基苯磺酸酯的制備
4-硝基苯-1-磺酰氯(0.62g，2.8mmol)和吡啶(253mg，3.20mmol)加入至外消旋-(四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(0.31g，2.67mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(10mL)并用水(2×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物在硅膠色譜上純化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(0.65g，81％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，5min)2.56min，m/z 302(M+H)。
步驟3外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(79mg，0.23mmol)、外消旋-(四氫-2H-吡喃-3-基)甲基4-硝基苯磺酸酯(77mg，0.25mmol)和三乙胺(0.40mL)在N，N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中的混合物于85℃攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(68mg，69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝6.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.08(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝13.4，8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝4.0Hz，1H)，4.74(dd，J＝12.6，7.1Hz，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.72(t，J＝12.4Hz，2H)，3.39(t，J＝9.0Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.28(br.s.，1H)，1.74(d，J＝12.4Hz，1H)，1.63(d，J＝4.0Hz，1H)，1.49(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，1.35(d，J＝9.5Hz，1H)。
實(shí)施例433 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(79mg，0.23mmol)、外消旋-(四氫-2H-吡喃-3-基)甲基4-硝基苯磺酸酯(如外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例432)(77mg，0.25mmol)和三乙胺(0.40mL)在N，N-二甲基乙酰胺(0.1mL)中的混合物于85℃攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(62mg，61％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 9.20(br.s.，1H)，8.08(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，4.75(dq，J＝13.0，6.8Hz，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.73(s，5H)，3.68(br.s.，1H)，3.41(br.s.，1H)，3.37(d，J＝2.2Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.28(br.s.，1H)，1.74(br.s.，1H)，1.62(br.s.，1H)，1.50(d，J＝8.8Hz，1H)，1.35(d，J＝9.5Hz，1H)。
實(shí)施例434 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S＊，5R＊)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1外消旋-(3R*，6S*)-6-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-3-醇的制備
四丁基氟化銨(23.0g，88.0mmol)加入至外消旋-(3R*，6S*)-6-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)-四氫-2H-吡喃-3-醇(Bioorg.Med.Chem.2006，14，3953-3966)(16.3g，44.0mmol)在四氫呋喃(700mL)中的懸浮液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯，2/1；乙酸乙酯/乙醇，40/1)。粗制產(chǎn)物再經(jīng)硅膠色譜純化(乙酸乙酯)，得到蠟狀固體，其反復(fù)用氯仿研磨并過濾而提供了為白色固體的標(biāo)題化合物(2.44g，42％)。
步驟2外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((2S*，5R*)-5-羥基-四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(1.50g，3.96mmol)、外消旋-(3R*，6S*)-6-(羥甲基)-四氫-2H-吡喃-3-醇(1.05g，7.92mmol)和聚合物負(fù)載的三苯基膦樹脂(3.68g，7.92mmol)在四氫呋喃(20mL)中的混合物在冰浴中冷卻。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.82g，7.92mmol)，所得混合物在冰浴中攪拌30分鐘。移除冰浴，混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入三氟乙酸(5mL)，反應(yīng)混合物經(jīng)過濾。樹脂用四氫呋喃、甲醇和乙腈洗滌。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(251mg，11％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27-1.47(m，2H)，1.78-1.88(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，2.68(s，3H)，2.90(t，J＝10.25Hz，1H)，3.37-3.47(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.78-3.92(m，4H)，4.51(d，J＝6.59Hz，2H)，4.74-4.93(m，3H)，6.85-6.95(m，1H)，7.08-7.24(m，2H)，8.08(s，1H)，8.43(s，1H)，9.24(t，J＝6.22Hz，1H)。
實(shí)施例435 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-((1S＊，2S＊，4R＊)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1(1S*，2S*，4R*)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基甲醇的制備
(1S*，2R*，4R*)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸(J.Med.Chem.1971，14，698-702)(0.25g，1.8mmol)和羰基二咪唑(0.29g，1.8mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合物攪拌15分鐘。緩慢加入硼氫化鈉(0.11g，2.8mmol)的水溶液(1mL)，混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)混合物用10％鹽酸水溶液(2mL)和鹽水(2mL)稀釋，然后用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(2×5mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.29(br.s.，1H)，2.94-3.13(m，2H)，1.68-1.82(m，2H)，1.40-1.60(m，4H)，1.28-1.40(m，2H)，0.89-1.01(m，1H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-((1S*，2S*，4R*)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
(1S*，2S*，4R*)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基甲醇(0.13g，0.98mmol)，N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(0.31g，0.81mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.58g，1.22mmol)在無(wú)水四氫呋喃(10mL)中的混合物在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.23g，0.98mmol)，混合物升至室溫并攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5-95％乙腈/水)，得到為淺褐色油狀物的標(biāo)題化合物(66mg，18％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.08-9.26(m，1H)，8.40(br.s.，1H)，8.05(br.s.，1H)，7.05-7.21(m，2H)，6.88(br.s.，1H)，4.64(dd，J＝13.18，8.05Hz，1H)，4.42-4.56(m，4H)，4.33(d，J＝5.12Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.22(br.s.，1H)，2.64(s，3H)，1.63(dd，J＝11.35，8.42Hz，1H)，1.49-1.57(m，2H)，1.38-1.48(m，2H)，1.34(d，J＝13.18Hz，1H)。
實(shí)施例436 4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(130mg)、4-((甲苯磺酰氧基)甲基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(J.Amer.Chem.Soc.1965，87，2404)(147mg)和二異丙基乙胺(0.090mL)在二甲亞砜(2.0mL)中的混合物于115℃加熱5天。反應(yīng)混合物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，70/30-90/10)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮用二氯甲烷萃取(3×8mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(118mg)。MS(ES+)m/z 519(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，1.63-1.71(m，6H)，1.43-1.50(m，6H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)。
實(shí)施例437 4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸
水(0.5mL)和一水合氫氧化鋰(21.4mg)加入至4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(如實(shí)施例436所述制備)(75mg)在四氫呋喃(1.0mL)中的混合物。混合物加熱回流3天，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，并用1N鹽酸溶液將pH調(diào)節(jié)至。所得漿料經(jīng)過濾，用水洗滌，并干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(54mg)。MS(ES+)m/z 491(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.65(s，3H)，1.61-1.70(m，6H)，1.41-1.50(m，6H)。
實(shí)施例438 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-((4-(羥甲基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
4-((5-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)雙環(huán)[2.2.2]辛烷-1-羧酸(如實(shí)施例437所述制備)(102mg)在2-甲基四氫呋喃(5mL)中的溶液在冰浴中冷卻，加入氫化鋁鋰溶液(1M于四氫呋喃中，0.30mL)。5分鐘后，用水終止反應(yīng)。分離各層，水層用2-甲基四氫呋喃萃取(2×3mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(30.7mg)。MS(ES+)m/z 477(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，4.47-4.53(m，4H)，4.24(t，J＝5.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.99(d，J＝5.1Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.26-1.45(m，12H)。
實(shí)施例439 4-(2-((4-(羥甲基)五環(huán)[4.2.0.02，5.03，8.04，7]辛-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(52mg，0.16mmol)、1，4-二(羥甲基)cubane(J.Amer.Chem.Soc.1991，113，7692)(52mg，0.32mmol)和聚合物負(fù)載的三苯基膦(190mg，0.4mmol)在無(wú)水四氫呋喃(3mL)中的混合物在冰浴中冷卻，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(74mg，0.32mmol)?；旌衔锓胖糜诔曉≈羞_(dá)10分鐘，然后過濾。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(14.6mg)。MS(ES+)m/z 471(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.04(s，1H)，7.2(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.46(d，J＝6.2Hz，3H)，3.79-3.74(m，3H)，3.71-3.64(m，6H)，3.46(d，J＝5.5Hz，2H)，2.63(s，3H)。
實(shí)施例440 4-((5-(2-(((3-甲氧基芐基)氨基)羰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)立方烷-1-羧酸
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(155mg)、4-羥甲基立方烷甲酸甲酯(136mg)和聚合物負(fù)載的三苯基膦(453mg)在無(wú)水四氫呋喃(10mL)中的混合物在冰浴中冷卻，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(165mg)。混合物放置于超聲浴中達(dá)30分鐘，然后過濾。濾出液用三氟乙酸(0.5mL)酸化，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，50/50-80/20)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮并用二氯甲烷萃取(3×5mL)。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(146mg)。MS(ES+)m/z 485(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.26(S，1H)，9.24(t，J＝6.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.05(d，J＝1.3Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.90(m，2H)，6.79(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，4.01-4.05(m，3H)，3.88-3.92(m，3H)，3.70(s，3H)，2.65(s，3H)。
實(shí)施例441 4-(2-((4-(氨基羰基)五環(huán)[4.2.0.02，5.03，804，7]辛-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-((5-(2-(((3-甲氧基芐基)氨基)羰基)-6-甲基吡啶-4-基)-2H-四唑-2-基)甲基)立方烷-1-羧酸(如實(shí)施例440所述制備)(92mg)在氮?dú)庀氯芙庥诟伤臍溥秽?5mL)，加入草酰氯(0.100mL)，隨后加入N，N-二甲基甲酰胺(一滴)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0分鐘然后濃縮。殘留物溶解于無(wú)水四氫呋喃(4.0mL)，并一次加入7N氨在甲醇(0.30mL)中的溶液?；旌衔镉盟♂?5mL)，用三氟乙酸酸化并濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(乙腈/水，40/60-65/35)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(52mg)。MS(ES+)m/z 484(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.22(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.07(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.17(br.s.，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.87(br.s.，1H)，6.82(d，J＝6.2Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.00-4.05(m，3H)，3.86-3.91(m，3H)，3.73(s，3H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例442 4-(2-((4-氰基五環(huán)[4.2.0.02，5.03，8.04，7]辛-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺
磷酰氯(0.030mL)加入至4-(2-((4-(氨基羰基)五環(huán)[4.2.0.02，5.03，8.04，7]辛-1-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺(如實(shí)施例441所述制備)(32mg)在DMF(0.8mL)中的溶液?；旌衔飻嚢?分鐘，然后緩慢加入5％碳酸氫鈉水溶液(2mL)。傾析出液體，固體用水(2mL)攪拌，并置于超聲浴中達(dá)1小時(shí)。所得漿料經(jīng)過濾，用水洗滌，并干燥，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(26mg)。MS(ES+)m/z 466(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.22(t，J＝5.5Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.06(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(br.s.，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.25-4.29(m，3H)，4.01-4.06(m，3H)，3.73(s，3H)，2.68(s，3H)。
實(shí)施例443 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((S)-3-甲基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟5所述制備，實(shí)施例153)(100mg，0.31mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(287mg，0.62mmol)和(R)-(-)-3-甲基-2-丁醇(54mg，0.62mmol)在四氫呋喃(100mL)中的混合物冷卻至0℃，并加入偶氮二甲酸二叔丁酯(142mg，0.62mmol)?；旌衔锷潦覝夭嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌(20mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(己烷/EtOAc，8/1；4/1)。含有產(chǎn)物的洗脫部份經(jīng)濃縮，并經(jīng)反相制備HPLC再次純化(乙腈/水，0.05％TFA，15/85-85/15)。合并的洗脫部份用2.5N NaOH溶液中和，真空除去乙腈。剩下的水溶液用EtOAc萃取(50mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到為油狀物的標(biāo)題化合物(16mg，13％)。MS(ES+)m/z 395(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(d，J＝0.9Hz，1H)，8.09(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90-6.93(m，2H)，6.82(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，4.95(qd，J＝6.9，6.8Hz，1H)，4.51(d，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.68(s，3H)，2.31-2.18(m，1H)，1.62(d，J＝6.9Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.78(d，J＝6.7Hz，3H)。
實(shí)施例444 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-((R)-3-羥基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(45mg，0.13mmol)、(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(33mL，0.20mmol)和三乙胺(33mL，0.24mmol)在乙腈(3mL)中的混合物于80℃攪拌達(dá)15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(35mg，65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.12-9.34(m，1H)，8.45(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.06-7.21(m，2H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，4.59(dd，J＝14.3，6.2Hz，1H)，4.49(d，J＝5.9Hz，2H)，4.31(dd，J＝13.9，8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.32(s，1H)，2.65(d，J＝3.7Hz，3H)，2.02-2.22(m，1H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例445 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例170)(45mg，0.13mmol)、(R)-(-)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(33mL，0.20mmol)和三乙胺(33mL，0.24mmol)在乙腈(3mL)中的混合物于80℃攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到為淺褐色固體的標(biāo)題化合物(38mg，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.12-9.33(m，1H)，8.19(s，1H)，7.90(s，1H)，7.02-7.24(m，2H)，6.89(d，J＝5.86Hz，1H)，4.59(dd，J＝14.3，6.2Hz，1H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.31(dd，J＝14.3，7.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.29(s，1H)，2.62-2.74(m，3H)，2.52(s，2H)，2.11(dd，J＝13.5，6.2Hz，1H)，0.75(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例446 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟14-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯的制備
6-甲基-4-(2H-四唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例153)(1.00g，4.56mmol)、2-甲基丙-1-醇(0.34g，4.6mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(3.04g，6.84mmol)在無(wú)水四氫呋喃(25mL)中的懸浮液在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(1.26g，5.47mmol)?；旌衔锷潦覝?，同時(shí)攪拌超過15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到為淺褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
步驟24-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸的制備
4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸甲酯和氫氧化鈉水溶液(2.5N，4.0mL)在四氫呋喃(10mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去四氫呋喃，水性殘留物用濃鹽酸酸化至pH 6?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×15mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(2×10mL)，隨后用鹽水洗滌(10mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.05g，88％)。LC/MS(5-100％CH3CN/H2O，8min)4.03min，m/z 262(M+H)。
步驟3N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(0.050g，0.19mmol)和1-羥基苯并三唑(31mg，0.23mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合物攪拌5分鐘。然后加入(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(27mg，0.19mmol)和聚合物負(fù)載碳二亞胺(0.23g，0.29mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后過濾。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(23mg，32％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 9.20(t，J＝6.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.12-7.20(m，1H)，6.93-7.10(m，1H)，4.61(d，J＝6.6Hz，2H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.27-2.40(m，1H)，2.19(s，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H)。
實(shí)施例447 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例446)(0.050g，0.19mmol)和1-羥基苯并三唑(31mg，0.23mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(31mg，0.19mmol)和聚合物負(fù)載碳二亞胺(0.23g，0.29mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后過濾。濾出液經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(18mg，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)

ppm 9.21(t，J＝6.22Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.06(s，1H)，7.05-7.21(m，2H)，6.89(d，J＝2.9Hz，1H)，4.61(d，J＝6.6Hz，2H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.65(s，3H)，2.19-2.40(m，1H)，0.92(d，J＝7.3Hz，6H)。
實(shí)施例448 N-(3-甲氧基芐基)-4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺
標(biāo)題化合物按照與N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(2-((四氫呋喃-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)吡啶酰胺(實(shí)施例425)相似的方式制備，與2-甲基丙-1-醇反應(yīng)并得到固體20.9mg(34％)。LC/MS(5％-95％CH3CN/H2O，4.5min.；95％CH3CN，1.5min.)3.638min.，m/z 381(M+H)。
實(shí)施例449 6-((4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶酰胺)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
步驟16-((4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶酰胺的制備)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的制備
4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶甲酸(如N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例446)(0.090g，0.34mmol)和1-羥基苯并三唑(56mg，0.41mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物攪拌5分鐘。然后加入6-(氨基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(71mg，0.34mmol)，隨后加入三乙胺(0.106mL，0.758mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(99mg，0.52mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋(3mL)并用乙酸乙酯萃取(3×5mL)。合并的有機(jī)層用水洗滌(2×5mL)，隨后用鹽水洗滌(5mL)，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(0-50％乙酸乙酯/庚烷)，得到標(biāo)題化合物(140mg，93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.25(t，J＝6.22Hz，1H)，8.52(br.s.，2H)，8.43(s，1H)，8.06(s，1H)，7.58(d，J＝8.78Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.97-7.16(m，1H)，4.62(d，J＝7.32Hz，4H)，3.83(s，3H)，2.65(s，3H)，2.26-2.38(m，1H)，0.92(d，J＝6.59Hz，6H)。
步驟26-((4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶酰胺的制備)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的制備
氨的甲醇溶液(7N，15mL)加入至6-((4-(2-異丁基-2H-四唑-5-基)-2-甲基吡啶酰胺)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(0.13g，0.29mmol)，混合物在密封小瓶中加熱至60℃并保持30小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮，殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(15mg，10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.40(s，1H)，9.19(t，J＝6.59Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.84(br.s.，1H)，7.52(d，J＝8.05Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.23(br.s.，1H)，6.93-7.10(m，1H)，4.61(t，J＝7.69Hz，4H)，2.64(s，3H)，2.22-2.42(m，1H)，0.92(d，J＝6.59Hz，6H)。
實(shí)施例450 N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟16-甲基吡啶-2，4-二甲酸的制備
氨的乙醇溶液(2M，400mL)冷卻至0℃。逐滴加入丙酮酸(29.6mL，425mmol)并保持溫度低于5℃。在添加完成后，混合物攪拌30分鐘然后過濾。所得固體用冷乙醇洗滌并立即轉(zhuǎn)移至2L厄倫美厄燒瓶中。重復(fù)上述程序步驟，合并所得固體并溶解于水(100mL)?；旌衔锛訜峄亓?0分鐘，然后用1N鹽酸稀釋(200mL)。混合物在冰浴中冷卻并再經(jīng)酸化至成為酸性。所得沉淀經(jīng)過濾并用乙醚洗滌得到為固體的標(biāo)題化合物(10.97g，27％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.52(br，2H)，8.20(d，J＝0.7Hz，1H)，7.90(d，J＝1.0Hz，1H)，2.62(s，3H)。
步驟26-甲基吡啶-2，4-二甲酸酯二(全氟代苯酯)的制備
6-甲基吡啶-2，4-二甲酸(10.87g，60.0mmol)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(27.24g，132.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(400mL)。加入在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的全氟代苯酚(33.13g，180mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)，然后真空除去溶劑。殘留物用二氧六環(huán)稀釋(500mL)并過濾。濾出液經(jīng)濃縮，溶解于二氯甲烷/己烷(2/1，100mL)，用二氯甲烷/己烷(2/1)洗脫流經(jīng)硅石塞(5cm×8cm)。濾出液經(jīng)濃縮，溶解于乙酸乙酯(500mL)，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2×50mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/hexane，1/2；1/1)。濃縮后，殘留物用己烷研磨并過濾，得到為固體的標(biāo)題化合物(8.45g，27％)。MS(ES+)m/z 514(M+H)。
步驟3N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2，4-甲酰胺的制備
6-甲基吡啶-2，4-二甲酸2(全氟代苯酯)(4.23g，8.24mmol)的二氯甲烷溶液(150mL)冷卻至-78℃。加入3-甲氧基芐胺(1.24g，9.07mmol)和二異丙基乙胺(1.12mL，9.07mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液?；旌衔锝?jīng)20小時(shí)緩慢升至室溫。真空除去溶劑，殘留物溶解于四氫呋喃(50mL)。加入氨溶液(0.5M于二氧六環(huán)中，18.1mL，9.07mmol)，然后加入二異丙基乙胺(1.12mL，9.07mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后真空除去溶劑。所得殘留物懸浮液乙酸乙酯并過濾，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(2.36g，96％)。MS(ES+)m/z 300(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(t，J＝6.4Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.22(d，J＝0.8Hz，1H)，7.81(d J＝1.1Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.85(m，2H)，6.78(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，4.46(d，J＝6.4，2H)，3.69(s，3H)，2.59(s，3H)。
步驟4N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺的制備
N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺(599mg，2.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(26.5mL)于110℃加熱，使得用短徑冷凝器收集任何形成的甲醇。2小時(shí)后，真空除去剩余的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛。殘留物溶解于冰醋酸(20mL)并加入水合肼(344μL，6.0mmol)?；旌衔镉?0℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物傾倒入水(20mL)，在冰浴中冷卻，用2.5N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH7?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3×50mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(25mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物由乙酸乙酯/乙醚/己烷中結(jié)晶得到為白色固體的標(biāo)題化合物(486mg，75％)。MS(APCI+)m/z 324(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.48(s，1H)，9.19(t，J＝6.1Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.44(s，1H)，8.02(s，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.64(s，3H)。
步驟5(反式)-4-((3-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
將N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(323mg，1.00mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(698mg，1.50mmol)和反式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(275mg，1.20mmol)懸浮于THF(16mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(345mg，1.50mmol)?；旌衔锷潦覝夭嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用THF洗滌(20mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。合并的洗脫部份經(jīng)濃縮，得到為泡沫狀白色固體的標(biāo)題化合物(491mg，92％)。MS(ES+)m/z 535(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.39(s，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93-6.89(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.12(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.21-3.11(m，1H)，2.63(s，3H)，1.82-1.71(m，3H)，1.59-1.53(m，2H)，1.36(s，9H)，1.15-1.01(m，4H)。
步驟6N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
將(反式)-4-((3-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲酰基)-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(380mg，0.71mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)并加入三氟乙酸(1.06mL，14.2mmol)?；旌衔镬o置2小時(shí)，然后濃縮。將殘留物溶解于二氯甲烷(100mL)并用1NNaOH溶液洗滌(2×10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到為玻璃狀物的標(biāo)題化合物，其緩慢固化(276mg，89％)。MS(ES+)m/z 435(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(t，J＝6.4Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.39(d，J＝0.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93-6.89(m，2H)，6.82(ddd，J＝8.2，2.5，0.8Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.11(d，J＝7.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.63(s，3H)，2.48-2.40(m，1H)，1.84-1.71(m，3H)，1.57-1.51(m，2H)，1.40(br.s.，1H)，1.09-0.90(m，4H)。
實(shí)施例451 N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(1-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺
將N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例450所述制備)(135mg，0.31mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(86.6μL，0.62mmol)和甲磺酰氯(28.9μL，0.37mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?fù)u晃1小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋(50mL)?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌(10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮到硅膠上。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(115mg，72％)。MS(ES+)m/z 513(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(t，J＝6.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.39(s，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.98(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93-6.89(m，2H)，6.82(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.13(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.09-3.00(m，1H)，2.88(s，3H)，2.63(s，3H)，1.90(d，J＝12.1Hz，2H)，1.85-1.76(m，1H)，1.59(d，J＝12.0Hz，2H)，1.26-1.02(m，4H)。
實(shí)施例452 N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
將N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例450所述制備)(135mg，0.31mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(86.6μL，0.62mmol)、DMAP(7.6mg，0.062mmol)和乙酰氯(26.5μL，0.37mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?fù)u晃1小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋(50mL)?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌(10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮到硅膠上。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4；100/5)，得到為白色發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(105mg，71％)。MS(ES+)m/z 477(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，4.13(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.46(br.s.，1H)，2.63(s，3H)，1.88-1.72(m，6H)，1.62-1.55(m，2H)，1.15-1.02(m，4H)。
實(shí)施例453 2-((反式)-4-((3-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
將N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例450所述制備)(335mg，0.77mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)。加入三乙胺(215μL，1.54mmol)、DMAP(18.8mg，0.15mmol)和乙酰氧基乙酰氯(99.5μL，0.93mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(80mL)并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。洗脫部份經(jīng)濃縮，并隨著EtOAc的加入，產(chǎn)物結(jié)晶。所得漿料經(jīng)過濾，得到為白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(288mg，70％)。MS(ES+)m/z 535(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(d，J＝1.1Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-6.88(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.55-3.46(m，1H)，2.63(s，3H)，2.06(s，3H)，1.89-1.73(m，3H)，1.63-1.57(m，2H)，1.24-1.04(m，4H)。
實(shí)施例454 N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
將2-((反式)-4-((3-(2-((3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如實(shí)施例453所述制備)(200mg，0.375mmol)溶解于THF(15mL)。加入氫氧化鋰(26.9mg，1.12mmol)，隨后加入水(5.0mL)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，然后真空除去THF。將殘留物加入至二氯甲烷(100mL)并用水洗滌(2×20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮反應(yīng)，得到油狀物。殘留物溶解于乙酸乙酯/甲醇(4/1)并部分濃縮直至形成固體。懸浮液經(jīng)過濾，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(165mg，89％)。MS(ES+)m/z 493(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.93(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，5.39(t，J＝5.6Hz，1H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，3.75(d，J＝5.6Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.61-3.51(m，1H)，2.63(s，3H)，1.88-1.77(m，1H)，1.74(d，J＝12.5Hz，2H)，1.59(d，J＝12.5Hz，2H)，1.27(qd，J＝12.4，2.6Hz，2H)，1.10(qd，J＝12.7，2.4Hz，2H)。
實(shí)施例455 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺的制備
將6-甲基吡啶-2，4-二甲酸二(全氟代苯酯)(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例450)(104g)在二氯甲烷(945mL)中的溶液冷卻至-70℃。加入4-氟-3-甲氧基芐胺鹽酸鹽(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-(2-((反式-4-氨基環(huán)己基)甲基)-2H-四唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例1)(23.5g，123mmol)和三乙胺(33.4mL，240mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液。混合物經(jīng)20小時(shí)緩慢升至室溫。真空除去溶劑，并將殘留物溶解于四氫呋喃(575mL)。加入三乙胺(18.4mL，132mmol)，隨后加入氨溶液(0.5M在二氧六環(huán)中，260mL，130mmol)。混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，然后真空除去溶劑。將所得殘留物懸浮于乙酸乙酯并過濾。所得固體再次懸浮于甲醇，并過濾，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(27.7g，75％)。MS(ES+)m/z 318(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.32(br.s.，1H)，8.22(d，J＝0.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.14(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.82-6.87(m，1H)，4.45(d，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.59(s，3H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺的制備
N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺(27.67g，87mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(290mL)于110℃加熱，使得用短徑冷凝器收集任何形成的甲醇。2小時(shí)后，真空除去剩余的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛。將殘留物溶解于冰醋酸(293mL)并加入水合肼(15.6mL，323mmol)?；旌衔镉?0℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物傾倒入水(250mL)并過濾，得到為固體的標(biāo)題化合物(24.1g，81％)。MS(ES+)m/z 342(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 14.47(br.s.，1H)，9.19(t，J＝6.4Hz，1H)，8.67(br.s.，1H)，8.41(s，1H)，7.98(d，J＝1.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.5Hz，1H)，6.89-6.84(m，1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.60(s，3H) 步驟3(反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基甲酸叔丁酯的制備
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(683mg，2.00mmol)、聚合物負(fù)載的三苯基膦(1.40g，3.00mmol)和反式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(550mg，2.40mmol)懸浮于四氫呋喃(32mL)。加入偶氮二甲酸二叔丁酯(691mg，3.00mmol)?；旌衔锷潦覝夭嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，樹脂用四氫呋喃洗滌(40mL)。濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。合并洗脫部份并經(jīng)濃縮，得到為泡沫狀白色固體的標(biāo)題化合物(955mg，86％)。MS(ES+)m/z 533(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.36(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.3，4.4，1.9Hz，1H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，4.09(d，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.12(br.s.，1H)，2.60(s，3H)，1.74(br.s.，3H)，1.57-1.50(m，2H)，1.33(s，9H)，1.12-0.98(m，4H)。
步驟4N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
將(反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(950mg，1.72mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，并加入三氟乙酸(2.55mL，34.4mmol)?；旌衔锓胖眯r(shí)，然后濃縮。殘留物溶解于二氯甲烷(100mL)并用1N NaOH溶液洗滌(2×20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到為發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(730mg，94％)。MS(ES+)m/z 453(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.36(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.3，4.4，2.0Hz，1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，4.08(d，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.60(s，3H)，2.44-2.38(m，1H)，1.81-1.61(m，3H)，1.55-1.34(m，4H)，1.06-0.82(m，4H)。
實(shí)施例456 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(1-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例455所述制備)(725mg，1.6mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)。加入三乙胺(447μL，3.2mmol)和甲磺酰氯(149μL，1.92mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋(100mL)?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌(20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮到硅膠上。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。洗脫部份經(jīng)濃縮，所得油狀物從乙酸乙酯中結(jié)晶得到為白色固體的標(biāo)題化合物(623mg，73％)。MS(ES+)m/z 531(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.4Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.36(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86(ddd，J＝8.4，4.3，1.9Hz，1H)，4.46(d，J＝6.3Hz，2H)，4.10(d，J＝6.8Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.05-2.97(m，1H)，2.85(s，3H)，2.60(s，3H)，1.87(d，J＝10.5Hz，2H)，1.82-1.71(m，1H)，1.56(d，J＝12.4Hz，2H)，1.22-1.00(m，4H)。
實(shí)施例457 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例455所述制備)(115mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(70.8μL，0.51mmol)、DMAP(6.2mg，0.051mmol)和乙酰氯(21.7μL，0.31mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?fù)u晃1小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋(50mL)?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌(10mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮到硅膠上。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(Biotage 40S，CH2Cl2/甲醇，100/2×0.75L；100/4×0.75L；100/5×0.75L)，得到為白色發(fā)泡固體的標(biāo)題化合物(109mg，87％)。MS(ES+)m/z 495(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.20(t，J＝6.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.17-7.11(m，J＝11.6，8.3Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.2，4.3，1.9Hz，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.13(d，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.45(br.s.，1H)，2.63(s，3H)，1.88-1.73(m，6H)，1.62-1.56(m，2H)，1.17-1.02(m，4H)。
實(shí)施例458 2-((反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例455所述制備)(349mg，0.77mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)。加入三乙胺(215μL，1.54mmol)、DMAP(18.8mg，0.15mmol)和乙酰氧基乙酰氯(99.5μL，0.93mmol)。混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋(80mL)并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(2×20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。粗制產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(CH2Cl2/甲醇，100/1；100/2；100/4)。洗脫部份經(jīng)濃縮，隨著EtOAc的加入，產(chǎn)物結(jié)晶。所得漿料經(jīng)過濾，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(290mg，68％)。MS(ES+)m/z553(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.1，4.6，1.9Hz，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.38(s，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.55-3.46(m，1H)，2.63(s，3H)，2.06(s，3H)，1.88-1.74(m，3H)，1.63-1.56(m，2H)，1.24-1.03(m，4H)。
實(shí)施例459 N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
將2-((反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲氧基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如實(shí)施例458所述制備)(207mg，0.375mmol)溶解于THF(15mL)。加入氫氧化鋰(26.9mg，1.12mmol)，隨后加入水(5.0mL)?；旌衔飻嚢?小時(shí)，然后真空除去四氫呋喃。所得殘留物加入至二氯甲烷(100mL)并用水洗滌(2×20mL)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮反應(yīng)，得到油狀物。殘留物溶解于乙腈并部分濃縮，隨著放置，產(chǎn)物結(jié)晶。漿料經(jīng)過濾反應(yīng)，得到63mg的白色固體。濾出液經(jīng)濃縮，溶解于最少量的乙腈，加入晶種得到第二批量的79mg。將兩批量合并得到為白色固體的標(biāo)題化合物(142mg，74％)。MS(ES+)m/z 511(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.21(t，J＝6.4Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.97(d，J＝0.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝11.7，8.3Hz，1H)，6.89(ddd，J＝8.3，4.5，1.9Hz，1H)，5.40(t，J＝5.7Hz，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，4.14(d，J＝7.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.75(d，J＝5.6Hz，2H)，3.60-3.52(m，1H)，2.63(s，3H)，1.88-1.77(m，1H)，1.74(d，J＝10.1Hz，2H)，1.59(d，J＝12.8Hz，2H)，1.27(dq，J＝12.4，2.3Hz，2H)，1.10(qd，J＝12.5，2.0Hz，2H)。
實(shí)施例460 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
步驟1N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺的制備
將6-甲基吡啶-2，4-二甲酸二(全氟代苯酯)(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例450)(104g)在二氯甲烷(945mL)中的溶液冷卻至-70℃。加入4-氟-3-甲基芐胺(16.92g，122mmol)和三乙胺(17.0mL，122mmol)在二氯甲烷(140mL)中的溶液?；旌衔锝?jīng)20小時(shí)緩慢升至室溫。真空除去溶劑，將殘留物溶解于四氫呋喃(575mL)。加入三乙胺(19.2mL，138mmol)，隨后加入氨溶液(0.5M于二氧六環(huán)中，271mL，135mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0小時(shí)，然后真空除去溶劑。所得殘留物懸浮于乙酸乙酯并過濾，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(35.4g，62％)。MS(ES+)m/z 302(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.18(t，J＝6.3Hz，1H)，8.32(br.s.，1H)，8.22(d，J＝0.9Hz，1H)，7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.04(t，J＝9.7Hz，1H)，4.42(d，J＝6.4Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.17(d，J＝1.6Hz，3H)。
步驟2N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺的制備
將N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基吡啶-2，4-二甲酰胺(35.0g，116mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(387mL)于110℃加熱，使得用短徑冷凝器收集任何形成的甲醇。2小時(shí)后，真空除去剩余的N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛。殘留物溶解于冰醋酸(370mL)并加入水合肼(21.5mL，430mmol)?；旌衔镉?0℃加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物傾倒入水(375mL)并過濾，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(20.7g，55％)。MS(ES+)m/z 326(M+H)。
步驟3(反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基甲酸叔丁酯的制備
將N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(2.50g，7.68mmol)、反式-(4-羥甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(2.29g，10.0mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(5.12g，11.5mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(100mL)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.12g，9.22mmol)。反應(yīng)升至室溫，同時(shí)攪拌超過15小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)過濾并濃縮濾出液。粗制殘留物用硅膠柱色譜純化(50g，0-2％甲醇/二氯甲烷)，得到為淺褐色油狀物的標(biāo)題化合物。
步驟4N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的制備
將(反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷(15mL)并與三氟乙酸(4mL)于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)濃縮，然后用二乙基醚研磨得到標(biāo)題化合物(2.76g，65％)。LC/MS(5-95％CH3CN/H2O，6min)3.99min，m/z 437(M+H)。
實(shí)施例461 N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(1-(((反式)-4-(甲磺酰胺基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺
將三乙胺(0.11mL，0.77mmol)加入至N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例460所述制備)(96mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。然后加入甲磺酰氯(30mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(17mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.01-9.20(m，1H)，8.65(s，1H)，8.37(s，1H)，7.94(br.s.，1H)，6.99-7.30(m，3H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，4.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.03(s，1H)，2.86(s，3H)，2.60(s，3H)，2.19(s，3H)，1.88(d，J＝10.3Hz，2H)，1.79(s，1H)，1.58(d，J＝13.2Hz，2H)，0.96-1.29(m，4H)。
實(shí)施例462 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(1-(((反式)-4-乙酰氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
三乙胺(0.22mL，1.5mmol)溶解于N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例460所述制備)(96mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2mL)中溶液。然后加入乙酰氯(21mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(18mg，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(t，J＝5.9Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.37(br.s.，1H)，7.94(s，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝26.7，6.2Hz，2H)，6.92-7.11(m，1H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，4.11(d，J＝6.6Hz，2H)，3.43(br.s.，1H)，2.60(s，3H)，2.19(s，3H)，1.69-1.88(m，5H)，1.58(br.s.，2H)，0.95-1.20(m，5H)。
實(shí)施例463 2-((反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯
將三乙胺(0.22mL，1.5mmol)加入N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺(如實(shí)施例460所述制備)(96mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。加入乙酰氧基乙酰氯(36mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，然后濃縮。殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(10-90％乙腈/水)，得到標(biāo)題化合物(26mg)。
實(shí)施例464 N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(1-(((反式)-4-(2-羥基乙酰氨基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
將2-((反式)-4-((3-(2-((4-氟-3-甲基芐基)氨基甲?；?-6-甲基吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)環(huán)己基氨基)-2-氧乙基乙酸酯(如實(shí)施例464所述制備)(26mg)溶解于乙腈(量)。加入2.5N氫氧化鈉溶液(量)，混合物攪拌2小時(shí)?；旌衔锼峄羛H 6-7，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至18mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(t，J＝6.2Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.37(br.s.，1H)，7.94(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，6.94-7.26(m，3H)，5.32(d，J＝5.1Hz，1H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.11(d，J＝7.3Hz，2H)，3.73(d，J＝5.1Hz，3H)，3.53(d，J＝8.8Hz，1H)，2.60(s，3H)，2.19(s，2H)，1.81(br.s.，1H)，1.73(d，J＝11.0Hz，2H)，1.58(d，J＝11.7Hz，2H)，1.17-1.34(m，2H)，0.99-1.17(m，2H)。
實(shí)施例465 N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-(羥甲基)環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
將N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例450)(0.20g，0.6mmol)、反式-1，4環(huán)亞己基二甲醇(0.18g，1.24mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.72g，1.6mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(5mL)。混合物在冰浴中冷卻至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.29g，1.2mmol)。反應(yīng)升至室溫，同時(shí)攪拌超過15小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)過濾，并濃縮濾出液。粗制殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5-95％梯度的乙腈/水)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(97mg，35％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(t，J＝6.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.37(s，1H)，7.94(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)，4.24-4.32(m，1H)，4.19(d，J＝5.9Hz，1H)，4.01-4.15(m，2H)，3.71(s，3H)，2.60(s，3H)，1.81(dd，J＝11.4，4.0Hz，1H)，1.71(d，J＝11.7Hz，2H)，1.58(d，J＝13.2Hz，2H)，1.20-1.35(m，1H)，0.91-1.06(m，2H)，0.74-0.91(m，2H)。
實(shí)施例466 外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
將N-(3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(如N-(3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟4所述制備，實(shí)施例450)(32mg，0.10mmol)、反式-2，5-二-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例61)(22mg，0.15mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.071g，0.15mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(2mL)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(28mg，0.12mmol)。反應(yīng)升至室溫，同時(shí)攪拌超過15小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)過濾并濃縮濾出液。粗制殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5-95％梯度的乙腈/水)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(15mg，33％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.12(t，J＝6.2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，7.95(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，4.60-4.70(m，1H)，4.48(d，J＝6.6Hz，2H)，4.18-4.39(m，5H)，3.88(d，J＝9.5Hz，2H)，3.78(d，J＝11.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.56-2.71(m，4H)，1.32-1.44(m，1H)。
實(shí)施例467 外消旋-N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(1-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
將N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲氧基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟1所述制備，實(shí)施例455)(34mg，0.10mmol)、反式-2，5-二-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例61)(22mg，0.15mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.071g，0.15mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(2mL)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(28mg，0.12mmol)。反應(yīng)升至室溫，同時(shí)攪拌超過15小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)過濾并濃縮濾出液。粗制殘留物經(jīng)反相制備HPLC純化(5-95％梯度的乙腈/水)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(22mg，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.14(t，J＝6.6Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，7.95(s，1H)，7.05-7.22(m，2H)，6.88(br.s.，1H)，4.64(t，J＝5.1Hz，1H)，4.47(d，J＝6.6Hz，2H)，4.18-4.40(m，5H)，3.88(d，J＝9.5Hz，2H)，3.67-3.83(m，5H)，2.61(s，3H)，1.30-1.45(m，1H)。
實(shí)施例468 外消旋-N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(1-(((2S＊，5R＊)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺
將N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶酰胺(如N-(4-氟-3-甲基芐基)-4-(1-(((反式)-4-氨基環(huán)己基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-6-甲基吡啶酰胺的合成的步驟2所述制備，實(shí)施例460)(33mg，0.10mmol)、反式-2，5-二-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)(如外消旋-N-(3-甲氧基芐基)-6-(2-(((2S*，5R*)-5-(羥甲基)-1，4-二氧六環(huán)-2-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的合成的步驟3所述制備，實(shí)施例61)(22mg，0.15mmol)和聚合物負(fù)載-三苯基膦(0.071g，0.15mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(2mL)?；旌衔镌诒≈欣鋮s至0℃并保持15分鐘，然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(28mg，0.12mmol)。反應(yīng)升至室溫，同時(shí)攪拌超過15小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾并濃縮濾出液。粗制產(chǎn)物經(jīng)反相制備HPLC純化(5-95％梯度的乙腈/水)，得到為白色固體的標(biāo)題化合物(20mg，44％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.13(t，J＝6.2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，7.94(s，1H)，7.19(dd，J＝27.1，6.6Hz，2H)，7.04(t，J＝9.2Hz，1H)，4.64(t，J＝5.1Hz，1H)，4.45(d，J＝6.6Hz，2H)，4.18-4.40(m，5H)，3.88(d，J＝9.5Hz，2H)，3.78(d，J＝11.7Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.19(s，3H)，1.37(br.s.，1H)。
體外MMP抑制分析 在體外MMP抑制檢測(cè)中，分析基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑化合物以確定它們抑制MMP切割肽底物的能力。由所檢測(cè)的化合物-MMP相互作用來(lái)計(jì)算抑制常數(shù)(Ki)。
在這些檢測(cè)中使用人重組MMP-1、MMP-2、MM-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15。按照已知的實(shí)驗(yàn)室程序步驟制備所述酶。這些酶的制備方案和使用規(guī)程可在科學(xué)文獻(xiàn)中查到。參見，例如Frije等，J.Biol.Chem.，269(24)，16766-73(1994)。
此外，許多MMP可從供應(yīng)商處購(gòu)買。例如，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-24、MMP-25和MMP-26可從R&D Systems的2006年度目錄中商購(gòu)。在2006Millipore Chemicon目錄中提供MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17和MMP-24。
可由MMP-1-轉(zhuǎn)染的HT-1080細(xì)胞的失效培養(yǎng)基來(lái)純化MMP-1酶原，在鋅螯合柱上純化蛋白?？赏ㄟ^明膠瓊脂糖色譜而從MMP-2-轉(zhuǎn)染p2AHT2細(xì)胞來(lái)純化MMP-2酶原?？赏ㄟ^明膠瓊脂糖色譜從MMP-9-轉(zhuǎn)染HT1080細(xì)胞的失效培養(yǎng)基來(lái)純化MMP-9酶原。
催化結(jié)構(gòu)域MMP-3cDNA可用以在大腸桿菌(E.coli)包涵體中表達(dá)催化結(jié)構(gòu)域酶。然后，所述酶溶解在脲中，在制備C-14反相HPLC柱子上純化，在乙酸鋅存在下重新折疊并經(jīng)純化以備使用。
MMP-7cDNA在大腸桿菌(E.coli)包涵體中表達(dá)所述酶。然后，所述酶溶解在脲中，在制備C-14反相HPLC柱子上純化，在乙酸鋅存在下重新折疊并經(jīng)純化以備使用。
可使用桿狀病毒表達(dá)而從全長(zhǎng)cDNA克隆得到MMP-13作為酶原。已表達(dá)的酶原首先經(jīng)肝素瓊脂糖柱子純化，然后經(jīng)螯合氯化鋅柱子純化。桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)的更多細(xì)節(jié)可在例如Luckow等，J.Virol.，67，4566-79(1993)中找到。
MMP-14cDNA可用以在大腸桿菌(E.coli)包涵體中表達(dá)催化結(jié)構(gòu)域酶。然后，所述酶溶解在脲中，在制備C-14反相HPLC柱子上純化，在乙酸鋅存在下重新折疊并經(jīng)純化以備使用。
MMP-12和MMP-15酶的催化結(jié)構(gòu)域可商購(gòu)用于這些檢測(cè)。
所有全長(zhǎng)MMP用4-氨基苯基乙酸汞(″APMA′，SigmaChemical，St.Louis，Mo.)或胰島素活化。MMP-9也可按照標(biāo)準(zhǔn)克隆和純化技術(shù)用人重組MMP-3進(jìn)行活化。
含有甲氧基香豆素的熒光多肽底物MCA-ArgProLeuGlyLeuDpaAla-ArgGluArgNH2用作人重組MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15的MMP抑制檢測(cè)的MMP底物。此處，″MCA″是7-甲氧基香豆素-4-基乙?；?，且″Dpa″是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二-氨基丙?；?。在沒有MMP抑制活性時(shí)，底物在Gly-Leu肽鍵處被切割。所述切割將熒光性很強(qiáng)的肽與2，4-硝基苯基猝滅子分離(quencher)，導(dǎo)致熒光強(qiáng)度的增加。
對(duì)于人MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15檢測(cè)，抑制劑(或其鹽)的稀釋液在100％二甲亞砜(DMSO)中制備。儲(chǔ)備溶液在緩沖液A中稀釋(100mM Tris-HCl，100mM NaCl，10mM CaCl2，0.005％聚氧乙烯23月桂醚，pH 7.5)，以得到不同化合物濃度的溶液，即具有在1％DMSO中的不同濃度的受檢測(cè)MMP抑制化合物的檢測(cè)溶液。含有相同量緩沖液A/DMSO但不含抑制劑的實(shí)驗(yàn)對(duì)照物作為受檢測(cè)樣品。
含有甲氧基香豆素的熒光多肽底物Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2(Bachem目錄號(hào)M-2110)用作人重組MMP-3的催化結(jié)構(gòu)域(其是指溶基質(zhì)素的催化結(jié)構(gòu)域)的MMP抑制檢測(cè)的MMP底物。此處，″MCA″是7-甲氧基香豆素-4-基乙?；?，且″Dpa″是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二-氨基丙?；?。在沒有MMP抑制活性時(shí)，底物在Gly-Leu肽鍵處被切割。所述切割將熒光性很強(qiáng)的肽與2，4-硝基苯基猝滅子分離，導(dǎo)致熒光強(qiáng)度的增加。
對(duì)于人MMP-3檢測(cè)，抑制劑(或其鹽)的稀釋液在100％二甲亞砜(DMSO)中制備。儲(chǔ)備溶液在緩沖液B中稀釋(50mM N-嗎啉基乙磺酰酯(“MES”)，100mM NaCl，10mM CaCl2，0.005％聚氧乙烯23月桂醚，pH 6.0))，以得到不同化合物濃度的溶液，即具有在1％DMSO中的不同濃度的受檢測(cè)MMP抑制化合物的檢測(cè)溶液。含有相同量緩沖液B/DMSO但不含抑制劑的實(shí)驗(yàn)對(duì)照物作為受檢測(cè)樣品。
為測(cè)定Ki，抑制劑樣品于室溫在酶的存在下溫育1小時(shí)，然后加入4μM適宜的MMP底物，樣品在Tecan SpectraFlour Plus平板計(jì)數(shù)器上進(jìn)行分析。激發(fā)波長(zhǎng)是330nm，發(fā)射(熒光)波長(zhǎng)是420nm。在沒有MMP抑制活性時(shí)，底物在Gly-Leu肽鍵處被切割導(dǎo)致相對(duì)熒光的增強(qiáng)。抑制則觀察到速度較慢的相對(duì)熒光增強(qiáng)。
采用單一低酶濃度和固定在Km或固定為低于Km的單一底物濃度對(duì)抑制劑進(jìn)行分析。該方案是對(duì)Knight等，F(xiàn)EBS Lett.，296(3)，263-266(1992)的方法的改進(jìn)。如Kuzmic，Anal.Biochem.286，45-50(2000)所描述，通過使用Morrison方程對(duì)作為抑制劑和酶濃度的函數(shù)的反應(yīng)速率進(jìn)行非線性回歸來(lái)確定表觀抑制常數(shù)。在非線性回歸中進(jìn)行改進(jìn)以允許在指定的檢驗(yàn)板上的所有劑量響應(yīng)關(guān)系之間分享共有反應(yīng)速率和有效酶濃度。由于底物濃度被選擇為Km或低于Km，由此分析得到的表觀Ki被報(bào)道為未修正底物影響的Ki。
















軟骨損傷體內(nèi)檢測(cè) 由Asterand獲得的來(lái)自于經(jīng)歷膝關(guān)節(jié)置換的患者的膝關(guān)節(jié)來(lái)對(duì)人膝關(guān)節(jié)軟骨損傷(HAC)進(jìn)行詳細(xì)分析。表觀正常(未原纖化)的軟骨被切割為小片(～2mm)并在96孔板中用200μl DMEM培養(yǎng)基(GibcoBRL高糖，25mM Hepes，含有2mM L-谷氨酰胺和1mM丙酮酸鈉)進(jìn)行培養(yǎng)，新鮮補(bǔ)充以1×HL-1(Bio Whitaker)和5μg/ml抗壞血酸(Sigma)，并含有或不含0.1ng/ml IL-1β(R & D Systems，Minneapolis，MN)+50μg/ml制瘤素M(R & D Systems)。一些軟骨孔在連續(xù)稀釋的MMP抑制劑的存在下進(jìn)行溫育，在6個(gè)濃度一式四份地進(jìn)行測(cè)試。每3-5天更換培養(yǎng)基，軟骨總共培養(yǎng)18-22天。條件培養(yǎng)基經(jīng)冷凍并隨后分析羥脯氨酸含量(或II型膠原蛋白降解生物標(biāo)記TIINE)。
培養(yǎng)基的TIINE夾心式免疫檢測(cè) 如別處(Nemirovskiy等，Anal.Biochem.2007；361(1)93-101)所詳細(xì)說(shuō)明的，利用專利性的化學(xué)發(fā)光Bioveris技術(shù)(BioverisCorporation，Gaithersburg，MD)，開發(fā)了使用neoepitope 9A4抗體(識(shí)別位于膠原蛋白酶切割后3/4 II型膠原蛋白片段GPPGPQG的C-末端的保守序列)和capture 5109抗體(識(shí)別II型膠原蛋白特異性抗原決定基GEPGDDGPS)的化學(xué)發(fā)光夾心式免疫檢測(cè)。該免疫檢測(cè)采用了在順磁小珠負(fù)載相上的夾心式格式，其中夾心式絡(luò)合物與懸浮液中的小珠相結(jié)合，經(jīng)過流動(dòng)池，然后被磁鐵俘獲。該過程有效地從樣品中分離待分析物，減少了背景干擾并避免了在其他格式中所要求的洗滌步驟。簡(jiǎn)言之，連續(xù)稀釋的培養(yǎng)上清液樣品在96-孔板上進(jìn)行檢測(cè)。在該一步檢測(cè)中，在Bioveris M384分析儀上讀數(shù)之前，將25μL樣品、25μL鏈霉親合素小珠(0.4mg/mL)、25μL的1μg/mL各種抗體(生物素偶聯(lián)小鼠5109抗-capture和BVTAG標(biāo)記9A4抗-neoepitope)和100μL檢測(cè)緩沖液(DPBS，0.1％BSA，0.05％Tween 20，pH 7.4)于室溫溫育2小時(shí)。由根據(jù)人45-聚物或牛30-聚物(0.14-100ng/ml)neoepitope肽準(zhǔn)備好的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算數(shù)值。
軟骨損傷和/或關(guān)節(jié)退化體內(nèi)檢測(cè)手術(shù)誘發(fā)內(nèi)側(cè)半月板撕裂大鼠OA模型 體重為275～300g的成年雄性大白鼠(Charles River，Wilmington，MA)在手術(shù)前適應(yīng)環(huán)境1周。如所描述般，手術(shù)誘發(fā)OA(Bendele，“Animal models of osteoarthritis，”J.Musculoskelet.Neuronal.Interact.1(2001)(4)，pp.363-376)。簡(jiǎn)言之，動(dòng)物用異氟烷麻醉，然后將右膝關(guān)節(jié)準(zhǔn)備好以便手術(shù)。通過鈍性解剖將內(nèi)側(cè)副韌帶暴露并橫切以反映出朝向股骨的半月板。可以看到關(guān)節(jié)間隙，并在半月板的最狹窄處沿整個(gè)厚度將其切開以模擬完全撕裂。用不銹鋼書釘將皮膚縫合。在手術(shù)當(dāng)天開始化合物或載劑治療并持續(xù)3-4周。然后將動(dòng)物殺死，股骨-脛骨關(guān)節(jié)間隙用100μL無(wú)菌鹽水灌洗以收集滑液，移除整個(gè)關(guān)節(jié)并固定于10％福爾馬林中以便于組織學(xué)研究。通過組織病理學(xué)定量分析進(jìn)行評(píng)分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽
其中
G是(C1-3亞烷基)-Ra或Ra，其中所述C1-3亞烷基能被選自O(shè)H和F的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
Ra是C1-6烷基、3-至7-元雜環(huán)烷基或3-至8-元環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基能被選自F、-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，并且其中所述雜環(huán)烷基和環(huán)烷基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
M是N或C-Rb；
Q是N或C-Rc，條件是如果Q是C-Rc，則M是N；
W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或9-元雜芳基-(C1-6亞烷基)，其中所述苯基、吡啶基或或9-元雜芳基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；
Y是C1-6烷基、C1-6鹵烷基或C1-6羥烷基；
L是5-元雜芳基；
R2是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R3是H、F、CN或-OR22；
R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12；
R5是H或-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代；
R6是H、CN、-OR23、-SO2R37、-NR24C(＝O)R23、-NR24SO2R37或
R7是-(C1-6烷基)、-(C1-6鹵烷基)、-(C1-6亞烷基)OH、-NR38R39、-NHSO2CH3或-OR25；
R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R10是H、F、CN、R12或-C(＝O)R7；
R11是H、F、CN、-OR5、R12、-C(＝O)R7、-NR8R33、-NR8C(＝O)R9、-NR8SO2R36或-SO2R12；
R12是-(C1-6烷基)，其中所述C1-6烷基能被選自CN、-OR23、-SR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是所述C1-6烷基的任何一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或多于一個(gè)-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)；
R21是H、F或R12；
R23是H、-(C1-6烷基)或-(C1-6亞烷基)OH；
R26是H、OH、鹵素、NH2或SH；
R28是H、NH2或-OR29；
R29是H、(C1-6烷基)或-C(＝O)(C1-6烷基)；
R30是H或F；
R31是F、Cl、Br、-CN、-C(＝O)NH2、-OH、-OR32、-OCH2CH2OR25、R32或者任選地被-OR25或-OCH2CH2OR25取代的(C1-6烷基)；
其中R30和R31在相鄰時(shí)能共同構(gòu)成式-O-(CH2)n-或-O-(CH2)n-O-的基團(tuán)；
n是1或2；
R32是任選地被一、二或三個(gè)F取代的-(C1-6烷基)；
R36是-(C1-6烷基)或-(C3-6環(huán)烷基)；和
R37是-(C1-6烷基)、-(C3-6環(huán)烷基)或-(C1-6亞烷基)OH；
R38和R39獨(dú)立地是H或-(C1-6烷基)，或者R38與R39共同形成5-或6-元雜環(huán)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、1，4-二氧六環(huán)基、哌啶基、環(huán)己基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫吡喃酮基、吡咯烷基、環(huán)戊基、7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、哌嗪基、1，1’-二氧硫代嗎啉基、四氫-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶酮基、四氫呋喃基、吡咯烷酮基或噁唑烷酮基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，且其中所述1，4-二氧六環(huán)基、哌啶基、環(huán)己基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫吡喃酮基、吡咯烷基、環(huán)戊基、7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、哌嗪基、1，1’-二氧硫代嗎啉基、四氫-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、哌啶酮基、四氫呋喃基、吡咯烷酮基或噁唑烷酮基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、被R10和R21取代的1，4-二氧六環(huán)基、被R2和R3取代或者被R4取代的哌啶基、被R2和R3取代或者被R4取代的環(huán)己基、被R4取代的嗎啉基、被R10和R21取代的硫代嗎啉基、被R3和R11取代或者被R10和R21取代的四氫吡喃基、四氫吡喃酮基、被R2和R3取代或者被R4取代的吡咯烷基、被R2和R3取代的環(huán)戊基、7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚基、被R4和R5取代的哌嗪基、1，1’-二氧硫代嗎啉基、四氫-1，1’-二氧硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、被R5取代的哌啶酮基、被R3和R11取代的四氫呋喃基、被R5取代的吡咯烷酮基、被R5取代的噁唑烷酮基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；和
X是N或CH，條件是當(dāng)X是N時(shí)，G是(C2-3亞烷基)-Ra，其中所述C1-3亞烷基能被選自O(shè)H和F的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
或
其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一個(gè)或多個(gè)-OR34取代。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中Ra是
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中Ra是
10.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其中
G是-CH2Ra、-CH2CH2Ra、-CH(Ra)CH3、-CH2CH2CH2Ra、-CH2CH(CH3)Ra、-CH(Ra)CH2CH3或Ra，其中所述CH、CH2和CH3基團(tuán)能被選自O(shè)H和F的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，且其中所述氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或吲哚基-(C1-6亞烷基)，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被選自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是R12的任意一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或者多于一個(gè)-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三個(gè)F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式II
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，具有式IIA
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中L是
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中L是
16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其具有式IIA-1
17.如權(quán)利要求14所述的化合物，其具有式IIA-2
18.如權(quán)利要求14所述的化合物，其具有式IIA-3
19.如權(quán)利要求14所述的化合物，其具有式IIA-4
20.如權(quán)利要求13-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
或
其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
22.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一個(gè)或多個(gè)-OR34取代。
24.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中Ra是
25.如權(quán)利要求15-19中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，且其中所述氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或吲哚基-(C1-6亞烷基)，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被選自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是R12的任意一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或者多于一個(gè)-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三個(gè)F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基，能被OH取代。
26.如權(quán)利要求11-25中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是甲基。
27.如權(quán)利要求11-26中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是苯基-(C1-6亞烷基)，其中所述苯基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中W是苯基甲基，其中所述苯基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
29.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
30.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
31.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
32.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
33.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
34.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
35.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
36.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
37.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
38.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
39.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
40.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式III
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其具有式IIIA
42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其中L是
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中L是
45.如權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式IIIA-1
46.如權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式IIIA-2
47.如權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式IIIA-3
48.如權(quán)利要求41所述的化合物，其具有式IIIA-4
49.如權(quán)利要求42-48中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
50.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
或
其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
51.如權(quán)利要求49所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一個(gè)或多個(gè)-OR34取代。
53.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中Ra是
54.如權(quán)利要求44-48中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，且其中所述氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或吲哚基-(C1-6亞烷基)，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被選自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是R12的任意一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或者多于一個(gè)-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三個(gè)F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
55.如權(quán)利要求40-54中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是甲基。
56.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式IV
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其具有式IVA
58.如權(quán)利要求57所述的化合物，其中L是三唑基、四唑基或噁二唑基。
59.如權(quán)利要求58所述的化合物，其中L是
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其中L是
61.如權(quán)利要求59所述的化合物，其具有式IVA-1
62.如權(quán)利要求59所述的化合物，其具有式IVA-2
63.如權(quán)利要求59所述的化合物，其具有式IVA-3
64.如權(quán)利要求59所述的化合物，其具有式IVA-4
65.如權(quán)利要求58-64中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
66.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基、
或
其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
67.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R35的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
68.如權(quán)利要求67所述的化合物，其中Ra是C1-6烷基，其中所述烷基能被一個(gè)或多個(gè)-OR34取代。
69.如權(quán)利要求66所述的化合物，其中Ra是
70.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中Ra是
R2是CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、-NR8C(＝O)(C1-6亞烷基)R28或-NR8SO2R36；
R10是CH(CH3)OH或C(CH3)2OH；和
R11是CH(CH3)OH、C(CH3)2OH、-NR8C(＝O)(C1-6亞烷基)R28或-NR8SO2R36。
71.如權(quán)利要求60-64中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中
Ra是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被選自-OR34、-SR34、-C(＝O)NR34R35、-NR34R35、-NR34C(＝O)R35或-NR34SO2R36的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，且其中所述氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫吡喃基、二氧六環(huán)基、氧氮雜環(huán)丁基、異噁唑烷基、噁唑烷基、嗎啉基、噁嗪烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基能被選自R2、R3、R4、R5、R10、R11和R21的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
W是苯基-(C1-6亞烷基)、吡啶基-(C1-6亞烷基)或吲哚基-(C1-6亞烷基)，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；
Y是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中Y能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
L是三唑基、四唑基或噁二唑基；
R4是H、-(C1-6亞烷基)R6、-C(＝O)R9或-SO2R12，其中所述C1-6亞烷基是亞甲基、亞乙基、1-亞丙基、2-亞丙基、1-亞丁基、2-亞丁基、2，2-二甲基亞乙基、1-亞戊基、2-亞戊基、2，2-二甲基亞丙基或1-亞己基，且其中所述苯基、吡啶基或吲哚基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；
R5是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被一個(gè)或多個(gè)R26取代基取代；
R7是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、-NHR24或-OR25，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基能被OH取代或者被選自F、Cl和Br的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
R9是-(C1-6亞烷基)R28、-NHR24或-OR25；
R12是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R12能被選自CN、-OR23、-SO2R37、-NR8R33、-NR24C(＝O)R23和-NR24SO2R23的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，條件是R12的任意一個(gè)碳原子不被多于一個(gè)CN或者多于一個(gè)-OR23取代；
Rb、Rc、R8、R20、R22、R24、R25、R33、R34和R35獨(dú)立地是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；
R23是H、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代；
R26是H、OH、F、Cl、Br、NH2或SH；
R29是H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)2、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)CH2CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)CH2C(CH3)3或-C(＝O)(CH2)5CH3；
R31是Cl、Br、-OR32、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基或-OCH2CH2OR25；
R32是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中R32能被一、二或三個(gè)F取代；
R36是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基；和
R37是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基或1-己基，其中所述甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2，2-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基能被OH取代。
72.如權(quán)利要求56-71中任一項(xiàng)所述的化合物，其中Y是甲基。
73.如權(quán)利要求56-71中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是苯基-(C1-6亞烷基)，其中所述苯基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
74.如權(quán)利要求73所述的化合物，其中W是苯基甲基，其中所述苯基被選自R30和R31的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
75.一種化合物，其是[吡啶三唑名稱-更新或移除]
76.一種化合物，其是[吡啶三唑名稱-更新或移除]
77.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
78.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
79.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
80.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
81.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
82.一種藥物組合物，其包括與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑相混合的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
83.抑制動(dòng)物體內(nèi)MMP-13酶的方法，所述方法包括向所述動(dòng)物施用MMP-13抑制量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
84.治療由MMP-13酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向患有此疾病的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
85.治療關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向患有關(guān)節(jié)炎的患者施用無(wú)毒抗關(guān)節(jié)炎有效量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
86.治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向患有骨關(guān)節(jié)炎的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-79中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
87.治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
88.治療牛皮癬關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向患有牛皮癬關(guān)節(jié)炎的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-79中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
89.治療癌癥的方法，所述方法包括向患有癌癥的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
90.治療炎癥的方法，所述方法包括向患有炎癥的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
91.治療慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向患有慢性阻塞性肺病的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
92.治療牛皮癬的方法，所述方法包括向患有牛皮癬的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
93.治療哮喘的方法，所述方法包括向患有哮喘的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
94.治療炎性腸病的方法，所述方法包括向患有炎性腸病的患者施用無(wú)毒有效量的如權(quán)利要求1-81中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物及其可藥用鹽，該化合物的制備方法，在該化合物的制備中使用的中間產(chǎn)物和含有該化合物的組合物，以及該化合物作為抗炎劑的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101815710SQ200880110131
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2008年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日
發(fā)明者馬克·E·施努特, 杰弗里·N·卡羅爾, 凱瑟琳·E·哈諾, 馬修·D·麥克雷諾茲, 杰弗里·A·斯科爾滕, 約瑟夫·J·麥克唐納, 瑪格麗特·L·格雷珀豪斯, 馬克·A·馬薩, 彼得·G·拉明斯基, 米歇爾·A·施密特, 約瑟夫·W·斯特羅巴克, 布魯斯·C·漢珀, 特雷莎·R·弗萊徹, 邁克爾·D·羅杰斯, 帕特里克·M·奧布賴恩, 喬·納拉, 馬克·A·莫里斯, 威廉·H·羅克 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司