專利名稱：治療癌癥的噻唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物和化合物在治療伴隨溶血磷脂酸水平增加的疾病中的用途，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物。
具體而言，本發(fā)明涉及優(yōu)選抑制一種或多種調(diào)節(jié)和/或調(diào)控溶血磷脂酸(LPA)水平的酶的式I化合物，包含這些化合物的組合物以及用其治療疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥例如血管發(fā)生、癌癥、腫瘤形成、生長和增殖、動脈硬化、眼病、脈絡(luò)膜新生血管化和糖尿病視網(wǎng)膜病、炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性、再狹窄、傷口愈合或移植排斥。特別地，本發(fā)明的化合物適合于治療或預(yù)防癌癥疾病。
自分泌運動因子(ATX)是負(fù)責(zé)腹水和血漿中溶血磷脂酸增加的酶(Xu等1995，Clinical Cancer Research Vol.1，1223頁和Xu等1995，Biochem.J.Vol-309，933頁)。ATX將溶血磷脂酰膽堿(LPC)轉(zhuǎn)化成溶血磷脂酸(Tokumura等2002，J.Biol.Chem.，Vol 277，39436頁和Umezu-Gozo等2002，J.Biol.Chem.，Vol.158，227頁)。LPA是影響多種生物學(xué)和生化過程的細(xì)胞間的脂質(zhì)調(diào)節(jié)物，例如平滑肌收縮、凝血細(xì)胞聚集和細(xì)胞凋亡(Tigyi等2003 Prog.Lipid Res.Vol 42，498頁和Mills等2003 Nat.Rev.Cancer Vol.3，582頁和Lynch等2001 Prost.Lipid Med.Vol.64，33頁)。此外，可以在來自早期和晚期卵巢癌患者的血漿和腹水中發(fā)現(xiàn)濃度增加的LPA。LPA在腫瘤細(xì)胞的增殖及其向鄰近組織侵襲中起作用，后者可能導(dǎo)致瘤轉(zhuǎn)移(Xu等1995，Clinical Cancer Research Vol.1，1223頁和Xu等1995，Biochem.J.Vol-309，933頁)。這些生物學(xué)和病理生理學(xué)過程通過LPA對G蛋白偶聯(lián)受體活化而得到啟動(Contos等2000，Mol.Pharm.Vol58，1188頁)。
由于這一原因，期望降低LPA水平來治療腫瘤患者。可以通過抑制涉及LPA生物合成的酶例如自分泌運動因子實現(xiàn)這一目的(ATX，Sano等2002，J.Biol.Chem.Vol.277，21197頁和Aoki等2003，J.Biol.Chem.Vol.277 48737頁)。自分泌運動因子屬于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族(Goding等1998，Immunol.Rev.Vol.161，11頁)，并且代表了抗腫瘤療法中的重要起點(Mills等2003 Nat.Rev.Cancer Vol.3，582頁和Goto等2004 J.Cell.Biochem.Vol.92，1115頁)，這是因為它在腫瘤中被表達至增加的程度并且導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖及其侵入鄰近組織，從而可以導(dǎo)致瘤轉(zhuǎn)移(Nam等2000，Oncogene，Vol.19 241頁)。此外，自分泌運動因子與其它血管生成因子一起導(dǎo)致血管發(fā)生過程中血管形成(Nam等2001，Cancer Res.Vol.61 6938頁)。血管發(fā)生是腫瘤生長的重要過程，它確保供給腫瘤營養(yǎng)。由于這一原因，抑制血管發(fā)生是癌癥和腫瘤療法中的重要起點，其中預(yù)期使腫瘤饑餓(Folkman，2007，Nature Reviews Drug DiscoveryVol.6，273-286頁)。
令人意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物導(dǎo)致特異性抑制核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族，特別是自分泌運動因子。本發(fā)明的化合物優(yōu)選顯示有利的生物活性，它易于在例如本文所述的測定法中測定。在這種類型的測定法中，本發(fā)明的化合物優(yōu)選顯示和導(dǎo)致抑制效果，通常記錄為適當(dāng)范圍的IC50值，優(yōu)選在mM范圍且更優(yōu)選在nM范圍。
一般而言，可以使用式I的化合物治療所有的實體瘤和非實體瘤，例如單核細(xì)胞白血病、腦、泌尿生殖系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和肺癌，包括肺腺癌和小細(xì)胞肺癌。其它實例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。
如本文所述，本發(fā)明化合物的效果與多種疾病相關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和/或治療疾病，所述疾病受到抑制一種或多種核苷酸焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶，特別是自分泌運動因子的影響。
本發(fā)明由此涉及本發(fā)明的化合物作為藥物和/或藥物活性成分在治療和/或預(yù)防所述疾病中的用途和本發(fā)明的化合物在制備治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物中的用途，并且還涉及所述疾病的治療方法，該方法包括對需要這種給藥的患者給予一種或多種本發(fā)明的化合物。
可以證實本發(fā)明的化合物在異種移植腫瘤模型中具有有利作用。
宿主或患者可以屬于任何哺乳動物種類，例如靈長類，特別是人；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；家兔；馬，牛，狗，貓等。動物模型受到實驗研究關(guān)注，其中它們提供了治療人類疾病的模型。
一些細(xì)胞對使用本發(fā)明化合物治療的敏感性可以通過體外試驗測定。通常，將細(xì)胞培養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明化合物混合足以使活性劑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或抑制遷移的時間，通常約1小時到1周。就體外試驗而言，可以使用來自活檢樣品的培養(yǎng)細(xì)胞。然后對治療后剩余的活細(xì)胞進行計數(shù)。
劑量根據(jù)所用具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等的不同而改變。典型地，治療劑量足以在靶組織中顯著減少不期望的細(xì)胞群體，而患者的生存力得以維持。治療一般持續(xù)至已經(jīng)出現(xiàn)顯著減少，例如在細(xì)胞負(fù)荷中至少約50％減少，并且可以持續(xù)至在體內(nèi)基本上無法檢測到不期望的細(xì)胞。
現(xiàn)有技術(shù) 能夠抑制自分泌運動因子的化合物描述在Peng等Bioorganic&Medicinal Chemistry(Letters 17，2007，1634-1640頁)中。其中所述的化合物是脂質(zhì)類似物，它們與本發(fā)明的化合物不具有任何共同的結(jié)構(gòu)特征。
其它噻唑衍生物描述在WO 2007020213，US 2006069102，F(xiàn)R 2856685，WO 2004058751，WO 2004058750，WO 9715567中。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式I的化合物，以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，
其中 R1表示具有1-4個N、O和/或S原子的雙環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)單-、二或三取代， R2，R3各彼此獨立地表示H，A，Ar，OR，SR，NR2，Hal，NO2，CN或(CR2)n[X(CR2)n]p-Y， R4表示H，Hal，A，OR，NR2或(CR2)n[X(CR2)n]p-Y， X表示O，NR或CR2， Y表示OR或NR2， R5 表示H或具有1，2，3，4，5或6個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替代， K表示C＝O，CR2CO或CR2， E表示COO(CR2)n，CO(CR2)mO，CONH(CR2)n，S(O)q(CR2)n，CO(CR2)n，(CR2)n，CO(CR2)mO(CR2)p，CO(CR2)mNH(CR2)p或C(＝S)O(CR2)n， R表示H或具有1，2，3，4，5或6個C原子的無支鏈或支鏈烷基， W表示Ar或Het， G表示CH或N， Ar表示苯基，萘基或聯(lián)苯基，它們各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nOR，(CR2)nNR2，SR，NO2，CN，COOR，CONR2，NRCOA，NRSO2A，SO2NR2，S(O)qA，CO-Het，(CR2)nHet，O(CR2)nNR2，O(CR2)nHet，NHCOOA，NHCONR2，NHCOO(CR2)nNR2，NHCOO(CR2)n-Het，NHCONH(CR2)nNR2，NHCONH(CR2)nHet，OCONH(CR2)nNR2，OCONH(CR2)nHet，CONR(CR2)nNR2，CONR(CR2)nHet和/或COA單-、二-、三-、四-或五取代， Het表示具有1-4個N、O和/或S原子的單-、二-或三環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以未被取代或被Hal，A，(CR2)nOR，(CR2)nNR2，SR，NO2，CN，COOR，CONR2，NRCOA，NRSO2A，SO2NR2，S(O)qA，CO-Het1，(CR2)nHet1，O(CR2)nNR2，O(CR2)nHet1，NHCOOA，NHCONR2，NHCOO(CR2)nNR2，NHCOO(CR2)nHet1，NHCONH(CR2)nNR2，NHCONH(CR2)nHet1，OCONH(CR2)nNR2，OCONH(CR2)nHet1，CO-Het1，CHO，COA，＝S，＝NH，＝NA和/或＝O(羰基氧)單-、二或三取代， Het1表示具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以被A，OA，OH，Hal和/或＝O(羰基氧)單-或二取代， A表示具有1-10個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被OR，CN，NR2，F(xiàn)和/或Cl替代和/或其中一個或兩個不相鄰的CH2基團可以被O，NH，S，SO，SO2和/或CH＝CH基團替代， 或 具有3-7個C原子的環(huán)烷基， m表示1，2，3，4，5或6， n表示0，1，2，3，4，5，6，7或8， p表示0，1，2，3，4，5或6， q表示0，1或2， Hal 表示F，Cl，Br或I。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光活性形式(立體異構(gòu)體)、對映體、外消旋物、非對映體以及水合物和溶劑合物。術(shù)語化合物的溶劑合物是指惰性溶劑分子加合到化合物上，因它們的相互吸引力而形成的加合物。溶劑合物是例如一-或二-水合物或醇化物。
可藥用的衍生物是指例如本發(fā)明的化合物的鹽，還有所謂的前體藥物化合物。
前體藥物衍生物是指利用例如烷基或?；⑻腔蚬央倪M行了修飾的式I化合物，并且其在生物體內(nèi)快速裂解成本發(fā)明的有效化合物。
這些還包括本發(fā)明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在組織、系統(tǒng)、動物或人中導(dǎo)致例如研究人員或醫(yī)師所尋求或期望的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥物活性成分的量。
此外，表述“治療有效量”表示與相應(yīng)的未接受該量的個體相比具有如下結(jié)果的量疾病、綜合征、病癥、不適、障礙或副作用的改善治療、愈合、預(yù)防或消除，或者還有疾病、不適或障礙的進展減少。
表述“治療有效量”還包括就增加正常生理功能而言有效的量。
本發(fā)明還涉及式I化合物的混合物、例如兩種非對映體的混合物、例如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的兩種非對映體的混合物的用途。
這些特別優(yōu)選是立體異構(gòu)體化合物的混合物。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和制備權(quán)利要求所述的式I化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于使式II的化合物
其中R1，R2，R3，R4，G和K具有權(quán)利要求1中所示的含義， 與式III的化合物反應(yīng) L-E-WIII 其中 E和W具有權(quán)利要求1中所示的含義， 且 L表示Cl，Br，I或游離或反應(yīng)性官能團修飾的OH基團，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
A表示烷基，且優(yōu)選無支鏈(直鏈)或支鏈的，且具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個C原子。烷基優(yōu)選表示甲基，還優(yōu)選乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，另外還優(yōu)選戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優(yōu)選例如三氟甲基。
烷基特別極為優(yōu)選表示具有1，2，3，4，5或6個C原子的烷基，優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲-丁基，叔丁基，戊基，己基，三氟甲基，五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。烷基還表示環(huán)烷基。
環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
R1優(yōu)選表示選自如下的雙環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)
其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)單-、二或三取代；特別優(yōu)選的取代基是A，NR2，CONR2，OR5和/或＝O。
R2優(yōu)選表示H或A，例如甲基。
R3優(yōu)選表示H。
R4優(yōu)選表示H。
R5優(yōu)選表示H或具有1，2，3或4個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F替代。
K優(yōu)選表示CO或CH2。
E優(yōu)選表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2。
R優(yōu)選表示H或甲基，特別優(yōu)選H。
Ar優(yōu)選表示苯基，鄰-、間-或?qū)?甲苯基，鄰-、間-或?qū)?乙基苯基，鄰-、間-或?qū)?丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基，鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基，鄰-、間-或?qū)?羥基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?硝基苯基，鄰-、間-或?qū)?氨基苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-甲基氨基羰基)苯基，鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基苯基，鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基，鄰-、間-或?qū)?乙氧基羰基苯基，鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，鄰-、間-或?qū)?(N-乙基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(N，N-二乙基氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?氟苯基，鄰-、間-或?qū)?溴苯基，鄰-、間-或?qū)?氯苯基，鄰-、間-或?qū)?(甲基磺酰氨基)苯基，鄰-、間-或?qū)?(甲基磺?；?苯基，還優(yōu)選2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羥基-3，5-二氯苯基，對-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，2，5-二甲基-4-氯苯基，萘基或聯(lián)苯基。
Ar還優(yōu)選表示苯基，萘基或聯(lián)苯基，它們各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA單-、二-或三取代。
不考慮進一步的取代如何，Het都表示，例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，吲唑基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4- -5-基，2，1，3-苯并噁二唑基-5-基或二苯并呋喃基。
雜環(huán)基還可以是部分或完全氫化的。
因此，不考慮進一步的取代，Het還可以表示，例如2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-，-3-，-4-或5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氫-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氫-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-嗎啉基，四氫-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氫-1-，-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基，3，4-亞甲二氧基苯基，2，3-亞乙二氧基苯基，3，4-亞乙二氧基苯基，3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基，2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亞甲二氧基)苯基或還表示3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜

-6-或-7-基，還優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基，2，3-二氫-2-氧代呋喃基，3，4-二氫-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氫苯并噁唑基，2-氧代-2，3-二氫苯并噁唑基，2，3-二氫苯并咪唑基，1，3-二氫吲哚，2-氧代-1，3-二氫吲哚或2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑基。
Het優(yōu)選表示具有1-3個N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以未被取代或被Hal，A，NH2和/或＝O(羰基氧)單-或二取代。
Het特別優(yōu)選表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，吲唑基，四氫噠嗪，咪唑烷基，苯并噁唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，它們各自未被取代或被A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代。
Het1優(yōu)選表示吡咯烷，哌啶，哌嗪或嗎啉，它們各自未被取代或被A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代。
Hal優(yōu)選表示F，Cl或Br，而且表示I，特別優(yōu)選F或Cl。
下標(biāo)具有下列優(yōu)選含義 m 1，2，3或4， n 0，1，2，3或4， p 0，1，2，3或4， q0，1或2。
在本發(fā)明通篇中，所有出現(xiàn)一次以上的基團，例如R，可以相同或不同，即是彼此獨立的。
式I的化合物可以具有一個或多個手性中心，因此能以多種立體異構(gòu)體形式出現(xiàn)。式I涵蓋所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中所述基團中至少一個具有上述優(yōu)選含義之一的式I化合物。
化合物的一些優(yōu)選的集合可以由以下的亞式Ia-Ip表示，它們符合式I并且其中未詳細(xì)指定的基團具有對式I所給出的含義，但其中 在Ia中R1表示選自如下的雙環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)
其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)單-、二或三取代； 在Ib中R1表示選自如下的雙環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)
其可以未被取代或被A，NR2，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)單-或二取代； 在Ic中R2表示H或A； 在Id中R3表示H； 在Ie中R4表示H； 在If中R5表示H或具有1，2，3或4個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F替代； 在Ig中K 表示CO或CH2； 在Ih中E 表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2； 在Ii中R 表示H或甲基； 在Ij中R 表示H； 在Ik中Ar表示苯基，萘基或聯(lián)苯基，它們各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA單-、二-、三-、四-或五取代； 在Il中Het表示具有1-3個N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以未被取代或被Hal、A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代； 在Im中Het表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，吲唑基，四氫噠嗪，咪唑烷基，苯并噁唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，它們各自未被取代或被A、NH2和/或＝O(羰基氧)單-或二取代； 在In中A 表示具有1-10個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替代； 在Io中m表示1，2，3或4， n 表示0，1，2，3或4， p 表示1，2，3或4， q 表示0，1或2； 在Ip中R1表示選自如下的雙環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)
其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，HaI，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)單-、二或三取代， R2表示H或A， R3表示H， R4表示H， X 表示O，NR或CR2， Y 表示OR或NR2， R5表示H或具有1，2，3或4個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F替代， K 表示CO或CH2， E 表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2， R 表示H或甲基， W 表示Ar或Het， G 表示CH或N， Ar 表示苯基，萘基或聯(lián)苯基，它們各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA單-、二-、三-、四-或五取代， Het表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，吲唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，它們各自未被取代或被A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代， A 表示具有1-10個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替代， m 表示1，2，3或4， n 表示0，1，2，3或4， p 表示1，2，3或4， Hal 表示F，Cl，Br或I； 以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
此外，式I化合物以及用于制備它們的原料也是通過文獻中(例如標(biāo)準(zhǔn)教科書如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中)所述的本身已知的方法、準(zhǔn)確地說在已知的且適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備的。在此也能使用本文未更詳細(xì)提及的本身已知的變體。
如果需要，所述原料還可以通過不從反應(yīng)混合物中分離，而是即刻將它們進一步轉(zhuǎn)化成式I化合物的方式在原位形成。
可以優(yōu)選通過使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)得到式I的化合物。
在式III的化合物中，L優(yōu)選表示Cl，Br，I或游離或反應(yīng)性修飾的OH基團，例如活化的酯、咪唑根(imidazolide)或具有1-6個C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10個C原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)?甲苯基磺酰氧基)。
反應(yīng)一般在酸結(jié)合劑、優(yōu)選有機堿如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下進行。
添加堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬的另一種弱酸鹽也可以是有利的，所述的堿金屬或堿土金屬優(yōu)選是鉀、鈉、鈣或銫。
根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時間為幾分鐘至14天，反應(yīng)溫度為約-30°至140°、通常為-10°至90°、特別是約0°至約70°。
適合的惰性溶劑的實例有烴類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
特別優(yōu)選乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
式II和III的原料化合物一般是已知的。然而，如果它們是新的，則可以通過本身公知的方法制備它們。
用于制備式I的化合物的原料，例如化合物2(參見實施例1的反應(yīng)路線)一般也是商購的。優(yōu)選可以通過與下列合成路線類似的方法制備它們 哌嗪原料的制備
哌啶原料的制備
本發(fā)明所述的化合物能以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還涵蓋這些化合物的可藥用鹽形式的用途，所述可藥用鹽能通過本領(lǐng)域已知的操作由各種有機和無機酸和堿衍生得到。式I化合物的可藥用鹽形式大部分是通過常規(guī)方法制備的。如果式I化合物含有羧基，則其適合的鹽之一能通過使該化合物與適合的堿反應(yīng)從而產(chǎn)生相應(yīng)的堿加成鹽來形成。這類堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的鋁鹽。就某些式I化合物而言，可通過用可藥用的有機和無機酸處理這些化合物來形成酸加成鹽，例如鹵化氫，如氯化氫、溴化氫或碘化氫；其它無機酸及其相應(yīng)的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等；和烷基-和單芳基-磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽；和其它有機酸及其相應(yīng)的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用的酸加成鹽包括以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽(digluconate)、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這并不表示僅限于此。
此外，本發(fā)明的化合物的堿鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這并不表示僅限于此。在上述鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自可藥用有機無毒堿的式I化合物的鹽包括以下物質(zhì)的鹽伯、仲和叔胺、被取代的胺，還包括天然存在的被取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺(benzathine)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但這不表示僅限于此。
能用諸如以下的試劑將含有堿性含氮基團的本發(fā)明的化合物季銨化(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴。能用該類鹽來制備水溶性和油溶性的本發(fā)明的化合物。
優(yōu)選的上述藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但這并不表示僅限于此。
堿性式I化合物的酸加成鹽是通過將游離堿形式與足夠量的所需的酸接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備的。能通過將鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離出游離堿而再生游離堿。就某些物理性質(zhì)而言，游離堿形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同，例如在極性溶劑中的溶解度；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離堿形式相當(dāng)。
如上所述，式I化合物的可藥用堿加成鹽是與金屬或胺，如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成的。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺有N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽是通過將游離酸形式與足夠量的所需的堿進行接觸、從而以常規(guī)方式形成鹽來制備的。能通過將鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離出游離酸而再生游離酸。就某些物理性質(zhì)而言，游離酸形式在某些方面與其相應(yīng)的鹽形式不同，例如在極性溶劑中的溶解度；然而，對于本發(fā)明的目的而言，鹽在其它方面與其各自的游離酸形式相當(dāng)。
如果本發(fā)明的化合物含有一個以上能形成這類可藥用鹽的基團，則本發(fā)明還涵蓋多重鹽。典型的多重鹽形式包括例如酒石酸氫鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽，但這并不表示僅限于此。
就上述內(nèi)容而言，可以看出，本文中的表述“可藥用鹽”是指包括其鹽之一的形式的式I化合物的活性成分，特別是如果與活性成分的游離形式或早期使用的活性成分的任何其它鹽形式相比該鹽形式賦予了活性成分改進的藥動學(xué)性質(zhì)的話?；钚猿煞值目伤幱名}形式也能首次為該活性成分提供之前其不具有的所需的藥動學(xué)性質(zhì)，甚至能在其體內(nèi)治療效果方面對該活性成分的藥效學(xué)具有積極影響。
本發(fā)明還涉及藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并任選地包含賦形劑和/或佐劑。
藥物制劑能以每個劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的劑量單位形式進行施用。該類單位能包含例如0.5mg至1g、優(yōu)選1mg至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg本發(fā)明的化合物，這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、體重和情況，或者藥物制劑能以每個劑量單位包含預(yù)定量的活性成分的多個劑量單位形式進行施用。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含上述日劑量或部分劑量或其相應(yīng)比例的活性成分的那些。此外，這類藥物制劑能用藥學(xué)領(lǐng)域廣泛已知的方法來制備。
藥物制劑能適用于經(jīng)由任何所需的適合的方法進行施用，例如口服(包括口含或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法。該類制劑能用藥學(xué)領(lǐng)域中已知的所有方法，例如通過將活性成分與賦形劑或佐劑合并來制備。
適于口服施用的藥物制劑能以獨立單位的形式進行施用，所述的獨立單位例如膠囊或片劑；粉末或顆粒；位于水性或非水性液體中的溶液或混懸劑；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。
因此，例如，就以片劑或膠囊形式口服施用而言，能將活性成分組分與無毒的可藥用的口服惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等合并。粉末是通過將化合物粉碎至適當(dāng)細(xì)的大小并將其與以相似方式粉碎的藥用賦形劑例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合來制備的。也可以存在矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊是通過如上所述制備粉末混合物并填充到成型的明膠膠囊殼中來制備的。在進行填充操作前，可向粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。也可以加入崩解劑或增溶劑如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以提高膠囊被服用后藥物的利用度。
此外，如果需要或必要，也能向混合物中摻入適合的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。適合的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然和合成橡膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑是通過例如制備粉末混合物、將該混合物制粒或干壓、加入潤滑劑和崩解劑并將整個混合物壓成片劑來制備的。粉末混合物是通過將以適當(dāng)方式粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合并任選地與以下物質(zhì)混合來制備的，所述物質(zhì)為粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮，溶出阻滯劑如石蠟，吸收促進劑如季鹽和/或吸收劑如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣。可通過用粘合劑如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿或者纖維素或聚合物材料的溶液潤濕并將其過篩而將粉末混合物制粒。作為制粒的一種替代選擇，能使粉末混合物通過壓片機，得到形狀不均勻的塊狀物，將其破碎從而形成顆粒。能通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油對顆粒進行潤滑以防止粘附在片劑鑄模上。然后將被潤滑的混合物壓成片劑。也能將本發(fā)明的化合物與自由流動的惰性賦形劑合并，然后在不進行制?；蚋蓧翰襟E的情況下直接壓成片劑?？梢源嬖谟上x膠隔離層、糖或聚合物物質(zhì)層和蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護層。可向這些包衣中加入染料以便能區(qū)別不同的劑量單位。
口服液體如溶液、糖漿和酏劑可被制備為劑量單位形式以便給定的量中包含預(yù)定量的化合物。糖漿能通過將化合物溶解于具有適合矯味劑的水性溶液中來制備，而酏劑是用無毒的醇性媒介物制備的。混懸劑能通過將化合物分散于無毒媒介物中來制備。也能加入增溶劑和乳化劑如乙氧基化的異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚類、防腐劑、矯味添加劑如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。
如果需要，能將用于口服施用的劑量單位制劑包封于微囊中。也能以延長或延緩釋放的形式來制備制劑，如通過將顆粒材料用聚合物、蠟等進行包衣或者包埋來制備制劑。
式I化合物及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能衍生物也能以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)如單層小囊泡、單層大囊泡和多層囊泡的形式進行施用。脂質(zhì)體可由各種磷脂如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成。
式I化合物以及其鹽、溶劑合物和生理學(xué)功能衍生物也能用單克隆抗體作為獨立載體而被遞送，其中所述化合物分子與所述單克隆抗體偶聯(lián)。也能將化合物偶聯(lián)到作為靶向藥劑載體的可溶性聚合物上。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸，其被棕櫚?；〈＿€可以將化合物偶聯(lián)到一類適于實現(xiàn)藥物控釋的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親的水凝膠嵌段共聚物。
適于透皮施用的藥物制劑能以與受者的表皮長期緊密接觸的獨立硬膏劑的形式施用。因此，例如，能通過離子電滲療法使活性成分從硬膏劑中遞送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用術(shù)語中所述。
適于局部施用的藥用化合物能被配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
對于眼或其它外部組織例如口和皮膚的治療，制劑優(yōu)選以局部用軟膏劑或乳膏劑的形式應(yīng)用。在配制軟膏劑的情況中，能將活性成分與石蠟的或水可混溶的乳膏基質(zhì)一起應(yīng)用?；蛘撸苡盟托腿楦嗷|(zhì)或油包水型基質(zhì)將活性成分配制成乳膏劑。
適于局部應(yīng)用于眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適合的載體、特別是水性溶劑中。
適于在口中局部應(yīng)用的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
適于直腸施用的藥物制劑能以栓劑或灌腸劑的形式施用。
其中載體物質(zhì)是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其以吸入的方式施用，即經(jīng)由鼻道從靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以具有液體作為載體物質(zhì)的鼻噴霧劑或滴鼻劑形式施用的適合的制劑包括活性成分在水或油中的溶液。
適于通過吸入施用的藥物制劑包含細(xì)顆粒粉或霧，所述細(xì)顆粒粉或霧能通過各種類型的含氣霧劑的加壓分配器、噴霧器或吹入器來產(chǎn)生。
適于陰道施用的藥物制劑能以陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧制劑的形式施用。
適于胃腸外施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，由此使得制劑與被治療的受者的血液等張；以及水性和非水性的無菌混懸劑，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。制劑可在單劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷凍干燥(凍干)狀態(tài)儲存，以便僅需在臨用前加入無菌載體液體例如注射用水。按照處方制備的注射溶液和混懸液可從無菌粉末、顆粒和片劑制備。
不言而喻的是，除了上面具體提及的組分外，制劑還可以包含本領(lǐng)域中對特定類型的制劑常用的其它物質(zhì)；因此，例如，適于口服施用的制劑可以包含矯味劑。
式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的準(zhǔn)確疾病情況及其嚴(yán)重程度、制劑的性質(zhì)和施用方法，最終由主治醫(yī)生或獸醫(yī)來決定。然而，本發(fā)明的化合物用于治療腫瘤生長例如結(jié)腸癌或乳腺癌的有效量一般為0.1至100mg/kg受者(哺乳動物)體重/天，特別是通常為1至10mg/kg體重/天。因此，對于體重為70kg的成年哺乳動物而言，每天的實際量通常為70至700mg，其中該量可以每天單次劑量或者通常以每天一系列部分劑量(如二、三、四、五或六個部分劑量)被施用，從而使得總?cè)談┝肯嗤?。其鹽或溶劑合物或生理學(xué)功能衍生物的有效量能以本發(fā)明的化合物本身的有效量的比例來確定?？梢哉J(rèn)為相似的劑量適用于治療上述其它病癥。
本發(fā)明還涉及藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并包含至少一種其它藥物活性成分。
本發(fā)明還涉及套盒(藥盒)，其包括以下的獨立包裝的 (a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體、包括其所有比例的混合物， 和 (b)有效量的其它藥物活性成分。
該套盒含適合的容器，如盒、單個瓶、袋或安瓿。該套盒可以包含例如單獨的安瓿，每個安瓿各自含有有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑合物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷凍干燥形式的其它藥物活性成分。
優(yōu)選表1中的藥物與式I化合物組合使用，但并不排除其他藥物。



















優(yōu)選將式I化合物與已知的抗癌藥組合使用 這些已知的抗癌藥包括如下雌激素受體調(diào)節(jié)劑，雄激素受體調(diào)節(jié)劑，類視色素受體調(diào)節(jié)劑，細(xì)胞毒性劑，抗增殖劑，異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，HMG-CoA還原酶抑制劑，HIV蛋白酶抑制劑，逆錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。本發(fā)明的化合物特別適合于與放療同時給予。本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了抑制VEGF與放療聯(lián)用的協(xié)同作用(參見WO 00/61186)。
“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”是指干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合、不論機理如何的化合物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括、但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羥基二苯酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”是指干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合、不論機理如何的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。
“類視色素受體調(diào)節(jié)劑”是指干擾或抑制類視色素與受體結(jié)合、不論機理如何的化合物。這種類視色素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-維甲酸、9-順式-維甲酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553，反式-N-(4′-羥基苯基)視黃酰胺和N-4-羧基苯基視黃酰胺。
“細(xì)胞毒性劑”是指主要通過直接對細(xì)胞功能起作用或抑制或干擾細(xì)胞有絲分裂而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、微管蛋白抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。
細(xì)胞毒性劑的實例包括但不限于替拉扎明、sertenef、惡病質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索那敏、氯尼達明、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、依鉑、雌氮芥、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、甲基絲裂霉素、順鉑、伊羅夫文、右異環(huán)磷酰胺、順式-胺二氯(2-甲基吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)雙-mu-(己-1，6-二胺)mu-[二胺鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、二氮丙定基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、antineoplastone、3′-脫氨基-3′-嗎啉代-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-氮丙定基-4-甲基磺酰基柔紅霉素(參見WO 00/50032)。
微管蛋白抑制劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3′，4′-雙脫氫-4′-脫氧-8′-去甲基長春堿、多西他賽、根霉素、多拉司他汀、羥乙基磺酸米伏布林、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的一些實例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3′，4′-O-外亞芐基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡唑并[3′，4′b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脫氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6，9-雙[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司鈉。
“抗增殖劑”包括反義RNA和DNA寡核苷酸例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代謝藥例如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、fosteabine sodium hydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑羧胺核苷、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、內(nèi)扎拉濱、2′-脫氧-2′-次甲基胞嘧啶核苷，2′-氟亞甲基-2′-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺?；鵠-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯?；鵠甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆素、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲。“抗增殖劑”還包括“血管生成抑制劑”中所列那些之外的生長因子的單克隆抗體，例如曲妥珠單抗，和可以通過重組病毒-介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移遞送的腫瘤抑制基因，例如p53(例如，參見美國專利US 6,069,134)。
特別優(yōu)選本發(fā)明化合物在治療和預(yù)防腫瘤疾病中的用途。
所述腫瘤優(yōu)選自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
所述腫瘤還優(yōu)選自肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌。
還優(yōu)選用于治療血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤的用途，優(yōu)選用于治療選自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的腫瘤的用途。
在另一個方面中，本發(fā)明包括治療患有腫瘤、例如癌的患者的方法，該方法通過給予式(I)的化合物與抗增殖劑的組合來進行。適合的抗增殖劑包括表1中提供的那些抗增殖劑。
在上下文中，所有溫度均以℃表示。在下列實施例中，“常規(guī)后處理”是指如果必要的話，加入水；如果必要的話，將pH調(diào)節(jié)至2-10，這取決于終產(chǎn)物的構(gòu)成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，將有機相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，通過硅膠色譜法和/或通過結(jié)晶法純化產(chǎn)物。在硅膠上的Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)El(電子碰撞離子化)M+ FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ ESI(電噴霧離子化)(M+H)+ APCI-MS(大氣壓化學(xué)離子化-質(zhì)譜)(M+H)+ LC/MS方法 溶劑A水+0.1％的TFA 溶劑B乙腈+0.1％的TFA 流速2.4ml/min 梯度0.0min 4％的B 2.6min 100％的B 柱

Speed ROD RP-18e 50-4，6mm HPLC方法 溶劑A水+0.1％的TFA 溶劑B乙腈+0.08％的TFA 流速1.5ml/min 梯度0.0min 20％的B 6.0min 100％的B 7.0min 100％的B 8.0min 20％的B 9.0min 20％的B 柱

RP18e 100-4，6mm 實施例1 按照與下列合成路線類似的方式合成4-[4-(1H-苯并三唑-5-基氨基甲?；?噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸4-氯芐基酯(″A1″)
1.1首先將5-氨基苯并三唑1(0.69g，5.15mmol)和化合物2(1.61g，5.15mmol)加入DMF(15ml)，在室溫(RT)下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.99g，5.15mmol)和1-羥基苯并三唑(0.70g，5.15mmol)，將該混合物在RT下攪拌15h。將反應(yīng)溶液傾入水中，過濾出所形成的沉淀。用水洗滌，干燥(真空干燥箱)。得到的無色產(chǎn)物無需進一步純化即可反應(yīng)(無色固體3，1.45g，3.38mmol，66％)。
1.2將化合物3(1.14g，2.66mmol)溶于6N HCl的2-丙醇溶液(45ml)，在RT下再攪拌1h。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干，將殘余物與乙酸乙酯/乙醚一起研磨。過濾出沉淀，干燥，得到化合物4(0.89g，2.45mmol，92％)。
1.3將4-氯芐醇(32.2mg，0.23mmol)溶于DMF(3ml)，加入1，1′-羰基二咪唑(36.6mg，0.23mmol)，將該混合物在RT下再攪拌2h。在RT下將溶于DMF(1ml)的化合物4(60.0mg，0.19mmol)加入到該混合物中。在RT下持續(xù)攪拌18h。將該反應(yīng)混合物傾入水(20ml)，過濾出得到的沉淀。用水洗滌，干燥(真空干燥箱)，得到″A1″(75.2mg，0.15mmol，66％)；[M+H]+499；HPLC 4.91 實施例2 4-{5-[(1H-苯并三唑-5-基氨基)甲基]-4-甲基噻唑-2-基}哌啶-1-甲酸3，5-二氯芐基酯(13)的制備 可以如下合成還原的類似化合物
首先將5-氨基苯并三唑1(162mg，1.12mmol)和商購的4-(5-甲?；?4-甲基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11(250mg，0.81mmol)加入DCM/THF(2∶1，6ml)中，加入乙酸(46μl，0.81mmol)，將該混合物在RT下攪拌3小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.31g，1.45mmol)，持續(xù)攪拌過夜。向其中加入飽和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取兩次，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)至干。得到的無色產(chǎn)物無需進一步純化即可反應(yīng)。
按照與實施例1的b和c類似的方式得到化合物13。
按照與實施例1或?qū)嵤├?類似的方式得到下列化合物。












可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備下列化合物。優(yōu)選通過來自上述化合物的實施例1或2的合成方法來制備它們




實施例A自分泌運動因子試驗 試驗描述 使用Amplex Red試劑間接測定自分泌運動因子活性。此處將AmplexRed作為形成的H2O2的熒光指示劑進行測定。具體而言，自分泌運動因子將底物溶血磷脂膽堿(LPC)轉(zhuǎn)化成磷酸膽堿和溶血磷脂酸(LPA)。該反應(yīng)后，磷酸膽堿與堿性磷酸酶反應(yīng)生成無機磷酸鹽和膽堿。在下一步中，膽堿被膽堿氧化酶氧化成甜菜堿，其中形成H2O2。H2O2與Amplex Red試劑在過氧化物酶(辣根過氧化物酶)存在下按照1∶1化學(xué)計算量反應(yīng)并且形成高度熒光的試鹵靈。按照反應(yīng)依賴型動力學(xué)模式測定熒光值，以便可以去除未參與反應(yīng)的可能的其它熒光物質(zhì)的熒光信號。
測試方法 在22℃下將溶于20mM Hepes pH 7.2的含有最高濃度為7.7％ DMSO的1.5μl標(biāo)準(zhǔn)溶液或各濃度的測試物質(zhì)溶液(具有名稱A(n)的物質(zhì))與10μl(16ng)高度純化的重組自分泌運動因子一起在384孔的黑色微量滴定板中預(yù)孵育30min。然后通過添加5μl L-a-溶血磷脂膽堿(LPC)啟動反應(yīng)，其中LPC終濃度是75μM。將該混合物在37℃下孵育90min。孵育后，加入Amplex Red試劑、過氧化物酶(辣根過氧化物酶)和膽堿氧化酶，即刻使用激發(fā)波長485nm的″Tecan Ultra Multimode“讀數(shù)器在612nm處測定熒光。通過檢測形成的H2O2間接計算自分泌運動因子活性。
材料 微量滴定板PS微量滴定板，384孔，小體積，黑色Corning，Cat#3677 蛋白質(zhì)重組自分泌運動因子(Baculovirale Hi5 Expression) 底物L(fēng)-a-溶血磷脂膽堿(雞蛋))；Avanti Polar Lipids#830071P 標(biāo)準(zhǔn)品C14 LPA，Avanti Polar Lipids，Cat#857120P 檢測試劑Amplex Red試劑；Invitrogen#A12222；溶于1.923mlDMSO，過氧化物酶類型VI-A(辣根)，來自Sigma#P6782；溶于7.45ml測試緩沖液，膽堿氧化酶；Sigma#C5896；溶于2.47ml測試緩沖液 檢測試劑混合物在測試緩沖液中按1∶100稀釋的Amplex Red試劑 測試緩沖液200mM Tris HCl，Merck，Cat#1.08219，pH 7.9， 0.1％的BSA，不含脂質(zhì)，Roche Cat#775835 下列實施例涉及藥劑 實施例B注射小瓶 使用2N鹽酸將100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L雙蒸水中的溶液調(diào)節(jié)至pH 6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)入注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每個注射小瓶含有5mg活性成分。
實施例C栓劑 將20g式I的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中，使其冷卻。每枚栓劑含有20mg活性成分。
實施例D溶液 在940ml雙蒸水中制備1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨的溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8，將溶液補足至1L，通過照射滅菌。該溶液能以滴眼劑的形式使用。
實施例E軟膏劑 將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例F片劑 按照常規(guī)方式將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，使得每片含有10mg活性成分。
實施例G糖錠劑(dragee) 按照與實施例E類似的方式壓制片劑，隨后按照常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣層包衣。
實施例H膠囊劑 按照常規(guī)方式將2kg式I的活性成分裝入硬明膠膠囊中，使得每粒膠囊含有20mg活性成分。
實施例I安瓿劑 將1kg式I的活性成分在60L雙蒸水中的溶液過濾滅菌，轉(zhuǎn)入安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支安瓿劑含有10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物
其中
R1 表示具有1-4個N、O和/或S原子的雙環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)單-、二或三取代，
R2，R3各彼此獨立地表示H，A，Ar，OR，SR，NR2，Hal，NO2，CN或(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，
R4 表示H，Hal，A，OR，NR2或(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，
X 表示O，NR或CR2，
Y 表示OR或NR2，
R5 表示H或具有1，2，3，4，5或6個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替代，
K 表示C＝O，CR2CO或CR2，
E 表示COO(CR2)n，CO(CR2)mO，CONH(CR2)n，S(O)q(CR2)n，CO(CR2)n，(CR2)n，CO(CR2)mO(CR2)p，CO(CR2)mNH(CR2)p或C(＝S)O(CR2)n，
R 表示H或具有1，2，3，4，5或6個C原子的無支鏈或支鏈烷基，
W 表示Ar或Het，
G 表示CH或N，
Ar 表示苯基，萘基或聯(lián)苯基，它們各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nOR，(CR2)nNR2，SR，NO2，CN，COOR，CONR2，NRCOA，NRSO2A，SO2NR2，S(O)qA，CO-Het，(CR2)nHet，O(CR2)nNR2，O(CR2)nHet，NHCOOA，NHCONR2，NHCOO(CR2)nNR2，NHCOO(CR2)n-Het，NHCONH(CR2)nNR2，NHCONH(CR2)nHet，OCONH(CR2)nNR2，OCONH(CR2)nHet，CONR(CR2)nNR2，CONR(CR2)nHet和/或COA單-、二-、三-、四-或五取代，
Het 表示具有1-4個N、O和/或S原子的單-、二-或三環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以未被取代或被Hal，A，(CR2)nOR，(CR2)nNR2，SR，NO2，CN，COOR，CONR2，NRCOA，NRSO2A，SO2NR2，S(O)qA，CO-Het1，(CR2)nHet1，O(CR2)nNR2，O(CR2)nHet1，NHCOOA，NHCONR2，NHCOO(CR2)nNR2，NHCOO(CR2)nHet1，NHCONH(CR2)nNR2，NHCONH(CR2)nHet1，OCONH(CR2)nNR2，OCONH(CR2)nHet1，CO-Het1，CHO，COA，＝S，＝NH，＝NA和/或＝O(羰基氧)單-、二或三取代，
Het1 表示具有1-2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以被A，OA，OH，Hal和/或＝O(羰基氧)單-或二取代，
A 表示具有1-10個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被OR，CN，NR2，F(xiàn)和/或Cl替代和/或其中一個或兩個不相鄰的CH2基團可以被O，NH，S，SO，SO2和/或CH＝CH基團替代，
或
具有3-7個C原子的環(huán)烷基，
m 表示1，2，3，4，5或6，
n 表示0，1，2，3，4，5，6，7或8，
p 表示0，1，2，3，4，5或6，
q 表示0，1或2，
Hal 表示F，Cl，Br或I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
R1 表示選自如下的雙環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)
其可以是未被取代的或者被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)單-、二-或三取代。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
R1 表示選自如下的雙環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)
其可以是未被取代的或者被A，NR2，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)單-或二取代。
4.權(quán)利要求1-3中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
R2 表示H或A。
5.權(quán)利要求1-4中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
R3 表示H。
6.權(quán)利要求1-5中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
R4 表示H。
7.權(quán)利要求1-6中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
R5 表示H或具有1，2，3或4個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F替代。
8.權(quán)利要求1-7中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
K 表示CO或CH2。
9.權(quán)利要求1-8中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
E 表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2。
10.權(quán)利要求1-9中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
R 表示H或甲基。
11.權(quán)利要求1-10中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
R 表示H。
12.權(quán)利要求1-11中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
Ar 表示苯基，萘基或聯(lián)苯基，其各自是未被取代的或者被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA單-、二-、三-、四-或五取代。
13.權(quán)利要求1-12中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
Het表示具有1-3個N、O和/或S原子的單-或雙環(huán)飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其可以是未被取代的或者被Hal，NH2，A和/或＝O(羰基氧)單-或二取代。
14.權(quán)利要求1-13中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
Het表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，吲唑基，四氫噠嗪，咪唑烷基，苯并噁唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，其各自是未被取代的或者被A和/或＝O、NH2、羰基氧單-或二取代。
15.權(quán)利要求1-14中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
A 表示具有1-10個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替代。
16.權(quán)利要求1-15中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
m 表示1，2，3或4，
n 表示0，1，2，3或4，
p 表示1，2，3或4，
q 表示0，1或2。
17.權(quán)利要求1-16中一項或多項的化合物，及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中
R1 表示選自如下的雙環(huán)不飽和或芳香族雜環(huán)
其可以是未被取代的或者被A，Ar，SR，NR2，HaI，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)單-、二-或三取代，
R2表示H或A，
R3表示H，
R4表示H，
X 表示O，NR或CR2，
Y 表示OR或NR2，
R5 表示H或具有1，2，3或4個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F替代，
K 表示CO或CH2，
E 表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2，
R 表示H或甲基，
W 表示Ar或Het，
G 表示CH或N，
Ar表示苯基，萘基或聯(lián)苯基，其各自是未被取代的或者被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA單-、二-、三-、四-或五取代，
Het表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烯基，吲唑基，四氫噠嗪，咪唑烷基，苯并噁唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，其各自是未被取代的或者被A和/或＝O、NH2、羰基氧單-或二取代，
A 表示具有1-10個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或Cl替代，
m 表示1，2，3或4，
n 表示0，1，2，3或4，
p 表示1，2，3或4，
Hal表示F，Cl，Br或I。
18.權(quán)利要求1的化合物，其選自
以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
19.權(quán)利要求1的化合物，其選自
以及其可藥用的衍生物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
20.制備式I的化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于使式II的化合物
其中R1，R2，R3，R4，G和K具有權(quán)利要求1中所示的含義，
與式III的化合物反應(yīng)
L-E-WIII
其中
E和W具有權(quán)利要求1中所示的含義，
且
L 表示Cl，Br，I或游離或反應(yīng)性官能團修飾的OH基團，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成其鹽之一。
21.藥物，其包含至少一種權(quán)利要求1-19的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，并任選地包含賦形劑和/或佐劑。
22.權(quán)利要求1-19的化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，在制備治療其中抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控有絲分裂驅(qū)動蛋白Eg5起作用的疾病的藥物中的用途。
23.權(quán)利要求1-19的化合物在制備治療和預(yù)防癌癥疾病的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述癌癥疾病與腫瘤相關(guān)，所述腫瘤來自鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭和頸、食道、宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉和/或肺的腫瘤。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中所述腫瘤來自單核細(xì)胞白血病、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌和結(jié)腸癌。
26.權(quán)利要求25的用途，其中所治療的疾病是血液和免疫系統(tǒng)的腫瘤。
27.權(quán)利要求26的用途，其中所述腫瘤來自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
28.權(quán)利要求1-19的式I的化合物和/或其生理可接受的鹽和溶劑合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途，其中將治療有效量的式I化合物與放療和選自下述的化合物聯(lián)合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視色素受體調(diào)節(jié)劑，4)細(xì)胞毒性劑，5)抗增殖劑，6)異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，K，G，E和W可以定義為權(quán)利要求1中所示的含義。所述化合物用于治療腫瘤。
文檔編號A61P35/00GK101815714SQ200880110188
公開日2010年8月25日 申請日期2008年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月5日
發(fā)明者K·席曼, M·舒爾茨, A·布勞卡特, I·克貝爾, W·施特勒 申請人:默克專利有限公司