專利名稱：有機(jī)化合物的制作方法
有機(jī)化合物本發(fā)明涉及藥物的生產(chǎn)，或者，更具體而言，涉及制備微粒的且基本上結(jié)晶的藥物 物質(zhì)的方法。當(dāng)制備用于制劑和通過(guò)吸入施用的藥物物質(zhì)時(shí)，通常將常常以粗顆粒形式存在的 新鮮制備的藥物物質(zhì)微粉化，即，機(jī)械粉碎以產(chǎn)生平均粒徑適于吸入的微粒。以平均直徑表 示的其平均粒徑通常小于10微米，優(yōu)選小于5微米，且微粉化方法通常是噴氣粉碎方法。令人遺憾的是，一般來(lái)說(shuō)，微粉化和具體而言的噴氣粉碎可以導(dǎo)致結(jié)晶藥物物質(zhì) 的有害變化，包括形成表面高能量、無(wú)定形部分、粉塵和產(chǎn)生靜電荷。對(duì)于其理化特性使得 配制制劑困難的藥物物質(zhì)，問(wèn)題特別是尖銳的，因此需要使用該物質(zhì)的熱力學(xué)最穩(wěn)定的結(jié) 晶形式。這類結(jié)晶藥物物質(zhì)傾向于從大氣中吸收水分，并聚集和/或成團(tuán)，從而使進(jìn)一步的 處理更困難，或至少效率較低。因此，需要提供用于制備微粒的且基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)的作為選擇的方法，其 避免或者至少減少常規(guī)微粉化、特別是通過(guò)干磨方法微粉化的不合需要的影響。該方法應(yīng) 該優(yōu)選減少藥物物質(zhì)聚集和/或成團(tuán)的趨勢(shì)。令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在升高的壓力下均質(zhì)化混懸于其反溶劑中的基本上結(jié) 晶的藥物物質(zhì)并干燥產(chǎn)生的藥物微粒，產(chǎn)生了基本上純和結(jié)晶形式的微粒藥物物質(zhì)。所述 混懸液和干燥的藥物物質(zhì)在長(zhǎng)的時(shí)期保持基本上穩(wěn)定的粒徑，因而適于進(jìn)一步的配制。令 人驚奇的是，沒(méi)有觀察到微粒聚集或成團(tuán)，這與同樣的藥物物質(zhì)的干燥微粉化(氣流粉碎) 的粉末形成強(qiáng)烈對(duì)比。特別令人驚奇的是，均質(zhì)化的混懸物和微粒藥物物質(zhì)可以在不存在 穩(wěn)定劑的情況下制備。因此，本發(fā)明涉及制備微粒的且基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)的方法，該方法包括下列 步驟(a)混懸基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)于反溶劑中，以產(chǎn)生混懸液；(b)在升高的壓力下均質(zhì)化混懸液，以產(chǎn)生具有小于約10微米的平均粒徑的藥物 微粒；和(c)干燥藥物微粒，以除去任何殘余的反溶劑。優(yōu)選本方法在不存在穩(wěn)定劑的情況下進(jìn)行，但仍然產(chǎn)生混懸液，其在干燥后產(chǎn)生 基本上純的藥物物質(zhì)的粉末。優(yōu)選將混懸液在升高的壓力下均質(zhì)化，以產(chǎn)生具有小于約7微米、尤其是小于約5 微米的平均粒徑的藥物微粒。優(yōu)選升高的壓力為500至2000巴，更優(yōu)選800至1500巴，尤其是約900至1300巴。優(yōu)選將混懸液在以下回流溫度下均質(zhì)化1至30°C，更優(yōu)選3至20°C，尤其是9至 15°C。優(yōu)選將混懸液在升高的壓力下均質(zhì)化達(dá)1至100次循環(huán)，更優(yōu)選20至75次循環(huán)， 尤其是約50次循環(huán)。優(yōu)選藥物物質(zhì)是格隆銨(glycopyrronium)鹽，特別是格隆溴銨、格隆溴銨USP。
優(yōu)選將混懸液在壓力下均質(zhì)化，產(chǎn)生微米大小的基本上不含有無(wú)定形部分和不含 有賦形劑的格隆溴銨微粒。本發(fā)明涉及已經(jīng)通過(guò)上述方法制備的微粒的且基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)的用途，尤 其是用于在干粉吸入器或計(jì)量吸入器中使用的制劑。在說(shuō)明書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)具有如下含義本文所用的“無(wú)定形”形容無(wú)序固態(tài)，其可能在藥物物質(zhì)的生產(chǎn)(結(jié)晶步驟、干燥、 碾磨)或藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)(造粒、壓縮)過(guò)程中出現(xiàn)。無(wú)定形固體的X-射線粉末衍射圖沒(méi) 有顯示尖銳的峰。本文所用的“抗粘附劑”指降低微粒間的凝聚力并防止細(xì)小微粒吸附到吸入裝置 的內(nèi)表面的材料，或這些材料的混合物?？拐掣絼┻€包括抗摩擦劑或助流劑，其給予粉末制 劑在吸入器中更好的流動(dòng)性。它們通常導(dǎo)致更好的劑量重現(xiàn)性和更高的細(xì)微粒分?jǐn)?shù)。典型 的抗粘附劑包括氨基酸如亮氨酸、磷脂如卵磷脂或脂肪酸衍生物如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣。本文所用的“反溶劑”指其中特定的藥物物質(zhì)在其中基本上不溶的溶劑。例如，格 隆溴銨基本上不溶于丙酮，所以丙酮作為格隆溴銨的反溶劑。本文所用的“格隆銨鹽”包括格隆銨的任何鹽形式或抗衡離子，包括但不限于格隆 溴銨、格隆氯銨(glycopyrronium chloride)、格隆碘銨(glycopyrronium iodide)及其任 何和所有分離的立體異構(gòu)體與立體異構(gòu)體的混合物。也包含格隆銨鹽的衍生物。合適的抗 衡離子是可藥用的抗衡離子，包括，例如，氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、 磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸根、蘋果酸 根、馬來(lái)酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、對(duì)氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、鄰羥基 苯甲酸根、對(duì)羥基苯甲酸根、1-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基奈-2-甲酸根、甲磺酸根和苯磺 酸根?！捌骄健笔怯杉す夤庋苌錅y(cè)量的微粒的平均直徑。x90平均粒徑指一種平均粒 徑，90%的樣品微粒具有在該平均粒徑以下的更低的平均粒徑。x50平均粒徑指一種平均粒 徑，50%的樣品微粒具有在該平均粒徑以下的更低的平均粒徑。XlO平均粒徑指一種平均粒 徑，10%的樣品微粒具有在該平均粒徑以下的更低的平均粒徑。本文所用的“穩(wěn)定劑”指穩(wěn)定主要在混懸液中的藥物物質(zhì)的物質(zhì)。典型的穩(wěn)定劑 是離子和非離子型表面活性劑(例如，泊洛沙姆)或聚合物如纖維素醚、PVP或PVA。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求中，除非內(nèi)容另有所指，單詞“包括”、“包含”或 “含有”，理解為指包括標(biāo)示的整數(shù)或整數(shù)的集合，但不排除任何其他整數(shù)或整數(shù)的集合。本發(fā)明涉及制備微粒的且基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)、尤其是適于通過(guò)吸入施用的藥 物物質(zhì)的方法。該方法包括混懸基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)于其反溶劑中以產(chǎn)生混懸液，在升 高的壓力下均質(zhì)化混懸液以產(chǎn)生具有小于約10微米的平均粒徑的藥物微粒，和干燥藥物 微粒以除去任何殘余的反溶劑。產(chǎn)生的藥物微粒具有令人驚奇的抗聚集和成團(tuán)性，尤其是 與相同物質(zhì)的氣流粉碎的粉末相比更是如此。高壓均質(zhì)化(HPH)是已經(jīng)完全確定的方法，并廣泛用于大規(guī)模生產(chǎn)乳劑、固體脂 質(zhì)納米粒的技術(shù)，且最重要的是用在食品技術(shù)中。將起始原料混懸于載體液中作為第一步， 對(duì)混懸液加壓，通常是500至2000巴，然后通過(guò)靜態(tài)微通道相互作用幾何形狀(如Y型或 Z-混合器)或通過(guò)動(dòng)態(tài)閥松弛壓力，從而通過(guò)空穴形成、液相中的剪切力和微粒_微粒以及微粒-壁的碰撞誘導(dǎo)粒徑減小?？筛鶕?jù)需要多次重復(fù)均質(zhì)化的步驟，或直到達(dá)到所需的平 均粒徑和粒度分布(PSD)。HPH克服了傳統(tǒng)的干法和濕法碾磨的一些最嚴(yán)重的缺點(diǎn)(包括 由磨損所致的污染)。特別是當(dāng)使用動(dòng)態(tài)粒徑減小微通道系統(tǒng)時(shí)，還成功地避免了粉塵形 成和堵塞設(shè)備。在所述的使用領(lǐng)域，為了獲得穩(wěn)定的混懸，藥物物質(zhì)通常與某些賦形劑共混 懸，其在進(jìn)行高壓均質(zhì)化方法之前作為穩(wěn)定劑發(fā)揮作用。在本發(fā)明方法的第一步中，將微粒的且基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)(任選地預(yù)先減小 粒徑)混懸于反溶劑中以產(chǎn)生混懸液。所述藥物物質(zhì)可以是任何藥理活性成分，雖然本發(fā)明的方法尤其用于結(jié)晶藥物物 質(zhì)，其理化性質(zhì)使傳統(tǒng)配制困難，特別是用于生產(chǎn)通過(guò)吸入施用的干粉制劑。一般來(lái)說(shuō)，所 述物質(zhì)常常具有活化的表面和足夠的化學(xué)穩(wěn)定性以承受在所用溫度下的處理。所述藥物的物質(zhì)，包括抗炎的、支氣管擴(kuò)張的、抗組胺的、減充血的和鎮(zhèn)咳的藥物 物質(zhì)，例如β 2"腎上腺素受體激動(dòng)劑、抗毒草堿劑、類固醇、PDE4的抑制劑、A2a激動(dòng)劑或鈣 阻斷劑。優(yōu)選的藥物物質(zhì)(包括其鹽、多晶型物或水合物或溶劑化物)包括抗毒蕈堿劑， 如異丙托溴銨、噻托溴銨、其他噻托銨(tiotropium)鹽、結(jié)晶噻托溴銨水合物、氧托溴銨、 阿地溴銨(aclidinium bromide)、達(dá)托銨(darotropium)、BEA-2180、CHF 4226 (Chiesi)、 GSK423405、GSK202423、LAS35201、SVT-40776、溴化(R) -3- (2-羥基-2，2- 二 苯基乙酰 氧基)-1_(異噁唑-3-基-氨甲酰甲基)-1_氮鐺-雙環(huán)-[2. 2. 2]辛烷和格隆銨鹽； β2_腎上腺素受體激動(dòng)劑，如福莫特羅等、茚達(dá)特羅(indacaterol)、舒喘寧(沙丁胺醇)、 奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅、卡莫特羅(Carmoterol)、米維特羅 (milveterol)、BI-1744-CL、GSK159797、GSK-159802、GSK642444、PF-610355 及其鹽；及類 固醇，如布地奈德、倍氯米松雙丙酸酯、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德、GSK-685698 和 3-甲基噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S，11S，-13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羥基-17-甲氧 基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環(huán) 戊二烯并[a]菲-17-基酯。在某些實(shí)施方案中，對(duì)于所述藥物物質(zhì)而言，其包括藥物物質(zhì)的混合物可以是適 合的。在本發(fā)明的方法的一種優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物物質(zhì)是格隆銨鹽，特別是格隆溴銨?；瘜W(xué)名稱為溴化3_[(環(huán)戊基_羥基苯乙酰)氧基]-1，1- 二甲基_吡咯烷鐺的格 隆溴銨是抗毒蕈堿劑，目前通過(guò)注射施用以減少麻醉過(guò)程中的分泌物和或口服以治療胃潰 瘍。然而，更新近證明其可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。格隆溴銨具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 格隆溴銨可以商購(gòu)，或使用美國(guó)專利US 2956062所述的方法制備，本文引入其內(nèi) 容作為參考。優(yōu)選是結(jié)晶，且含有最少的無(wú)定形部分。格隆溴銨特別難于配制，因?yàn)樗鼉A向 于聚集和成團(tuán)。這就使得在當(dāng)試圖將格隆溴銨制成通過(guò)吸入施用的干粉制劑時(shí)面臨特定的 挑戰(zhàn)。格隆溴銨具有兩個(gè)手性中心，因此存在四種異構(gòu)體形式，即如US6307060和 US 6，613，795 的美國(guó)專利說(shuō)明書(shū)所述的(3R，2，R)-、(3S，2，R)-、(3R，2，S)_ 和(3S， 2’ S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯乙酰)氧基]-1，1-二甲基-吡咯烷鐺溴化物。本文引入這些 專利說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容作為參考。本發(fā)明包括使用這些異構(gòu)體形式中的一種或多種，特別是3S， 2’ R異構(gòu)體、3R，2’ R異構(gòu)體或2S，3’ R異構(gòu)體，因此，包括單一的對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu) 體的混合物或外消旋物，特別是(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯乙酰)氧基]_1， 1-二甲基-吡咯烷鐺溴化物。在另一種優(yōu)選形式中，藥物物質(zhì)是茚達(dá)特羅的鹽，特別是茚達(dá)特羅馬來(lái)酸鹽。茚達(dá) 特羅馬來(lái)酸鹽具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu) 茚達(dá)特羅馬來(lái)酸鹽或馬來(lái)酸(R)-5-[2_(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1_羥乙 基]-8-羥基-IH-喹啉-2-酮是一種強(qiáng)效的β -2腎上腺素受體激動(dòng)劑和有效的支氣管擴(kuò) 張劑。它對(duì)于β 2-腎上腺素受體的快速起效和延長(zhǎng)的刺激作用(例如，24小時(shí)或更長(zhǎng))，意 味著它尤其適于呼吸系統(tǒng)疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD))的治療。它可以由國(guó) 際專利申請(qǐng)WO 2000/75114和W02005/123684所述的方法制備，本文引入其內(nèi)容作為參考。反溶劑的選擇由藥物物質(zhì)的選擇確定，且與進(jìn)行該方法的溫度相關(guān)。當(dāng)藥物物質(zhì) 是格隆溴銨時(shí)，反溶劑是格隆溴銨在其中基本上不溶的溶劑，例如，丙酮、丙-1-醇或乙醇， 但優(yōu)選丙酮。當(dāng)藥物物質(zhì)是茚達(dá)特羅時(shí)，反溶劑是茚達(dá)特羅在其中基本上不溶的溶劑，例 如，水或乙醇。如果藥物物質(zhì)是微粉化的且對(duì)其進(jìn)行配制以用于計(jì)量吸入器，那么在氫氟烷 烴中的均質(zhì)化是直接可行的。參照歐洲藥典提供的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定溶解度，即，如果需要10至30份的溶劑溶解1份的 藥物物質(zhì)，那么認(rèn)為該藥物物質(zhì)溶解于該溶劑。因此如果需要超過(guò)10至30份的溶劑溶解1 份的藥物物質(zhì)，那么該溶劑是所述藥物物質(zhì)的反溶劑。優(yōu)選藥物物質(zhì)微溶于所用的液體介 質(zhì)。更優(yōu)選藥物物質(zhì)是輕微、非常輕微、甚至幾乎不溶于所用的液體介質(zhì)。溶解度總是取決 于進(jìn)行該方法的溫度，和最后混懸液的存儲(chǔ)溫度。使用任何適當(dāng)?shù)墓ぞ?，將藥物物質(zhì)混懸于反溶劑中，例如，混合裝置，例如， ULTRA-TURAX均質(zhì)化器、磁攪拌器或其他類似的混合設(shè)備。優(yōu)選混懸液不包含穩(wěn)定劑。這意 味著純的將藥物物質(zhì)混懸于液體介質(zhì)。在本發(fā)明方法的第二步中，在升高的壓力下均質(zhì)化混懸液，以產(chǎn)生具有小于約10微米、優(yōu)選小于約5微米但尤其小于約3微米的平均粒徑的藥物微粒。已知高壓均質(zhì)化是一種供選擇的碾磨技術(shù)。例如，它產(chǎn)生比氣流粉碎更均勻的 產(chǎn)品。但是，迄今高壓均質(zhì)化被認(rèn)為向藥物物質(zhì)提供如此高量的能量，以至于產(chǎn)生部分
( Mueller ^A, Nanosuspensionen-Formulierungen fuer schwerIoesliche Arzneistoffe mitgeringer Bioverfuegbarkeit 1.Herstellung und Eigenschaften(針對(duì)生物利用度低的難溶藥物的納米混懸物-制劑1.制備和性 質(zhì))· Pharm. Ind. 1999，61，74-78)。傳統(tǒng)的高壓均質(zhì)化方法通常在一種或多種穩(wěn)定劑和/或一種或多種賦形劑的存 在下進(jìn)行，以防止新產(chǎn)生的表面聚集。尤其在所述方法中使用穩(wěn)定劑似乎是非常優(yōu)選的，且 至少通常是必不可少的。因此令人驚訝的是，在本發(fā)明的方法中，藥物物質(zhì)可在不存在任何 穩(wěn)定劑或賦形劑的情況下均質(zhì)化而且隨著時(shí)間的推移仍保持穩(wěn)定，而沒(méi)有趨于聚集和/或 成團(tuán)或沒(méi)有顯示任何粒徑的變化。這是非常有用的，因?yàn)椴淮嬖谌魏嗡龇€(wěn)定劑或賦形劑 通過(guò)避免隨后要設(shè)法除去它們的需要而有助于其下游的加工。這也避免了殘留的穩(wěn)定劑或 賦形劑污染藥物產(chǎn)品。雖然不希望受限于理論，在沒(méi)有賦形劑存在時(shí)，均質(zhì)化的藥物物質(zhì)的 新產(chǎn)生的表面不會(huì)被賦形劑覆蓋，因此，技術(shù)人員不用面臨由均質(zhì)化產(chǎn)生的問(wèn)題賦形劑微 粒在所述表面上生長(zhǎng)并有害地影響藥物微粒的穩(wěn)定性。由高壓均質(zhì)化產(chǎn)生的藥物微粒的高穩(wěn)定性使藥物微粒比通過(guò)氣流粉碎產(chǎn)生的藥 物微粒存儲(chǔ)更長(zhǎng)的時(shí)間。在升高的壓力均質(zhì)化混懸液，以產(chǎn)生具有小于10微米、優(yōu)選小于5微米的平均粒 徑的藥物微粒。一般來(lái)說(shuō)，這種大小的藥物微粒適于吸入施用。在某些實(shí)施方案中，均質(zhì)化 混懸液以產(chǎn)生具有小于約7微米的平均粒徑的藥物微粒。在其他的實(shí)施方案中，均質(zhì)化混 懸液以產(chǎn)生具有小于約5微米的平均粒徑的藥物微粒。具有大于約10微米的平均粒徑的微?？赡苡绊懷屎肀?，且一般不到達(dá)肺部。具有 約2微米至約5微米的平均粒徑的微粒一般沉積于呼吸性細(xì)支氣管，而具有約0. 05微米至 約2微米的平均粒徑的較小的微粒則可能被呼出或沉積在肺泡并被吸收到血液中。適于均質(zhì)化混懸液的壓力隨涉及的藥物物質(zhì)和反溶劑而變化。一般來(lái)說(shuō)，均質(zhì)化 混懸液的升高的壓力優(yōu)選為500至2000巴，更優(yōu)選900至1500巴，尤其是約1000巴。當(dāng)藥 物物質(zhì)是格隆溴銨且反溶劑為丙酮時(shí)，均質(zhì)化混懸液的升高的壓力優(yōu)選為800至1500巴， 更優(yōu)選900至1200巴，尤其是約950巴。當(dāng)藥物物質(zhì)是茚達(dá)特羅、尤其是茚達(dá)特羅馬來(lái)酸 且反溶劑是水或乙醇時(shí)，均質(zhì)化混懸液的升高的壓力優(yōu)選為800至1500巴，更優(yōu)選900至 1200巴，尤其是約950巴。適于均質(zhì)化混懸液的回流溫度隨涉及的藥物物質(zhì)、反溶劑和壓力而變化。一般來(lái) 說(shuō)，均質(zhì)化混懸液的回流溫度優(yōu)選1至30°c，更優(yōu)選3至20°C，尤其是5至15°C。當(dāng)藥物 物質(zhì)是格隆溴銨且反溶劑為丙酮時(shí)，均質(zhì)化混懸液的回流溫度優(yōu)選1至20°C，更優(yōu)選3至 15°C，尤其是9至15°C。當(dāng)藥物物質(zhì)是茚達(dá)特羅且反溶劑是水時(shí)，均質(zhì)化混懸液的回流溫度 優(yōu)選3至30°C，更優(yōu)選5至20°C，尤其是9至15°C。適于均質(zhì)化混懸液的循環(huán)數(shù)隨涉及的藥物物質(zhì)和反溶劑而變化。一般來(lái)說(shuō)，均質(zhì) 化混懸液達(dá)1至100次循環(huán)，更優(yōu)選20至75次循環(huán)，尤其是約50次循環(huán)。當(dāng)藥物物質(zhì)是 格隆溴銨且反溶劑為丙酮時(shí)，均質(zhì)化混懸液達(dá)1至100次循環(huán)，更優(yōu)選20至75次循環(huán)，尤
7其是約50次循環(huán)。當(dāng)藥物物質(zhì)是茚達(dá)特羅且反溶劑是水時(shí)，均質(zhì)化混懸液達(dá)1至100次循 環(huán)，更優(yōu)選20至75次循環(huán)，尤其是約50次循環(huán)。令人驚奇的是，本發(fā)明的方法沒(méi)有使用任何穩(wěn)定劑和賦形劑，產(chǎn)生穩(wěn)定的混懸液 和最終/產(chǎn)品。然而，在某些實(shí)施方案中，藥物物質(zhì)連同穩(wěn)定劑、特別是抗粘附劑一起均質(zhì) 化可以是合適的，以進(jìn)一步減少藥物物質(zhì)的成團(tuán)趨勢(shì)，從而提高產(chǎn)生的藥物物質(zhì)的穩(wěn)定性。 優(yōu)選抗粘附劑是一種或多種硬脂酸金屬鹽、一種或多種結(jié)晶糖或其混合物。尤其優(yōu)選的硬 脂酸金屬鹽包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。尤其優(yōu)選的結(jié)晶糖包括乳糖，更尤其是乳糖一水合 物或無(wú)水乳糖。其他賦形劑可以包括表面活性劑或聚合物，例如，泊洛沙姆、纖維素醚、PVP 或PVA等。在本發(fā)明方法的第三步中，干燥藥物微粒以除去任何殘余的反溶劑。這可以通過(guò) 使用任何本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，如冷凍干燥、噴霧干燥或超臨界流體干燥。優(yōu)選將藥物微 粒通過(guò)噴霧干燥。產(chǎn)生的藥物微粒具有令人驚奇的抗聚集和成團(tuán)性，并隨著時(shí)間的推移顯 示具有穩(wěn)定的粒徑。如果反溶劑是可藥用的，也可以使用獲得的混懸液或?qū)ζ溥M(jìn)一步處理而不經(jīng)任何 進(jìn)一步干燥操作。按照本發(fā)明的方法制造的干粉制劑是穩(wěn)定的，且隨著時(shí)間的推移不傾向于聚集和 成團(tuán)。在許多加工前藥物物質(zhì)含有無(wú)定形部分的情況下，由該藥物物質(zhì)制備的本發(fā)明的 干粉制劑顯示出無(wú)定形部分的顯而易見(jiàn)的、而且經(jīng)常是顯著的減少。令人驚奇的是，格隆溴銨的混懸液，特別是在不存在任何賦形劑的情況下、在升高 的壓力下均質(zhì)化，隨后噴霧干燥的格隆溴銨的混懸液，產(chǎn)生穩(wěn)定的、不包含任何無(wú)定形內(nèi)容 物且不傾向于聚集和/或成團(tuán)的藥物微粒。已根據(jù)本發(fā)明方法處理的藥物物質(zhì)具有降低的成團(tuán)趨勢(shì)，從而提供有利于進(jìn)一步 加工的顯著穩(wěn)定的固體的大量藥物物質(zhì)，所述進(jìn)一步加工即混合乳糖載體微粒以產(chǎn)生可吸 入的干粉。所述藥物物質(zhì)可以制成用于在合適的裝置、包括干粉吸入器或計(jì)量吸入器中使 用的制劑。當(dāng)藥物物質(zhì)是通過(guò)計(jì)量吸入器遞送時(shí)，優(yōu)選將藥物物質(zhì)混懸于合適的MDI拋射 劑?；蛘?，藥物物質(zhì)可以在合適的作為混懸介質(zhì)/反溶劑的MDI拋射劑中均質(zhì)化。本發(fā)明通過(guò)下面的實(shí)施例說(shuō)明。實(shí)施例1格隆溴銨干粉的制備(a)高壓均質(zhì)化設(shè)備的設(shè)置該設(shè)備包括連接到氣動(dòng)活塞泵的混合容器。泵的出口到達(dá)動(dòng)態(tài)相互作用閥，其連 接返回到混合容器的回流管。在混合容器中提供加熱/冷卻夾套，使得混合容器的內(nèi)容物 的溫度加熱或冷卻。該均質(zhì)機(jī)是已在相互作用腔室作了改進(jìn)(從靜態(tài)的IXC幾何形狀到動(dòng) 態(tài)閥)的典型的微射流均質(zhì)機(jī)。在這種方法中，對(duì)來(lái)自混合容器的混懸液加壓到規(guī)定的壓 力。將這種加壓的混懸液沿動(dòng)態(tài)閥放松到大氣壓力，轉(zhuǎn)化壓力能為動(dòng)能，導(dǎo)致空穴形成、剪 切力和微粒-微粒以及微粒-壁的力。這些力導(dǎo)致粒徑減少。重復(fù)整個(gè)方法，直到達(dá)到所 需的平均粒徑。(b)格隆溴銨的丙酮混懸液的均質(zhì)化
將16克粗制的格隆溴銨混懸于370毫升的丙酮，并攪拌60分鐘，以獲得令人滿意 的分散。然后以950巴的壓力降，在約9-12. 5°C的回流溫度和2°C的攪拌/回流容器的夾 套溫度下，均質(zhì)化混懸液。活塞泵的沖程頻率是約60，方法共運(yùn)行60分鐘，這相當(dāng)于總計(jì) 48次通行或均質(zhì)化循環(huán)。在方法對(duì)照中，在15 (12次通行)和30 (24次通行)分鐘后，也采 集樣品，并連同最終產(chǎn)品一起分析。(c)格隆溴銨微粒的噴霧干燥在約75-78°C的出口溫度下，即高于純丙酮的沸點(diǎn)，進(jìn)行噴霧干燥，以避免在噴霧 塔的溶劑冷凝。入口溫度設(shè)定為100°c，且通過(guò)噴霧純?nèi)軇﹩?dòng)實(shí)驗(yàn)。噴霧速率設(shè)置為5毫 升/分鐘的流量，使用帶有100%運(yùn)行的抽吸器的BUchi實(shí)驗(yàn)室規(guī)模噴霧干燥器。氮?dú)饬魉?恒定保持在600-700升/小時(shí)。在這些操作條件下，噴霧均質(zhì)化的混懸液，并用旋風(fēng)分離器 接著布濾器收集干粉。(d)格隆溴銨材料的分析通過(guò)掃描電子顯微鏡的檢查顯示粗制的格隆溴銨是約50到100微米的不規(guī)則晶 體。在均質(zhì)化步驟中，產(chǎn)品質(zhì)量和粒徑根本性地變化，格隆溴銨的形態(tài)從大的、不規(guī)則大小 的晶粒變?yōu)榫哂忻黠@小于5微米的平均粒徑的更緊密、片樣的微粒。在均質(zhì)化的初期階段， 顯示晶粒破碎為尺寸較小的相當(dāng)規(guī)則、矩形形狀的碎片，其后來(lái)進(jìn)一步粉碎和平滑。在不斷 增加均質(zhì)化循環(huán)下，粒徑進(jìn)一步減小，經(jīng)過(guò)24次通行后，平均粒徑已經(jīng)為約1微米，且微粒 邊緣比初始的或只經(jīng)過(guò)12次通行后的明顯更圓。通過(guò)均質(zhì)化器24和48次通行后分離的 微粒沒(méi)有觀察到顯著的變化。激光光衍射粒度分析揭示1. 3微米的x50平均粒徑(如上文定義)、0. 6微米的 XlO平均粒徑和3. 1微米的x90平均粒徑。應(yīng)用60W的超聲處理480秒，以在開(kāi)始粒度分布 測(cè)量前，打破混懸液中的松散聚集體。噴霧干燥的格隆溴銨通過(guò)掃描電子顯微鏡(SEM)和激光光衍射(LLD)檢查，且經(jīng) 噴霧后其粒徑和形狀顯示相比直接經(jīng)高壓均質(zhì)化后的混懸液中的物質(zhì)沒(méi)有任何明顯的改 變。微粒顯示仍然是具有平滑的邊緣和約1微米或略大于1微米的平均粒徑的矩形形狀的 碎片。該經(jīng)干燥的混懸液(通過(guò)吸附分析、BET表面測(cè)量分析)的比表面積測(cè)定為4.0平
方米/克。干燥后最終產(chǎn)品的激光光衍射粒徑分析顯示了處于狹窄的粒徑分布的1. 7微米 的X50平均粒徑和3. 6微米的x90值。再次應(yīng)用60W超聲處理480秒，以在開(kāi)始粒度分布 測(cè)量前，打破產(chǎn)品中的松散聚集體。通過(guò)BET分析的最終產(chǎn)品的比表面積確定為4. 0平方米/克。使用X射線粉末衍 射分析(XPRD)和DSC分析最終產(chǎn)品顯示與粗制的藥物物質(zhì)相比結(jié)晶度沒(méi)有變化。噴霧干燥后，經(jīng)過(guò)25天的在環(huán)境條件以及4°C的儲(chǔ)存后，再對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行表征。 沒(méi)有觀察到平均粒徑的顯著增長(zhǎng)或粒度分布的擴(kuò)大，例如，在環(huán)境條件下儲(chǔ)存25天后，粒 度分布是x50 = 1. 85微米，x90 = 3. 95微米。這些數(shù)據(jù)表明，高壓均質(zhì)化和噴霧干燥的格隆溴銨避免了在微粉化和噴霧干燥的 格隆溴銨中觀察到的嚴(yán)重的聚集。實(shí)施例2高壓均質(zhì)化的格隆溴銨混懸液的粒度分布
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(a)高壓均質(zhì)化設(shè)備的設(shè)置這與實(shí)施例1相同。(b)格隆溴銨的丙酮混懸液的均質(zhì)化將 20克粗制的格隆溴銨混懸于320毫升的丙酮，并攪拌60分鐘，以獲得令人滿 意的分散。然后以1150巴的壓力降，在約13-16°C的回流溫度和2°C的攪拌/回流容器的 夾套溫度下，均質(zhì)化混懸液?；钊玫臎_程頻率是約90，方法共運(yùn)行60分鐘，這相當(dāng)于總計(jì) 80次通行或均質(zhì)化循環(huán)。(c)格隆溴銨微粒的噴霧干燥在約75-78°C的出口溫度下，即高于純丙酮的沸點(diǎn)，進(jìn)行噴霧干燥，以避免在噴霧 塔的溶劑冷凝。入口溫度設(shè)定為100°c，且通過(guò)噴霧純?nèi)軇﹩?dòng)實(shí)驗(yàn)。噴霧速率設(shè)置為5毫 升/分鐘的流量，使用帶有100%運(yùn)行的抽吸器的BUchi實(shí)驗(yàn)室規(guī)模噴霧干燥器。氮?dú)饬魉?恒定保持在600-700升/小時(shí)。在這些操作條件下，噴霧均質(zhì)化的混懸液，并用旋風(fēng)分離器 接著布濾器收集干粉。使用來(lái)自德國(guó)Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld的帶有100毫米透鏡的 HELOS粒徑分析儀，通過(guò)激光光衍射測(cè)量如所述制備的格隆溴銨混懸液的粒徑分布。在4°C 或室溫下儲(chǔ)存混懸液1、8、10或12周后，測(cè)量樣品。在進(jìn)行任何粒度分布測(cè)量前，應(yīng)用60W 的超聲處理480秒，以打破混懸液中的松散聚集體。結(jié)果如下面的表1所示。表 1
時(shí)間點(diǎn)(儲(chǔ)存期)儲(chǔ)存溫度χΙΟ(μ m)χ50(μ m)X90 (μm)均質(zhì)化后直接不適用0. 82. 24. 31周4 "C0. 82. 04. 61周RT0. 92. 77. 08周4 "C0. 92. 55. 38周RT0. 82. 14. 510周4 "C0. 82. 14. 410周RT0. 82. 14. 512周4 "C1. 02. 55. 312周室溫1. 02. 65. 6 這些數(shù)據(jù)顯示盡管沒(méi)有任何穩(wěn)定賦形劑，均質(zhì)化的格隆溴銨的丙酮混懸液保持穩(wěn) 定。它們還證明噴霧干燥后格隆溴銨微粒的粒徑分布沒(méi)有顯著變化。
實(shí)施例3(通過(guò)對(duì)混懸液噴霧干燥獲得的)格隆溴銨干粉的穩(wěn)定性使用來(lái)自德國(guó)Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld的帶有100毫米透鏡的 HELOS粒徑分析儀，通過(guò)激光光衍射測(cè)量根據(jù)實(shí)施例2制備的噴霧干燥的格隆溴銨樣品的 穩(wěn)定性。超聲處理480秒后，分析微粒。結(jié)果總結(jié)于下面所示的表2。表 2 *儲(chǔ)存條件20°C /封閉的玻璃容器這些數(shù)據(jù)表明當(dāng)在不存在穩(wěn)定劑的情況、在室內(nèi)條件下在密閉玻璃容器中儲(chǔ)存4 周時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的方法制造的格隆溴銨干粉樣品實(shí)質(zhì)上保持穩(wěn)定。實(shí)施例4由格隆溴銨的高壓均質(zhì)化的混懸液制備的格隆溴銨干粉和由微粉化的格隆溴銨 制備的格隆溴銨干粉的比較使用具有下列參數(shù)的Hosokawa Alpine 100AFG流化床對(duì)噴氣流粉碎機(jī)，將1千 克的結(jié)晶格隆溴銨共微粉化分級(jí)機(jī)轉(zhuǎn)速，17000rpm ；粉碎氣壓，4巴。該粉碎機(jī)配備有3個(gè) 1. 9毫米直徑的噴嘴。產(chǎn)生的微粉化材料顯示高的聚集和成團(tuán)趨勢(shì)，這顯著阻礙粉末處理。 因此，材料必須與力控制劑(force control agent)如硬脂酸鎂共同粉碎，以便獲得可自由 流動(dòng)的非成團(tuán)微粉化的藥物物質(zhì)。與此相反，高壓均質(zhì)化并隨后干燥的材料(如實(shí)施例1、2和3所述制備的)顯示 沒(méi)有聚集和成團(tuán)的趨勢(shì)，且能比氣流粉碎的藥物物質(zhì)更容易地進(jìn)一步加工(例如，成為干 粉吸入制劑)。
權(quán)利要求
制備微粒的且基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)的方法，所述方法包括下列步驟(a)混懸基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)于反溶劑中，以產(chǎn)生混懸液；(b)在升高的壓力下均質(zhì)化混懸液，以產(chǎn)生具有小于約10微米的平均粒徑的藥物微粒；和(c)干燥藥物微粒，以除去任何殘余的反溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述升高的壓力為500至2000巴。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，將所述混懸液在1至30°C的回流溫度下均 質(zhì)化。
4.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中，將所述混懸液均質(zhì)化達(dá)1至100次循環(huán)。
5.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中，將所述混懸液在不存在穩(wěn)定劑的情 況下均質(zhì)化。
6.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中，將所述藥物微粒在不存在穩(wěn)定劑的 情況下干燥。
7.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中，所述基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)是格隆 銨鹽或茚達(dá)特羅鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)是格隆溴銨，且反溶 劑是丙酮、丙-1-醇或乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)是格隆溴銨，且反溶 劑是丙酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)是茚達(dá)特羅馬來(lái)酸 鹽，且反溶劑是水或乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備微粒的且基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)的方法。該方法包括下列步驟混懸基本上結(jié)晶的藥物物質(zhì)于反溶劑中，以產(chǎn)生混懸液；在升高的壓力下均質(zhì)化該混懸液，以產(chǎn)生具有小于約10微米的平均粒徑的藥物微粒；和干燥藥物微粒，以除去任何殘余的反溶劑。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101896165SQ200880120583
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月13日
發(fā)明者D·辛格, G·穆雷爾, K·沙夫路策爾, N·拉塞納克, R·塔庫(kù)爾, T·基克布施 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司