專利名稱：有機(jī)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-或2-取代的(6沾*，9沾*)-3-(苯基氨基)-5_6￡1，7，8，9，9￡1-六 氫-5-甲基-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶_4 (1H或2H)-酮化合 物，優(yōu)選下述的式I的I-或2-取代的(6aR，9aS)(苯基氨基)-5_6a，7，8，9，9a_六氫-5-甲 基-環(huán)戊二烯并[4，5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4 (1H或2H)-酮化合物，還涉 及它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。特別令人感興趣的是 可用作磷酸二酯酶I(PDEl)抑制劑例如用于治療與多巴胺Dl受體細(xì)胞內(nèi)通路的障礙相關(guān) 的疾病例如帕金森病、抑郁、發(fā)作性睡病、認(rèn)知功能損害(例如精神分裂癥中的)或可以通 過增強(qiáng)孕酮信號發(fā)送(signaling)通路而被改善的障礙例如雌性性功能障礙的新化合物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)鑒定了十一族的磷酸二酯酶(PDE)，但已表明只有I族的PDE，即Ca2+-鈣調(diào)蛋 白_依賴性磷酸二酯酶(CaM-PDE)，同時(shí)介導(dǎo)鈣和環(huán)核苷酸(例如cAMP和cGMP)信號發(fā)送 通路。三種已知的CaM-PDE基因(PDE1A、PDElB和PDE1C)都在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中表達(dá)。 PDElA在整個(gè)腦中都有表達(dá)，在海馬和小腦的CA1-CA3層中以較高水平表達(dá)，在紋狀體中低 水平表達(dá)。PDElA還在肺和心臟中表達(dá)。PDElB主要在紋狀體、齒狀回、嗅束和小腦中表達(dá)， 并且它的表達(dá)與具有高水平多巴胺能神經(jīng)分布的腦區(qū)域相關(guān)。盡管PDElB主要在中樞神經(jīng) 系統(tǒng)中表達(dá)，但是可以在心臟中檢測到它。PDElC主要在嗅上皮、小腦顆粒細(xì)胞和紋狀體中 表達(dá)。PDElC還在心臟和血管平滑肌中表達(dá)。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶通過將環(huán)核苷酸水解為它們各自的無活性的5’ -單磷酸 (5’ AMP和5’ GMP)而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP信號發(fā)送。CaM-PDE在介導(dǎo)腦細(xì)胞中(特別 是稱為基底核和紋狀體的腦區(qū)域內(nèi))的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用。例如，NMDA-型谷氨酸受 體活化和/或多巴胺D2受體活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，致使效應(yīng)器例如鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴 性激酶II (CaMKII)和鈣依賴磷酸酶活化并使CaM-PDE活化，從而導(dǎo)致cAMP和cGMP減少。 另一方面，多巴胺Dl受體活化導(dǎo)致核苷酸環(huán)化酶的活化，從而造成cAMP和cGMP增加。這 些環(huán)核苷酸接著使磷酸化下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路元件例如DARPP-32 (多巴胺和cAMP-調(diào)節(jié)的磷 蛋白)和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)的蛋白激酶A(PKA ；cAMP-依賴性蛋白激酶)和/ 或蛋白激酶G(PKG;cGMP-依賴性蛋白激酶)活化。磷酸化的DARPP-32接著抑制蛋白磷酸 酶-I(PP-I)的活性，從而增加底物蛋白例如孕酮受體(PR)的磷酸化狀態(tài)，進(jìn)而誘導(dǎo)生理反 應(yīng)。在嚙齒類動物中的研究表明通過多巴胺Dl和孕酮受體的活化來誘導(dǎo)的cAMP和cGMP 合成增強(qiáng)與各種生理反應(yīng)相關(guān)的孕酮信號發(fā)送，所述生理反應(yīng)包括與一些嚙齒類動物的交 配感受性相關(guān)的脊柱前凸反應(yīng)。參見，Mani等人，Science (2000) 287 :1053，將其內(nèi)容引入 文中作為參考。
因此，CaM-PDE能夠影響基底核(紋狀體)中多巴胺調(diào)節(jié)的和其它細(xì)胞內(nèi)信號發(fā)送 通路，包括但不限于一氧化氮、去甲腎上腺素能、神經(jīng)降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例 如NMDA受體、AMPA受體)、GABA,乙酰膽堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽 (例如ANP、BNP, CNP)、DARPP-32和內(nèi)啡肽細(xì)胞內(nèi)信號發(fā)送通路。
磷酸二酯酶(PDE)活性，特別是磷酸二酯酶1 (PDEl)活性，在腦組織中作為運(yùn)動行 為及學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)器。PDEl是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號發(fā)送通路的治療靶點(diǎn)(優(yōu)選在神經(jīng)系統(tǒng) 中)，所述信號發(fā)送通路包括但不限于多巴胺Dl受體、多巴胺D2受體、一氧化氮、去甲腎上 腺素能、神經(jīng)降壓肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受體、AMPA受體)、GABA、乙酰膽 堿、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利尿鈉肽(例如ANP、BNP、CNP)、內(nèi)啡肽細(xì)胞內(nèi)信號 發(fā)送通路和孕酮信號發(fā)送通路。例如，PDElB的抑制通過保護(hù)cGMP和cAMP免于降解而起 到增強(qiáng)多巴胺Dl激動劑效力的作用，并通過抑制PDEl活性類似地抑制多巴胺D2受體信號 發(fā)送通路。細(xì)胞內(nèi)鈣水平的長期升高與許多障礙特別是神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默病、 帕金森病和亨廷頓病以及導(dǎo)致中風(fēng)和心肌梗塞的循環(huán)系統(tǒng)障礙中的細(xì)胞死亡有關(guān)。因此， PDEl抑制劑可能用于以多巴胺Dl受體信號發(fā)送活動降低為特征的疾病，例如帕金森病、不 寧腿(restless leg)綜合征、抑郁、發(fā)作性睡病和認(rèn)知損害。PDEl抑制劑還可用于通過增 強(qiáng)孕酮信號發(fā)送而被減輕的疾病例如雌性性功能障礙。因此，需要選擇性抑制PDEl活性、尤其是PDElB活性的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供游離、鹽或前藥形式的式Q的1-或2-取代的(6aR\9aS*)-3-(苯 基氨基)-5_6a，7，8，9，9a-六氫-5-甲基-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4， 3-e]嘧啶-4 (1H或2H)-酮化合物，優(yōu)選1_或2-取代的(6aR，9aS) -3-(苯基氨基)-5_6a， 7，8，9，9a-六氫-5-甲基-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4, 3-e]嘧啶-4(1H 或2H)_酮
rV
‘I CAn
b ζ式Q其中(i) X是CV6亞烷基(例如亞甲基、亞乙基或亞丙-2-炔-1-基)；(ii) Y是單鍵、亞炔基(例如-C ^ C-)、亞芳基(例如亞苯基)或亞雜芳基(例如 亞吡啶基)；(iii)Z是H、芳基(例如苯基)、雜芳基(例如吡啶基，例如吡啶-2-基)、鹵素(例如？、81~、(1)、鹵代(1_6烷基(例如三氟甲基)、-((0)-1 1、-則1 2) (R3)或任選含有至少一個(gè) 選自N或O的原子的C3_7環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫-2H-吡喃-4-基或嗎啉基)；(iv) R1是C^6烷基、鹵代C1^烷基、-OH或-OCV6烷基(例如_0CH3)；(v) R2和R3獨(dú)立地是H或Cp6烷基；(vi) R4和R5獨(dú)立地是H ；CV6烷基；或芳基(例如苯基)，其任選被一個(gè)或 多個(gè)下述 基團(tuán)取代鹵素(例如氟苯基，例如4-氟苯基)、羥基(例如羥基苯基，例如4-羥基苯基或
2-羥基苯基)或CV6烷氧基；(vii)其中Χ、Υ和Z獨(dú)立地且任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如F、C1或Br)、(V6烷 基(例如甲基)、鹵代(V6烷基(例如三氟甲基)取代，例如ζ是雜芳基，例如吡啶基，其被一 個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素(例如6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、
3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4，6-二氯吡啶-2-基)、鹵代C1^6烷基(例如5-三氟 甲基吡啶-2-基)或Cp6烷基(例如5-甲基吡啶-2-基)，或Z是芳基，例如苯基，其被一 個(gè)或多個(gè)鹵素取代(例如4-氟苯基)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式Q化合物，前提是當(dāng)X是未取代的亞甲基，Y是 亞苯基或亞雜芳基，且Z是芳基、雜芳基、鹵代烷基或環(huán)烷基時(shí)，則Z被至少一個(gè)鹵素(例如 氟、氯、溴)或烷基(例如甲基、乙基)基團(tuán)取代。本發(fā)明還提供游離、鹽或前藥形式的如下所示的上述式Q化合物1. 1式Q，其中X是Cp6亞烷基(例如亞甲基、亞乙基或亞丙-2-炔-1-基)，其任 選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如F、Cl或Br)、CV6烷基(例如甲基)、鹵代Cp6烷基(例如三氟 甲基)取代；1.2式Q或1. 1，其中X是亞甲基或亞乙基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如F、C1 或Br)、CV6烷基(例如甲基)、鹵代Cp6烷基(例如三氟甲基)取代；1.3式Q、l. 1或1.2，其中X是亞甲基，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如F、Cl或 Br)、C1^6烷基(例如甲基)、鹵代Cp6烷基(例如三氟甲基)取代；1.4式0、1. 1、1.2或1.3，其中X是被溴取代的亞甲基；1.5式0、1· 1、1.2、1.3 或 1.4，其中 X 是亞乙基；1. 6式Q或1. 1-1. 5中任何一式，其中X是亞丙_2_炔基；1.7式Q或1.1-1. 6中任何一式，其中Y是單鍵、亞芳基(例如亞苯基)或亞雜芳 基(例如亞吡啶基)，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如F、C1或BrhCV6烷基(例如甲基)、 鹵代Cp6烷基(例如三氟甲基)取代；1. 8式Q或1. 1-1. 7中任何一式，其中Y是亞芳基(例如亞苯基)，其任選被一個(gè) 或多個(gè)鹵素(例如F、Cl或Br)、Cp6烷基(例如甲基)、鹵代CV6烷基(例如三氟甲基)取 代；1. 9式Q或1. 1-1. 8中任何一式，其中Y是在亞苯基環(huán)的3或5_位任選被氟取代 的亞苯基；1. 10式Q或1. 1-1. 9中任何一式，其中Y是亞苯基；1. 11式Q或1. 1-1. 7中任何一式，其中Y是亞雜芳基(例如亞吡啶基)，其任選被 一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如F、C1或BrhC^烷基(例如甲基)、鹵代CV6烷基(例如三氟甲基) 取代；
1· 12式Q或1· 1-1. 7中任何一式，其中Y是單鍵；1. 13式Q或1. 1-1. 7中任何一式，其中Y是雜芳基(例如吡啶_2_基)；1. 14式Q或1. 1-1. 13中任何一式，其中Z是H、芳基(例如苯基)、雜芳基 (例如吡啶基，例如吡啶-2-基)、鹵素(例如F、Br、Cl)、鹵代CV6烷基(例如三氟甲 基)、-C(O)-R^-N(Ra) (R3)或任選含有至少一個(gè)選自N或0的原子的C3_7環(huán)烷基(例如環(huán) 戊基、環(huán)己基、四氫-2H-吡喃-4-基或嗎啉基)，其中所述芳基和雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè) 鹵素(例如F、Cl或Br)、CV6烷基(例如甲基)、鹵代Cp6烷基(例如三氟甲基)取代；1. 15式Q或1. 1-1. 14中任何一式，其中Z是任選含有至少一個(gè)選自N或0的原子 的C3_7環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫-2H-吡喃-4-基、嗎啉基)；1. 16式Q或1. 1-1. 15中任何一式，其中Z是環(huán)戊基； 1. 17式Q或1. 1-1. 15中任何一式，其中Z是四氫_2H_吡喃_4_基;1. 18式Q或1. 1-1. 14中任何一式，其中Z是雜芳基(例如吡啶基，例如吡 啶-2-基)，其任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如F、Cl或Br)、C1^6烷基(例如甲基)、鹵代C^6 烷基(例如三氟甲基)取代；1. 19式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是吡啶基；1. 20式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是吡啶_2_基；1. 21式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是3_氟吡啶_2_基；1. 22式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是4_氟吡啶_2_基；1. 23式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是5_氟吡啶_2_基；1. 24式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是6_氟吡啶_2_基；1. 25式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是任選被一個(gè)或多個(gè)鹵代C1^ 烷基取代的雜芳基例如吡啶基(例如5-三氟甲基吡啶-2-基；1. 26式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是5_三氟甲基吡啶_2_基；1. 27式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是任選被一個(gè)或多個(gè)C^6烷基 取代的雜芳基例如吡啶基(例如5-甲基吡啶-2-基)；1. 28式Q或1. 1-1. 14或1. 18中任何一式，其中Z是5_甲基吡啶_2_基；1. 29式Q或1. 1-1. 14中任何一式，其中Z是鹵代C1^烷基(例如三氟甲基)；1. 30式Q或1. 1-1. 14或1. 29中任何一式，其中Z是三氟甲基；1.31式0或1. 1-1. 14中任何一式，其中Z是芳基，例如苯基，其任選被一個(gè)或多個(gè) 下列基團(tuán)取代鹵素(例如4-氟苯基)、鹵代Cp6烷基或Cp6烷基；1. 32式Q或1. 1-1. 14中任何一式，其中Z是芳基(例如苯基)，其任選被一個(gè)或 多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素(例如4-氟苯基)、鹵代烷基或Cp6烷基；1. 33式Q或1. 1-1. 14或1. 36中任何一式，其中Z是苯基；1. 34式Q或1. 1-1. 14或1. 31中任何一式，其中Z是4_氟苯基；1. 35式Q或1. 1-1. 14中任何一式，其中Z是-C (0) -R1且R1是C1^6烷基(例如甲 基)、鹵代CV6烷基(例如三氟甲基)、-OH或-OC1^6烷基(例如-OCH3)；1. 36式Q或1. 1-1. 14或1. 29中任何一式，其中Z是-C (0) -R1且R1是甲基；1. 37式Q或1. 1-1. 14或1. 29中任何一式，其中Z是-C(O) -R1且R1是三氟甲基；1. 38 式 Q 或 1. 1-1. 14 或 1. 29 中任何一式，其中 Z 是-C (0)-R1 且 R1 是-OH ；
1.39式0或1. 1-1. 14或1.29中任何一式，其中Z是-C (O)-R1且R1是-OCV6烷基 (例如-OCH3)；1. 40 式 Q 或 1. 1-1. 14 或 1. 29 中任何一式，其中 Z 是-C (0)-R1 且 R1 是-OCH3 ；1.41 式 Q 或 1. 1-1. 14 中任何一式，其中 Z 是-N(R2) (R3)；1. 42式Q或1. 1-1. 14或1. 32中任何一式，其中Z是_N(R2) (R3)，其中R2和R3是 甲基；1. 43式Q或1. 1-1. 42中任何一式，其中R4和R5獨(dú)立地是H ；C1^6烷基；或芳基(例 如苯基)，其任選被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素(例如氟苯基，例如4-氟苯基)、羥基 (例如羥基苯基，例如4-羥基苯基或2-羥基苯基)或Cp6烷氧基；1. 44式Q或1. 1-1. 42中任何一式，其中R4或R5是H ；1. 45式Q或1. 1-1. 42中任何一式，其中R4或R5是芳基(例如苯基)，其任選被一 個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素(例如氟苯基，例如4-氟苯基)、羥基(例如羥基苯基，例如 4-羥基苯基或2-羥基苯基)或CV6烷氧基；1. 46式Q或1. 1-1. 42中任何一式，其中R4或R5是芳基(例如苯基)，其任選被一 個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代鹵素(例如氟苯基，例如4-氟苯基)、羥基(例如羥基苯基，例如 4-羥基苯基或2-羥基苯基)或CV6烷氧基；1.47式Q或1. 1-1.42中任何一式，其中R4或R5是苯基；1. 48式Q或1. 1-1. 42中任何一式，其中R4或R5是被氟取代的苯基(例如4_氟 苯基)；1. 49式Q或1. 1-1. 42中任何一式，其中R4或R5是苯基，其被下列基團(tuán)取代羥基(例如4-羥基苯基)或CV6烷氧基； 1.50前述式中任何一式，其中-X-Y-Z選自4- (5-氟吡啶_2_基)芐基、4_ (6-氟吡 啶-2-基)芐基、4-(3-氟吡啶-2-基)芐基、4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)芐基、4-(4-氟 吡啶-2-基)芐基、4-(5_甲基吡啶-2-基)芐基、4-(4_氟苯基)芐基、聯(lián)苯-4-基甲基、 4-三氟甲基苯基、4-(4，6-二氯吡啶-2-基)芐基、4-(吡啶-2-基)芐基和4-(羧基)芐 基、4-(甲基羧基)芐基；1. 51前述式中任何一式，其中R4是H且R5是苯基；1.52式0或1. 1-1.51中任何一式，其中R4是H且R5是4_氟苯基或4_羥基苯基；1. 53前述式中任何一式，其中所述化合物選自
權(quán)利要求
游離、鹽或前藥形式的1 或2 取代的(6aR＊，9aS＊) 3 (苯基氨基) 5 6a，7，8，9，9a 六氫 5 甲基 環(huán)戊二烯并[4，5]咪唑并[1，2 a]吡唑并[4，3 e]嘧啶 4(1H或2H) 酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是游離、鹽或前藥形式的式Q化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物是游離、鹽或前藥形式的式I化合 物，包括其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋物，式I 其中⑴X是C1^亞烷基；(ii)Y是單鍵、亞炔基、亞芳基或亞雜芳基；(iii)z是H、芳基、雜芳基、鹵素、鹵代CV4烷基、-C(O)-A-N(R2) (R3)或任選含有至少 一個(gè)選自N或0的原子的C3_7環(huán)烷基；(iv)R1是CV4烷基、鹵代CV4烷基；(v)R2和R3獨(dú)立地是H或Ch烷基，(vi)其中Χ、Υ和Z獨(dú)立地且任選地被鹵素取代，前提是當(dāng)X是未取代的亞甲基，Y是亞苯基或亞雜芳基，且Z是芳基、雜芳基、鹵代烷基 或環(huán)烷基時(shí)，則Z被至少一個(gè)鹵素(例如氟、氯、溴)或烷基(例如甲基、乙基)基團(tuán)取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述化合物是式II化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其選自式1.53化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其選自式1.54化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其選自式1.55化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其選自式1.86化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
12.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的 稀釋劑或載體。
13.治療下列病癥中的任何一種病癥的方法帕金森病、不寧腿、震顫、運(yùn)動失調(diào)、亨廷 頓病、阿爾茨海默病和藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙；抑郁、注意缺陷障礙、注意力缺陷多動癥、雙相 障礙、焦慮、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、認(rèn)知損害、癡呆、圖雷特綜合征、孤獨(dú)癥、脆性X綜合征、 精神興奮劑戒斷和/或藥物成癮；腦血管疾病、中風(fēng)、充血性心臟病、高血壓、肺高血壓和/ 或性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或變應(yīng)性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾??；和 /或雌性性功能障礙、運(yùn)動性閉經(jīng)、無排卵、絕經(jīng)、絕經(jīng)期癥狀、甲狀腺功能減退、經(jīng)前期綜合 征、早產(chǎn)分娩、不育、不規(guī)則的月經(jīng)周期、異常子宮出血、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化、前列腺肥 大、前列腺癌、甲狀腺功能減退、雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生或癌；和/或以表達(dá)PDEl的細(xì)胞中的低水平cAMP和/或cGMP (或cAMP和/或cGMP信號發(fā)送通路的抑制)和/或多 巴胺Dl受體信號發(fā)送活性降低為特征的任何疾病或病癥；和/或可以通過增強(qiáng)孕酮信號發(fā) 送而被改善的任何疾病或病癥；所述方法包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng) 的化合物或根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物施用至需要所述治療的患者。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥是帕金森病。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥是認(rèn)知損害。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥是發(fā)作性睡病。
17.權(quán)利要求16的方法，其還包括將選自中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、莫達(dá)非尼、抗抑郁劑和 Y羥基丁酸鹽的一種或多種化合物施用至有其需要的患者。
18.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥是雌性性功能障礙。
19.權(quán)利要求18的方法，其還包括將選自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯類、孕酮和孕激素 類的一種或多種化合物施用至有其需要的患者。
20.制備根據(jù)權(quán)利要求2-11中任何一項(xiàng)的化合物的方法，其包括使(6aR，9aS)-3-(苯 基氨基)-5-6￡1，7，8，9，9￡1-六氫-5-甲基-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4， 3-e]嘧啶-4 (2H)-酮與其中L是離去基團(tuán)且X、Y和Z如權(quán)利要求2中所定義的式Z-Y-X-L 化合物反應(yīng)，并分離由此獲得的根據(jù)權(quán)利要求2-11中任何一項(xiàng)的化合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中(6&札935)-3-(苯基氨基)-5-63，7，8，9，93-六氫-5-甲 基-環(huán)戊二烯并[4，5]咪唑并[l，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶_4(2H)_酮是式QK化合物
22.制備根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物的方法，其包括用脫水劑/鹵化劑環(huán) 化式QV化合物
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述的脫水劑/鹵化劑是S0C12。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物在制 備治療或預(yù)防性治療下列疾病的藥物中的用途帕金森病、不寧腿、震顫、運(yùn)動失調(diào)、亨廷頓 病、阿爾茨海默病和藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙；抑郁、注意缺陷障礙、注意力缺陷多動癥、雙相障 礙、焦慮、睡眠障礙、發(fā)作性睡病、認(rèn)知損害、癡呆、圖雷特綜合征、孤獨(dú)癥、脆性X綜合征、精神興奮劑戒斷和/或藥物成癮；腦血管疾病、中風(fēng)、充血性心臟病、高血壓、肺高血壓和/或 性功能障礙；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或變應(yīng)性鼻炎，以及自身免疫和炎性疾病；和/ 或雌性性功能障礙、運(yùn)動性閉經(jīng)、無排卵、絕經(jīng)、絕經(jīng)期癥狀、甲狀腺功能減退、經(jīng)前期綜合 征、早產(chǎn)分娩、不育、不規(guī)則的月經(jīng)周期、異常子宮出血、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性硬化、前列腺肥 大、前列腺癌、甲狀腺功能減退、雌激素-誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生或癌；和/或以表達(dá)PDEl的 細(xì)胞中的低水平cAMP和/或cGMP (或cAMP和/或cGMP信號發(fā)送通路的抑制)和/或多 巴胺Dl受體信號發(fā)送活性降低為特征的任何疾病或病癥；和/或可通過增強(qiáng)孕酮信號發(fā)送 而被改善的任何疾病或病癥；包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物或 根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物施用至需要所述治療的患者。
全文摘要
式(I)的1-或2-取代的(6aR，9aS)-3-(苯基氨基)-5-6a，7，8，9，9a-六氫-5-甲基-環(huán)戊二烯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(1H或2H)-酮化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。
文檔編號C07D491/00GK101970444SQ200880126236
公開日2011年2月9日 申請日期2008年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者P·李 申請人:細(xì)胞內(nèi)治療公司