專利名稱：2-芳基噻唑衍生物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-芳基噻唑衍生物及其藥物組合物。更特別地，本發(fā)明涉及具有黃嘌 呤氧化酶抑制作用和促尿酸排泄作用的2-芳基噻唑衍生物及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)(Gout)是由于體內(nèi)嘌吟代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成過多，尿酸在體內(nèi)沉積所致 的疾病，是繼糖尿病之后的第二大代謝疾病。體內(nèi)的嘌呤代謝紊亂或攝入嘌吟過多導(dǎo)致體 內(nèi)的嘌吟含量過高，從而使得尿酸生成過剩，導(dǎo)致其在關(guān)節(jié)等處沉積，最終形成痛風(fēng)。統(tǒng)計 數(shù)據(jù)顯示，隨著人民生活水平的不斷提高和生活節(jié)奏的加快，近年來痛風(fēng)的發(fā)病率呈持續(xù) 的上升趨勢，這種疾病已被聯(lián)合國列為21世紀二十大頑癥之一。因此研究開發(fā)一系列具有 良好的抗痛風(fēng)作用的藥物具有很重要的現(xiàn)實意義。尿酸水平升高是痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)，無癥狀性高尿酸血癥，即血尿酸水平超標，但無 痛風(fēng)臨床癥狀的病癥，是痛風(fēng)發(fā)生的前期狀態(tài)，痛風(fēng)必伴有高尿酸血癥。由此可見，對于尿 酸水平的控制是預(yù)防和治療痛風(fēng)的關(guān)鍵?；钚匝醯纳梢驯淮_認是造成很多疾病的原因，例如缺血-再灌注病癥、炎性疾 病、糖尿病、癌癥、動脈硬化或神經(jīng)疾病等。因此，抑制活性氧的生成可以有效的治療和預(yù)防 這些疾病。由于已發(fā)現(xiàn)黃嘌呤氧化酶與活性氧的生成有關(guān)，所以黃嘌呤氧化酶抑制劑能夠 抑制活性氧的生成。目前，在高尿酸血癥的治療中使用以別嘌醇所代表的尿酸生成抑制劑和以苯溴馬 隆所代表的尿酸排泄促進劑。然而，別嘌醇和苯溴馬隆使用時常伴隨有皮疹、肝損傷、骨髓 抑制等副作用。此外，苯溴馬隆由于其產(chǎn)生嚴重肝損害已經(jīng)在一些國家撤市。近年來，已經(jīng)報道了一些非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，如Febuxostat (Teijin/ TAP 公司)，Y-700 (Welfide 公司)和 KT-651 (Kotobuki 公司) Febuxosta于2008年先后在歐盟和美國上市，用于已出現(xiàn)尿酸沉積(包括痛風(fēng)石、 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎)的慢性高尿酸血癥的治療。是一個新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，這為人們提供了一個黃嘌呤氧化酶抑制劑研究的方向。然而它仍表現(xiàn)了一些明顯的副作用， 如肝功能異常、腹瀉、頭痛、皮疹、惡心等。因此，以黃嘌呤氧化還原酶(Xanthine Oxidoreductase,X0)為作用靶點的抑制劑 具有很好的抗痛風(fēng)應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有黃嘌呤氧化酶抑制作用和促尿酸排泄作用的新型噻唑 衍生物，以及含有其作為活性成分的藥物組合物。下述通式(I)表示的2-芳基噻唑衍生物或其藥學(xué)上可以接受的鹽， 這里Y 代表 0、S、NH 出1 代表 H、C「C4 的烷烴；R2 代表甲?；?、_ (CH2) nC02H 或-(CH2) nC0R5， 其中η = ο 4，R5為C1 C4的烷氧基或氨基酸；R3代表甲酰基、氰基、硝基、氨基或羥氨 基；R4代表C2 C8直鏈或支鏈的烯基或共軛或非共軛的多烯基、C2 C8直鏈或支鏈的炔基 或C2 C8直鏈或支鏈的共軛或非共軛烯炔基。所涉及的2-芳基噻唑衍生物(I)的結(jié)構(gòu)特 征在于芳環(huán)上取代基YR4中的R4為不飽和烴基。上述通式(I)的2-芳基噻唑衍生物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中較好的有Y為0或S出1表示H或甲基；R2代表-COOH或甲酰氨基酸；R3代表氰基或硝基；R4 代表C3 C6直鏈或支鏈的烯基或多烯基、C3 C6直鏈或支鏈的炔基。上述通式(I)的2-芳基噻唑衍生物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中更好的是Y為0或S出1表示甲基；R2代表-COOH ； R3代表氰基；R4代表-CH2CH = CH2, -CH2CH = CHCH3> -CH2C (CH3) = CH2, -CH2CH = C (CH3) 2、-CH(CH3) CH = CH2, -CH2CH = CHCH = CH2、-CH2CH = CHCH = CHCH3、-CH2C (CH3) = CHCH = CH2、-CH2CH = CHC (CH3)= CH2、-CH2C = CH、-CH2C = CHCH3。本發(fā)明所述的噻唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽是黃嘌呤氧化酶抑制劑和促尿 酸排泄劑。這類化合物改善了理化性質(zhì)，增強了細胞通透性，易于進入細胞內(nèi)，進而提高了生 物利用度。本發(fā)明所述的噻唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療痛風(fēng)或高尿酸血 癥疾病藥物。本發(fā)明所述的噻唑衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療缺血_再灌注病 癥、炎性疾病、糖尿病、癌癥、動脈硬化或神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物。本發(fā)明的最佳實施方案
在由本發(fā)明通式(I)表示的2-芳基噻唑衍生物，其中，Y優(yōu)選0和S5R1優(yōu)選為 甲基；R2優(yōu)選-COOH ；并且R3優(yōu)選氰基；R4優(yōu)選C3 C6烯基或多烯基、C3 C6的炔基， 如-CH2CH = CH2、-CH2CH = CHCH3、-CH2C (CH3) = CH2、-CH2CH = C (CH3) 2、-CH(CH3) CH = CH2, -CH2CH = CHCH = CH2, -CH2CH = CHCH = CHCH3> -CH2C (CH3) = CHCH = CH2, -CH2CH = CHC (CH3) = CH2、-CH2C = CH、-CH2C = CHCH3。在本發(fā)明的噻唑衍生物中，藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于例如與下列酸的鹽 鹽酸、氫溴酸、萘二磺酸(1，5)、磷酸、硝酸、硫酸、草酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、 乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、丁二酸、庚二酸、己二酸、馬來酸、蘋 果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、異煙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸，以及氨基 酸等。此類鹽可為水合物、溶劑化物等。在本發(fā)明的噻唑衍生物中，藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于例如與下列金屬所成 的鹽鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋅、鐵等。此類鹽可為水合物、溶劑化物等。在本發(fā)明的藥物組合物中，沒有限制可以任選使用的任何劑型。例如，可舉例說明 的有口服給藥形式如片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑或液體制劑，或胃腸外給藥形式如注射、局 部產(chǎn)品或栓劑，他們可以以常規(guī)方法配制或非常規(guī)方法如脂質(zhì)體等。當使用本發(fā)明的藥物組合物作為治療劑，用于痛風(fēng)或高尿酸血癥，或用于疾病如 缺血-再灌注、炎性疾病、糖尿病、癌癥、動脈硬化、神經(jīng)系統(tǒng)疾病時，其使用量對于成人大 致每天Img至Ig的范圍內(nèi)，這取決于各患者的年齡、性別、體重和癥狀程度，并且日劑量可 分為幾個劑量。本發(fā)明通式(I)所表示的化合物為本發(fā)明新合成的2-芳基噻唑衍生物。所有新合 成的化合物均經(jīng)過多種物理方法進行了結(jié)構(gòu)鑒定，其中主要包括核磁共振氫譜(1H-NMR)、 質(zhì)譜(MS)和元素分析(EA)，化合物都是參考和改進已發(fā)表的方法進行合成的。通式(I)所述的化合物可用以下方法合成。除非特別說明外，以下反應(yīng)式中使用 的各種符號定義如上。 式中Y= 0、S 或 NH;R4 = -CH2CH = CH2、-CH2CH = CHCH3、-CH2C (CH3) = CH2、-CH2CH =C (CH3) 2、-CH (CH3) CH = CH2、-CH2CH = CHCH = CH2、-CH2CH = CHCH = CHCH3、-CH2C (CH3)= CHCH = CH2、-CH2CH = CHC(CH3) = CH2、-CH2C = CH、-CH2C = CHCH3 等，Hal = Cl、Br、I。對化合物a和2-鹵代乙酰乙酸乙酯(b)直接混合或者在溶劑中反應(yīng)制得化合物 c，溶劑可以是任何一個不發(fā)生副反應(yīng)的溶劑，例如苯，甲苯，環(huán)己烷等烴類，二氧六環(huán)，四氫 呋喃，乙二醇一甲醚，乙二醇二甲醚等醚類，甲醇，乙醇，異丙醇等醇類，N，N- 二甲基甲酰胺， N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜和乙腈?；衔颿通過Vilsmeier-Haack反應(yīng)(ZHARSKII V L, A newmodification of the Vilsmeier-Haack reaction. Zhurnal Organicheskoi Khimii, 1991,27(11) :2460_1)或者Duff反應(yīng)甲?；频没衔飀。然后，可以先在鹽酸 羥胺、甲酸和甲酸鈉作用下肟化脫水成氰基，生成化合物f，再和鹵代烷烴(R4-Hal)或者與 對甲苯磺酸酯(P-TsOR4)反應(yīng)制得通式(g)；化合物d也可先和鹵代烷烴(R4-Hal)或者與 對甲苯磺酸酯(P-TsOR4)反應(yīng)，然后再肟化脫水成氰基制得通式(g)。再堿水解，酸化制得。 化合物h與氨基酸酯鹽酸鹽經(jīng)脫水劑如N，N-二環(huán)己基亞胺(DCC)等反應(yīng)制得化合物i，然 后再堿水解酸化制得?；衔颽通常在相應(yīng)的苯甲酰胺的苯或甲苯等溶液中加入十硫化四磷或者 Lawson 試劑(參考文獻:Bull. Soc. Chim. Belg. 87，223 (1978))制得。或者在相應(yīng)的苯腈的苯或甲苯或環(huán)己烷等溶液中通入硫化氫(參考文獻 OrganicSyntheses, Coll. Vol. 8，p. 597 (1993) ；Vol. 66，p. 142 (1988) ·)制得。
具體實施例方式實施例一、儀器與試劑本實驗所制得的2-芳基噻唑衍生物的熔點用Mel-TEMP熔點儀測定，溫度計未經(jīng) 校正；核磁共振譜用Bruke AV-500 (500MHz)或Bruke AV-300 (300MHz)核磁共振儀測定， 內(nèi)標為四甲基硅烷(TMS)；質(zhì)譜用島津GC-T 2010 EI (70eV)質(zhì)譜儀或Agilent 1100LC/MS ESI (70 IOOeV)質(zhì)譜儀測定；元素分析用Elementa Vario EL III型元素分析儀測定。薄 層層析板(GF254)從煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司購得。試劑均為市售化學(xué)純或分析純產(chǎn)品，除特別說明外，不經(jīng)處理直接使用。二、化合物的制備1、中間體的制備①2-(對羥基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(c-1)在250mL乙醇中依次加入46g(0. 3mol)對羥基硫代苯甲酰胺(a_l)和 59. 3g(0. 36mol)2-氯乙酰乙酸乙酯(b)，攪拌加熱至回流(其間有淡黃色固體析出)，保溫 4小時，減壓回收近1/2溶劑，然后冰水浴降溫至10°C以下，攪拌3 5小時。過濾，冷的無 水乙醇洗滌，烘干，得淡黃色結(jié)晶性粉末66. 8g，收率84. 5%;Rf = 0. 45 (石油醚乙酸乙酯 =3 Ih1H-WR(DMSO-C^ppm)S 1. 26(t,3H, J = 7. IHzjCH3) ,2. 62 (s, 3H, CH3), 4. 23 (q, 2H, J = 7. IHzjCH2) ,6. 88(dd，2H，J = 2. OHz, J = 7. 0Hz，CH)，7. 79(dd，2H，J = 2. 0Hz, J = 7. OHz, CH)，11. 45 (bs, 1H, OH) ；EI(+)/70eV 263 [M]+ ；mp 182 184°C。 *在受試化合物濃度為0. lmg/L (即分別為40 70nmol/L之間)時對XO的抑制 率；** 此時 Febuxostat 的濃度為 40nmol/L ；*** 文獻值為 1. 4nmol/L。由表2可知，本發(fā)明的化合物絕大部分對黃嘌呤氧化酶的抑制活性均優(yōu)于 Febuxostat，顯示出很強的活性，在藥學(xué)上可用于因體內(nèi)尿酸水平升高而引起的代謝疾病， 如痛風(fēng)和高尿酸血癥。
權(quán)利要求
下述通式(I)表示的2 芳基噻唑衍生物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，這里Y代表O、S、NH；R1代表H、C1 C4的烷烴；R2代表甲酰基、 (CH2)nCO2H或 (CH2)nCOR5，其中n＝0～4，R5為C1～C4的烷氧基或氨基酸；R3代表甲?；⑶杌?、硝基、氨基或羥氨基；R4代表C2～C8直鏈或支鏈的烯基或共軛或非共軛的多烯基、C2～C8直鏈或支鏈的炔基或C2～C8直鏈或支鏈的共軛或非共軛烯炔基、吡啶基。所涉及的2 芳基噻唑衍生物(I)的結(jié)構(gòu)特征在于芳環(huán)上取代基YR4中的R4為不飽和烴基。F200910033852XC0000011.tif
2.權(quán)利要求1所述的2-芳基噻唑衍生物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中Y表示0、S、 NH ；R1表示H、甲基或乙基；R2代表甲?；?C00H ；R3代表氰基或硝基；R4代表C3 C6直鏈 或支鏈的烯基或共軛或非共軛多烯基、C3 C6直鏈或支鏈的炔基。所涉及的2-芳基噻唑衍生物(I)的結(jié)構(gòu)特征在于芳環(huán)上取代基YR4中的R4為不飽和經(jīng)基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示甲基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3代表氰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中R4代表-CH2CH=ch2、-ch2ch = chch3、-ch2c (ch3) = ch2、-ch2ch = c(ch3)2、-ch(ch3) ch = ch2、-ch2ch =CHCH = CH2、-CH2CH = CHCH = CHCH3、_CH2C(CH3) = CHCH = CH2、_CH2CH = CHC (CH3)= CH2、-CH2C = CH、-CH2C = CHCH3。
6.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1 5中任一項所述的2-芳基噻唑衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其為黃嘌呤氧化酶抑制劑。
8.如權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其為促尿酸排泄劑。
9.如權(quán)利要求6 8任一項所述的藥物組合物，其為用于治療痛風(fēng)或高尿酸血癥的藥 物制劑。
10.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其為用于治療缺血-再灌注病癥、炎性疾病、糖尿 病、癌癥、動脈硬化或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明設(shè)計并合成了一類具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的2-芳基噻唑衍生物，它們有如(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中，Y代表O、S、NH；R1代表H、C1-C4的烷烴；R2代表甲?；?、-(CH2)nCO2H或-(CH2)nCOR5，其中n＝0～4；R5為C1～C4的烷氧基或氨基酸；R3代表甲酰基、氰基、硝基、氨基或羥氨基；R4代表C2～C8直鏈或支鏈的烯基或共軛或非共軛的多烯基、C2～C8直鏈或支鏈的炔基或C2～C8直鏈或支鏈的共軛或非共軛烯炔基、吡啶基。所涉及的2-芳基噻唑衍生物(I)的結(jié)構(gòu)特征在于芳環(huán)上取代基YR4中的R4為不飽和烴基。這類2-芳基噻唑化合物具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性，可用于制備預(yù)防和治療高尿酸血癥和痛風(fēng)等疾病的藥物，在藥學(xué)上有廣泛的用途。
文檔編號A61P35/00GK101928259SQ20091003385
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月18日
發(fā)明者倪桃, 冒宜蘭, 馮明聲, 姚其正, 姚曉敏, 張璐, 曹于平, 鄭文艷, 韓愛霞 申請人:南京海辰藥業(yè)有限公司