專利名稱：一種可生物降解型長效避孕微球及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可生物降解型長效避孕微球及其制備方法和應(yīng)用，屬于制 藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
哺乳期婦女出于對嬰兒安全的考慮，對于避孕藥物的選擇十分謹(jǐn)慎。醋酸 烯諾孕酮是人工合成的孕激素類化合物，該藥具有強(qiáng)孕激素活性和無雄激素、 雌激素及腎上腺皮質(zhì)激素活性的特征，即使從乳汁分泌，對嬰兒也無影響。在 臨床試驗(yàn)中避孕率高，副作用小。但是其口服無效，必須采用非胃腸道的給藥方 式使用。
文獻(xiàn)報(bào)道已有的醋酸烯諾孕酮硅橡膠埋植劑和陰道環(huán)使用不方便，長效硅 橡膠埋植劑需手術(shù)植入且用藥后還需手術(shù)取出藥物載體材料，對用藥者造成一 定的創(chuàng)傷。而醋酸烯諾孕酮長效制劑就成為哺乳期婦女避孕的首選藥物。目前 關(guān)于可生物降解高分子材料包裹醋酸烯諾孕酮微球的研究，國內(nèi)外均無文獻(xiàn)報(bào) 道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服已有技術(shù)的不足，提供一種長效釋藥、使用方便、效 果可靠的可生物降解型長效避孕微球。
本發(fā)明的另一目的是提供上述微球的制備方法。 本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述微球的應(yīng)用。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的
一種可生物降解型長效避孕微球，是以可生物降解的人工合成聚合物為載 體，醋酸烯諾孕酮為主藥，所述載體的重量份數(shù)為100-140份，所述主藥的重 量份數(shù)為2-10份，可通過常規(guī)制備微球的制備方法如相分離法制成。
所述人工合成聚合物選自聚乳酸(PLA)或丙交酯乙交酯共聚物(PLGA )。 所述聚乳酸的分子量為5000到60000。本發(fā)明可通過選擇不同分子量的聚 乳酸達(dá)到不同的載體材料降解速度，從而調(diào)節(jié)藥物釋放速度，優(yōu)選地，聚乳酸的分子量為50000。
所述丙交酯乙交酯共聚物是由丙交酯(LA)和乙交酯(GA)的共聚而成， 本發(fā)明可通過調(diào)節(jié)LA和GA的質(zhì)量比例控制PLGA的組成，從而控制和調(diào)節(jié) 載體材料的降解速度，最終控制藥物的釋放速度，共聚物中丙交酯乙交酯的 重量比為50: 50到85: 15，優(yōu)選地，丙交酯乙交酯的重量比為65: 35。
所述丙交酯優(yōu)選L-丙交酯、消旋D,L-丙交酯、L-丙交酯或D-丙交酯中的 任一種或兩種以上任何重量比例的混合物。
將主藥和載體溶于有機(jī)溶劑中得到含有主藥和載體的溶液，在攪拌下將含 有主藥和載體的溶液加入到10-20重量份的穩(wěn)定劑水溶液中，攪拌充分乳化， 再攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑，固化微球，即得。
將獲得的懸浮液中的微球離心收集，并用蒸餾水洗滌數(shù)次后干燥，即可應(yīng) 用于制備長效避孕藥物制劑。
所述有機(jī)溶劑選自適于相分離法(乳化-溶劑揮發(fā)法)的具有揮發(fā)性的溶 劑，優(yōu)選二氯曱烷、三氯曱烷、苯曱醇、乙腈、乙酸乙酯或曱酸乙酯中的任意 一種或兩種以上任意比例的混合液。所述溶于有機(jī)溶劑優(yōu)選超聲振蕩。
所述的穩(wěn)定劑水溶液是重量百分比濃度為0.5-4%的聚乙烯醇(PVA)水溶 液或0.3-3%的泊洛沙姆水溶液。
上述制備方法的優(yōu)選方案是在高速攪拌下將含有主藥和載體的溶液注入 到穩(wěn)定劑中，攪拌2-10分鐘能充分乳化，形成0/W乳液，再溫和攪拌l-5h至 有機(jī)溶劑揮發(fā)，固化微球。
本發(fā)明所采用的藥物醋酸烯諾孕酮為人工合成的孕激素類化合物，其性狀 為白色結(jié)晶性粉末，無臭，在氯仿中極易溶解，在丙酮中易溶，在曱醇中溶解， 在無水乙醇中略溶，在水或稀酸、稀堿中幾乎不溶。
本發(fā)明還提供上述微球在制備藥物制劑中的應(yīng)用，是將所述微球采用常規(guī) 藥物制劑的制備方法制備成注射埋植劑，注射埋植于皮下。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果
本發(fā)明提供的長效醋酸烯諾孕酮微球形態(tài)完整，」微球中醋酸烯諾孕酮的平 均含量(即微球載藥量)達(dá)到6-10%,微球表面光滑，不粘連，微球尺寸為10-50 ju m,直徑分布均勻，體外釋i文時(shí)間1-12周。
4本藥物制劑優(yōu)選制備成注射劑，該新劑型延長了藥物作用時(shí)間，減少了用 藥次數(shù)，通過注射埋植于皮下，用于育齡婦女尤其是哺乳期婦女的避孕，既可 避免口服避孕藥需長期服藥的不便以及因漏服造成避孕失敗的問題，也解決了
傳統(tǒng)長效埋植劑需手術(shù)植入且用藥后還需手術(shù)取出藥物載體材料的缺陷；既可
避免其口服無效的缺點(diǎn)，又具有較高的易接受性，使用方便，注射后醋酸烯諾 孕酮微球具有顯著的長效和緩釋作用。
本發(fā)明采用具有良好的生物相容性和可生物降解性的人工合成聚合物如
聚乳酸(PLA)或丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)為載體，采用相分離法，選 用多種有機(jī)溶劑和穩(wěn)定劑，提供了可供注射用的醋酸烯諾孕酮微球。本發(fā)明的 微球表面光滑，微球直徑大小均勻，而且可以控制，釋藥時(shí)間長，達(dá)到12周， 沒有明顯的突釋現(xiàn)象，因此具有顯著的長效和緩釋作用，本發(fā)明與選用葡聚糖、 殼聚糖、海藻酸鹽、明膠、牛血清白蛋白或多肽等天然聚合物相比，具有緩釋 時(shí)間更長釋藥更穩(wěn)、定的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。 實(shí)施例1
將PLGA (丙交酯乙交酯的重量比為50: 50) 100mg與醋酸烯諾孕酮 2mg溶解到2mL的二氯甲烷中，在超聲振蕩下充分溶解。將此溶液在高速攪 拌下注入到0.5%的PVA溶液20mL中，乳化10min,形成O/W乳液，再溫和 攪拌lh揮發(fā)溶劑，固化微球。將獲得的懸浮液中的微球離心收集并用重蒸水 洗滌數(shù)次，干燥，得到藥物微球。微球中醋酸烯諾孕酮含量為5-8%,微球粒 徑范圍在10-50jum。所得微球于第1、 3、 7、 14、 30天的釋藥量分別為8%, 22%, 40%。 72%和95%。 實(shí)施例2
將PLGA (丙交酯乙交酯的重量比為65: 35 ) 120mg與醋酸烯i若孕酮 6mg溶解到2mL的二氯曱烷中，在超聲振蕩下充分溶解。將此溶液在高速攪 拌下注入到2%的PVA溶液30mL中，乳化8min,形成O/W乳液，再溫和攪 拌3h揮發(fā)溶劑，固化微球。將獲得的懸浮液中的微球離心收集并用重蒸水洗 滌數(shù)次，干燥，得到藥物微球。微球中醋酸烯諾孕酮含量為5-8%，微球粒徑 范圍在10-50jim。所得微球于第7、 14、 28、 56、 70、 90天的釋藥量分別為8%, 18%， 32%， 55%， 78%和96%。 實(shí)施例3
將PLGA (丙交酯乙交酯的重量比為85: 15 ) 140mg與醋酸烯諾孕酮 10mg溶解到4mL的二氯曱烷中，在超聲振蕩下充分溶解。將此溶液在高速攪 拌下注入到4%的PVA溶液80mL中，乳化5min,形成0/W乳液，再溫和攪 拌5h揮發(fā)溶劑，固化微球。將獲得的懸浮液中的微球離心收集并用重蒸水洗 滌數(shù)次，干燥，得到藥物微球。微球中醋酸烯諾孕酮含量為5-8%,微球粒徑 范圍在10-50jum。所得微球于第7、 14、 28、 56、 70、 96、 120天的釋藥量分 別為8%， 18%, 28%, 45%， 72%, 86%和96%。 實(shí)施例4
將聚乳酸PLA (分子量為5000 ) 120mg與醋酸烯諾孕酮10mg溶解到2mL 的二氯曱烷中，在超聲振蕩下充分溶解。將此溶液在高速攪拌下注入到0.3% 的泊洛沙姆水溶液20mL中，乳化8min,形成0/W乳液，再溫和攪拌5h揮發(fā) 溶劑，固化微球。將獲得的懸浮液中的微球離心收集并用重蒸水洗滌數(shù)次，干 燥，得到藥物微球。微球中醋酸烯諾孕酮含量為5-8%,微球粒徑范圍在10-50 iam。所得微球于第0.5、 1、 2、 3、 5、 7天的釋藥量分別為8%, 20%, 40%, 65%。 820/0和95%。 實(shí)施例5
將聚乳酸PLA(分子量為10000 )120mg與醋酸烯諾孕酮10mg溶解到2mL 的二氯曱烷中，在超聲振蕩下充分溶解。將此溶液在高速攪拌下注入到1%的 泊洛沙姆水溶液20mL中，乳化8min,形成O/W乳液，再溫和攪拌5h揮發(fā)溶 劑，固化微球。將獲得的懸浮液中的微球離心收集并用重蒸水洗滌數(shù)次，千燥， 得到藥物微球。微球中醋酸烯諾孕酮含量為5-8%,微球粒徑范圍在10-50 |im。 所得微球于第3、 7、 14、 28、 42、 60天的釋藥量分別為9°/。， 20%, 35%, 60%。 78%和96%。 實(shí)施例6
將聚乳酸PLA(分子量為50000 )120mg與醋酸烯諾孕酮10mg溶解到2mL 的二氯曱烷中，在超聲振蕩下充分溶解。將此溶液在高速攪拌下注入到3%的 泊洛沙姆水溶液20mL中，乳化8min,形成0/W乳液，再溫和攪拌5h揮發(fā)溶 劑，固化微球。將獲得的懸浮液中的微球離心收集并用重蒸水洗滌數(shù)次，干燥，得到藥物微球。微球中醋酸烯諾孕酮含量為5-8%,微球粒徑范圍在10-50 iam。 所得微球于第7、 14、 28、 56、 70、 90天的釋藥量分別為9%, 18%, 38%, 62%。 78%和96%。
權(quán)利要求
1.一種可生物降解型長效避孕微球，其特征在于是以可生物降解的人工合成聚合物為載體，醋酸烯諾孕酮為主藥，所述載體的重量份數(shù)為100-140份，所述主藥的重量份數(shù)為2-10份；所述人工合成聚合物選自聚乳酸或丙交酯和乙交酯的共聚物。
2. 如權(quán)利要求l所述的微球，其特征在于所述聚乳酸的分子量為5000到 60000。
3. 如權(quán)利要求1所述的微球，其特征在于所述丙交酯和乙交酯的共聚物 中丙交酯乙交酯的重量比為50: 50到85: 15。
4. 如權(quán)利要求3所述的微球，其特征在于所述丙交酯為L-丙交酯、消旋 D，L-丙交酯、L-丙交酯或D-丙交酯中的任一種或兩種以上任何重量比例的混合 物。
5. —種權(quán)利要求1所述微球的制備方法，其特征在于制備步驟如下將 主藥和載體溶于有機(jī)溶劑中得到含有主藥和載體的溶液，在攪拌下將含有主藥 和載體的溶液加入到10-20重量份的穩(wěn)定劑水溶液中，攪拌充分乳化，再攪拌 揮發(fā)有機(jī)溶劑，固化孩i球，即得。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯曱烷、 苯曱醇、乙酸乙酯或曱酸乙酯中的任意一種或兩種以上任意比例的混合液。
7. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于是在高速攪拌下將將含有 主藥和載體的溶液注入到穩(wěn)定劑中，攪拌2"8分鐘充分乳化，形成0/W乳液， 再溫和攪拌1-5h至有機(jī)溶劑揮發(fā)，固化微球。
8. 如權(quán)利要求5或7所述的制備方法，其特征在于所述穩(wěn)定劑水溶液是 重量百分比濃度為0.54%的聚乙烯醇水溶液或0.3-3%的泊洛沙姆水溶液。
9. 權(quán)利要求1所述微球的應(yīng)用，其特征在于將所述微球采用常規(guī)藥物制 劑的制備方法制備成注射埋植劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種可生物降解型長效避孕微球及其制備方法和應(yīng)用，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。所述可生物降解型長效避孕微球是以可生物降解的人工合成聚合物為載體，醋酸烯諾孕酮為主藥，所述載體的重量份數(shù)為100-140份，所述主藥的重量份數(shù)為2-10份。所述制備方法為將主藥和載體溶于有機(jī)溶劑中得到含有主藥和載體的溶液，在攪拌下將含有主藥和載體的溶液加入到10-20重量份的穩(wěn)定劑水溶液中，攪拌充分乳化，再攪拌揮發(fā)有機(jī)溶劑，固化微球，即得。本發(fā)明還提供微球的應(yīng)用，是將所述微球采用常規(guī)藥物制劑的制備方法制備成注射埋植劑。本發(fā)明提供的長效醋酸烯諾孕酮微球形態(tài)完整，微球尺寸為10-50μm，直徑分布均勻，體外釋放時(shí)間1-12周。
文檔編號(hào)A61P15/18GK101584667SQ200910039338
公開日2009年11月25日 申請日期2009年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月8日
發(fā)明者廖清江, 蜀 張, 林華慶, 白海芬, 紅 鄧 申請人:廣東藥學(xué)院