專利名稱：含有HMG-CoA還原酶抑制劑、阿司匹林、葉酸的藥物組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有3-羥基甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、阿司匹 林、葉酸的藥物組合物及其用途。本發(fā)明屬于藥學領域。
背景技術：
心血管疾病是人類死亡的主要原因之一，其中包括冠心病(心肌梗塞)和腦卒中 (俗稱中風)。我國心血管疾病的發(fā)病率和病死率近20年呈逐漸上升趨勢，其重要原因是 發(fā)病危險因素在不斷增高。這些危險因素包括血脂異常、動脈粥樣硬化、高血壓、吸煙、飲酒 等。因此，降低各種可控危險因素或預防危險因素的升高是防止及減少諸如冠心病、腦卒中 等心血管疾病的關鍵。85%的冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化引起的，而動脈粥樣硬化又與血脂異常 (脂質代謝障礙)直接相關，因此有效降低血脂可延緩甚或逆轉動脈粥樣硬化。血脂異常表 現為血液中甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)中的一種或幾種 水平升高或者高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低(HDL-C降低是冠心病的獨立危險因 素之一)。臨床研究表明，用辛伐他汀或普伐他汀降低血清TC及LDL-C水平，不僅可降低冠 心病事件發(fā)生率達30 % 40 %，而且降低總病死率達22 % 30 %，并減少做冠狀動脈腔內 形成術以及腦卒中的發(fā)生率。長期的高血脂狀態(tài)還會對血管壁細胞膜和血細胞膜產生硬化作用，使紅細胞膜的 流動性降低，紅細胞變形能力下降，從而微循環(huán)瘀血、血流變慢、血液粘稠度增大(血液流 變學異常)，易于形成血栓，使栓塞性心腦血管事件發(fā)生的危險性增加。此外，粥樣斑塊中脂 質成分及含量也影響斑塊的穩(wěn)定性，脂質還影響凝血因子和纖維蛋白溶解系統(tǒng)。因此，應用 抑制血小板聚集或其它改善血液流變學的措施有利于預防心肌梗塞、腦卒中等栓塞性病癥 的發(fā)生。阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等他汀類降血脂藥物屬于HMG-CoA還原酶抑制 劑，口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰 輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝 臟，結果使血TC和LDL-C水平降低，中度降低血TG水平和增高HDL-C水平，臨床上用于治 療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，也用于冠心病和中風的預防。HMG-CoA還原酶抑制劑類 藥物還可以減少斑塊中的LDL-C，恢復內皮細胞功能，增進粥樣斑塊的穩(wěn)定性，故其治療的 益處不僅見于膽固醇升高患者，也見于膽固醇正常的冠心病患者。阿司匹林具有抑制血小板聚集、從而抑制血栓形成的藥理作用。它通過不可逆地 抑制血小板的環(huán)氧酶、減少前列腺素的生成而發(fā)揮這一作用。但阿司匹林對血管內皮細胞 的環(huán)氧化酶作用弱，對前列環(huán)素I2(PGI2)的生成幾乎沒有影響。這是由于血小板本身不能 合成環(huán)氧酶，當環(huán)氧酶活性受到抑制時，必須待新生的血小板進入循環(huán)血液中才能繼續(xù)合 成血栓素A2,而血管內皮細胞具有合成環(huán)氧化酶的能力，所以應用低劑量的阿司匹林只抑制血小板內環(huán)氧化酶的活性，臨床上用于心絞痛、心肌梗死等疾病的預防和治療。阿司匹林 用于冠心病的二級預防時，推薦劑量在50mg 325mg范圍內，其中又以50 150mg較為常用。阿托伐他汀和阿司匹林二者已批準用于心臟疾病的二級預防。一項對已公開發(fā)布 的數據進行meta分析的結果表明，普伐他汀與阿司匹林在心血管疾病的二級預防中具有 互補放大效應。研究人員發(fā)現上述兩種藥物的聯合應用與單獨應用阿司匹林和單獨應用普 伐他汀相比，心肌梗死的危險性分別降低31 %和26 %，缺血性卒中的危險性相應地分別降 低 29%禾口 31%。葉酸屬B族維生素，是合成核酸、細胞生長和組織修復所必需的元素。近年來的 研究發(fā)現，它通過減少血液中同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)而降低心血管事件發(fā)生 風險。本研發(fā)團隊于2007年6月在“The Lancet (柳葉刀)”雜志發(fā)表了對現有8項報道 葉酸預防心血管事件、降低腦卒中風險的臨床試驗結果薈萃分析(Wang X，et al. Efficacy of folic acidsupplementation in stroke prevention :a meta-analysis. Lancet, 2007, 369 1876)。結果顯示，補充葉酸能夠降低腦卒中風險18% (ρ < 0. 05)。當用于一級預防 時，葉酸降低腦卒中風險25%;當應用于未接受食品中添加葉酸的人群時，補充葉酸降低腦 卒中風險25%;當補充葉酸能夠將血漿Hcy降低20%以上時，其降低腦卒中風險達到23%; 而當補充葉酸療效超過3年時，其降低腦卒中風險達到29%。國際上以研究協同藥物組合為目標的新藥開發(fā)模式始于2000年。美國哈佛大學 與麻省理工學院合作成立了一家專門從事“協同藥物組合”的研發(fā)公司，并開發(fā)出阿奇霉素 +氯喹治療瘧疾、氯丙嗪+戊烷咪治療肺癌等新組方藥物，取得很大成功。為彌補新化合物 研發(fā)的不足，美國、歐盟、日本和澳大利亞都相繼出臺了關于復方藥物研發(fā)的基本原則，即 增效，減毒，提高依從性。2003年，倫敦大學Wald教授也提出了多效藥丸(Polypill)的概 念，即在一粒藥丸中混合三種或更多藥物來預防心血管疾病，它被英國醫(yī)學雜志評價為“50 年來最重要的發(fā)現之一”。2004年，美國輝瑞藥廠推出復方新藥“Caduet”，它是由抗高血壓 藥氨氯地平與降血脂藥阿托伐他汀組合而成。本發(fā)明旨在開發(fā)針對重大公共衛(wèi)生問題一心腦血管疾病具有更好療效的復方 藥物。本發(fā)明在POlypill概念上加以改進，由一種HMG-CoA還原酶抑制劑+阿司匹林+葉 酸組成復方藥物，適應癥是高脂血癥，也作為心血管疾病的一級預防用藥。這種三合一藥物 組合具備當前臨床一線藥物最佳的降血脂作用，并具有抑制血小板聚集、降低Hcy的作用， 從而治療高脂血癥，并降低心血管事件(如心肌梗塞和腦卒中)發(fā)生的風險。本發(fā)明的科學依據基于以下幾點(1)藥理機制上的協同=HMG-CoA還原酶抑制劑通過降血脂作用對抗動脈粥樣硬 化；阿司匹林抑制血小板聚集，而血小板對動脈粥樣硬化形成、血栓形成均起著重要作用。 因此，兩者合用對冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成或在斑塊已形成基礎上對血栓形成傾向有顯 著協同對抗作用。阿司匹林還具有明顯的抗炎作用，而炎癥反應在急性冠脈綜合征(又叫 冠心病急癥)發(fā)病中也占有重要地位。此外，文獻報道降血脂治療可顯著改善患者的阿司 匹林抵抗現象[McKee SA, et al. Aspirin resistance in cardiovascular disease :a review of prevalence，mechanisms，and clinical significance. Thromb Haemost，2002， 88:711]。綜上所述，HMG-CoA還原酶抑制劑+阿司匹林組方具有極佳的合理性。目前尚無研究證明其他抗血小板藥物治療明顯優(yōu)于阿司匹林。(2)循證醫(yī)學證據國外進行了許多著名大規(guī)模臨床試驗，如W0SC0PS，CARE和 LIPID等，結果證明，與單獨使用相比，HMG-CoA還原酶抑制劑+阿司匹林可明顯減少冠心病 臨床事件(不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞)的發(fā)生。(3)補充葉酸降低腦卒中風險證據來源于1)美國心臟病協會和腦卒中聯合委員 會共同推出的《關于缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作預防指南》(2006年)建議患者應嚴格 控制血壓，同時推薦高Hcy血癥(Hcy > 10 μ mol/L)患者每天服用維生素B6 (1. 7mg/d)，維 生素B12(2.4yg/d)和葉酸(400 μ g/d)以降低Hcy水平。2)本研發(fā)團隊在“柳葉刀”雜志 發(fā)表的對現有8項葉酸預防心血管事件、腦卒中發(fā)生風險的薈萃分析。3)符合國情增加 葉酸是我國特色，因為相對于西餐而言，中餐的烹調習慣容易破壞蔬菜中的維生素，加之農 村地區(qū)人口的營養(yǎng)狀況與西方國家相比有一定差距，因此，我國很大一部分人群存在葉酸 缺乏的潛在可能。(4)服藥依從性復方形式可提高患者的服藥依從性，避免漏服。在需要多種藥物 長期聯合使用的情況下，這一點就顯得尤為必要。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服針對血脂異常時臨床用藥存在的不足，提供一種更為高效的 降血脂藥物組合物，這種高效體現在防治動脈粥樣硬化和降低心腦血管事件風險方面。為 實現上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案一種藥物組合物，包括(1)藥用含量的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種；(2)藥用含量的阿司匹林；(3)藥用含量的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣；和(4)藥劑學上可接受的載體。其中“藥用含量”是指具有協同、預防或治療的藥理作用的量。進一步，優(yōu)選(1)0. Img IOOmg的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種；(2) 50mg 325mg 的阿司匹林；(3) 0. Img 2. Omg的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣；和
(4)藥劑學上可接受的載體。更加優(yōu)選(1) Img 80mg的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種；(2) 50mg 150mg 的阿司匹林；(3) 0. 2mg 2. Omg的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣；和
(4)藥劑學上可接受的載體。其中，HMG-CoA還原酶抑制劑藥物是指(但不限于)阿托伐他汀(atorvastatin)、 辛伐他汀(simvastatin匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、氟伐他汀(f luvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒 伐他汀(rosuvastatin) ,伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀 (nisvastatin) 、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)中的一種。在本發(fā)明中，阿托伐他汀含量為5mg 80mg、辛伐他汀含量為5mg 80mg、匹伐他 汀含量為Img 4mg、洛伐他汀含量為5mg 80mg、氟伐他汀含量為5mg 80mg、普伐他汀 含量為5mg 80mg、瑞舒伐他汀含量為5mg 80mg，上述物質的活性代謝產物或鹽類含量 與相應的上述物質含量等同。在本發(fā)明中，葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣的含量進一步優(yōu)選為葉酸 0. 4mg 1. 6mg,或亞葉酸鈣0. 5mg 2. Omg,或左旋亞葉酸鈣0. 25mg 1. Omg0本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀，含量為 5mg 80mg ；阿司匹林含量為50mg 325mg ；葉酸含量為0. Img 2. Omg。本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是匹伐他汀，含量為 Img 4mg ；阿司匹林含量為50mg 325mg ；葉酸含量為0. Img 2. Omg0本發(fā)明提供的藥物組合物中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀，含量為 5mg 80mg ；阿司匹林含量為50mg 325mg ；葉酸含量為0. Img 2. Omg0本發(fā)明提供的藥物組合物具有降低血脂的作用。本發(fā)明提供的藥物組合物具有防治動脈粥樣硬化的作用，這種動脈粥樣硬化可引 起心、腦、腎、眼等器官的繼發(fā)性損害，包括冠心病、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合 征、腦卒中、小動脈性腎硬化癥、外周動脈疾病、視網膜動脈硬化等。本發(fā)明提供的藥物組合物還具有降低心腦血管事件風險的作用，其中降低心腦血 管事件風險是指降低急性冠狀動脈綜合征、心絞痛、心肌梗死、腦卒中等病癥或冠心病高危 的發(fā)生率?！に幚韺嶒炓话⑼蟹ニ?阿司匹林+葉酸對大鼠的降血脂、抗血小板聚集作用造模SD大鼠100只，雌雄各半，體重150 180g，按文獻報道方法建立大鼠高 血脂模型[陳育堯，等.大鼠高血脂及脂肪肝模型的建立.中藥藥理與臨床，2007，23 (4) 64]，即每天給大鼠喂高脂肪飼料(配方膽固醇2.0%，丙基硫氧嘧啶0.2%，膽酸鈉 0.5%，豬油12.0%，普通混合飼料粉85.3%)。6周后，抽樣采大鼠尾血測定血脂(下述)， 以證實造模成功。分組及給藥取上述高血脂大鼠90只，隨機分為6組(每組15只)，按給藥不 同分為模型對照組(不給藥)、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸(1. 0+7. 5+0. 08mg/kg)組、 阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸(1. 0+15+0. 08mg/kg)組、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸 (2. 0+7. 5+0. 08mg/kg)組、阿托伐他汀 + 葉酸(1. 0+0. 08mg/kg)組、阿司匹林(7. 5mg/kg) 組，另取15只正常大鼠作為正常對照組。當其它組灌胃給藥時，正常組和模型組大鼠給予 等容量0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液灌胃。實驗過程中，除正常組大鼠喂普通飼料外， 其余各組大鼠繼續(xù)喂高脂飼料。各組每周稱重一次，根據體重調整給藥量，連續(xù)給藥12周。檢測指標(1)血脂測定12周后取血，按照試劑盒說明書測定測血清總膽固醇 (TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。⑵血小板聚集率、血液流變學測定用 血小板聚集儀以ADP為血小板聚集誘導劑(比濁法)測定血小板最大聚集率(PARmax)，用 全自動血液流變學儀測定全血黏度、血漿黏度等參數。統(tǒng)計方法計量資料用表示，數據統(tǒng)計學處理采用SPSS10. 0統(tǒng)計軟件包，兩 均數比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。
結果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對大鼠血脂的影響第12周末，與正常組大鼠比 較，模型組大鼠TC、TG、LDL-C顯著升高；與模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸各不 同劑量配比組、阿托伐他汀+葉酸組大鼠TC、TG、LDL-C均顯著降低，尤其當阿托伐他汀高劑 量(2mg/kg)時降低更顯著；而阿司匹林組大鼠TC、TG、LDL-C水平沒有顯著變化。見表1。表1阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對高血脂大鼠血脂的影響(X士SD，η = 15)
組別
劑量 (mg/kg)
TC
(mmol/L)
TG
(mmol/L)
LDL-C (mmol/L)
正常組—1.48 + 0.360.77 ±0.101. 83±0. 51模型組—8.43±2.03**2.18±0’51**3.92±0.71**阿托伐他汀+阿司匹林組1. 0+7. 5+0. 086.19 土 1.33α1.62 ±0.29α2. 36±0. 66“+葉酸1. 0+15+0. 085.62±1.51α1.44±0. 28"2. 51±0.95α2. 0+7. 5+0. 084.38 土 1.17αα1.40 ±0.39αα2. 08±0. 36“阿托伐他汀組+葉酸1. 0+0. 085.30±2.15“1.72±0.2. 59±0. 43‘阿司匹林組7. 58.50±2.192.01±0.243. 87±0. 80注模型組與正常組比較，**P < 0.01 ；用藥組與模型組比較，aP < 0.05，aaP < 0. 01 ；(2)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對大鼠血小板聚集、血液流變學的影響與正常組 大鼠比較，模型組大鼠全血粘度、血漿粘度均顯著升高，表明高血脂大鼠呈現血液流變性 降低的改變。與模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸各不同劑量配比組、阿托伐他汀 +葉酸或阿司匹林組大鼠全血及血漿粘度均有不同程度降低(見表2)，提示阿托伐他汀和 阿司匹林均有改善血液流變學作用，兩者合用時效應增強。另一方面，與正常組大鼠比較， 模型組大鼠血小板聚集率增加；與模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸各不同劑量配 比組、單用阿司匹林組大鼠血小板聚集率均不同程度降低，尤其當阿司匹林高劑量(15mg/ kg)時這一抗血小板聚集作用更顯著，見表2。表2阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對大鼠血液流變學、血小板聚集率的影響 (X 士 SD，η = 15)
7 注模型組與與正常組比較，*P < 0.05，< 0.01 ；用藥組與模型組比較，aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ； 藥理實驗二 阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對動脈粥樣硬化大鼠的保護作用造模SD大鼠，雌雄各半，體重150 180g，按文獻方法建立大鼠高血脂伴動脈粥 樣硬化模型[溫進坤，等.一種快速建立大鼠動脈粥樣硬化模型的實驗方法.中華老年學 雜志，2001，21(1) :50]，即每天喂高脂飼料(配方膽固醇1.0%，丙基硫氧嘧啶0.2%，膽 酸鈉0. 5%，豬油5. 0%，蛋氨酸1. 0%，基礎飼料92. 3% )。12周后，抽樣采大鼠尾血測定 血脂、腎小動脈病理觀察，證實造模成功。分組給藥取高血脂伴動脈粥樣硬化大鼠90只，隨機分為6組(每組15只)， 按給藥不同分為模型對照組(不給藥)、阿托伐他汀+阿司匹林(1.0+7. 5mg/kg)組、阿 托伐他汀+阿司匹林+葉酸(1. 0+7. 5+0. 04mg/kg)組、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸 (1. 0+7. 5+0. 08mg/kg)組、阿托伐他汀(1. Omg/kg)組、葉酸(0. 08mg/kg)組，另取 15 只正 常大鼠作為正常對照組。當其它組灌胃給藥時，正常組和模型組大鼠給予等容量0. 5% CMC 溶液灌胃。實驗過程中，除正常組大鼠喂普通飼料外，其余各組大鼠繼續(xù)喂高脂飼料。各組 每周稱重一次，根據體重調整給藥量，連續(xù)給藥20周。檢測指標(1)腎內小動脈觀察經腹主動脈插管，0. lmg/ml硝普鈉充分擴張血管 后，用10%的甲醛溶液在10 12kPa下灌注固定，分離左腎，自腎門處剪下腎臟，置于4% 甲醛中固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、橫切片、HE染色。光學顯微鏡下選取外徑為50 100 μ m 的腎內小動脈，測量腎內小動脈內徑、壁厚，計算壁厚內徑比。每個標本測量4支呈橫切面 的壁內小動脈，取其平均值。(2)采集主動脈樣本，用圖像分析法檢測主動脈脂質斑塊面積。統(tǒng)計方法計量資料用jf ±s表示，數據統(tǒng)計學處理采用SPSS10. 0統(tǒng)計軟件包，兩 均數比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。結果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對大鼠腎內小動脈的影響高血脂引起大鼠的血 管改變，主要表現為血管壁外膜的纖維化，管壁中層增厚(由平滑肌細胞增生、肥厚和細胞 間質增多所致)；內膜玻璃樣變，內皮細胞增生，上述變化使血管壁厚度/管腔比值減小。與 正常組大鼠比較，模型組大鼠腎小動脈壁厚增加，內徑減小，壁厚/內徑比增加。與模型組 比較，阿托伐他汀+阿司匹林組大鼠腎小動脈壁厚降低、壁厚/內徑比降低，阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸組大鼠腎小動脈壁厚進一步降低、壁厚/內徑比進一步降低，與阿托伐他汀 +阿司匹林組比較有顯著性差異。見表3。表3阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對高血脂大鼠腎內小動脈的影響(X士SD，η = 15) 注模型組與正常組比較，< 0. 01 ；各給藥組與模型組比較，AAP < 0. 01 >P < 0. 05(2)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對大鼠動脈粥樣硬化斑塊形成的影響模型組 主動脈壁斑塊面積平均為10.2% ；與模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林組大鼠主動脈壁 斑塊面積顯著降低；葉酸組的主動脈斑塊面積較模型組主動脈壁斑塊面積有降低趨勢，但 無顯著性差異；與阿托伐他汀+阿司匹林組比較，阿托伐他汀+阿司匹林+不同劑量葉酸 (0. 04 0. 08mg/kg)組大鼠主動脈壁斑塊面積有進一步降低趨勢。見表4。
表4阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對高血脂大鼠動脈粥樣硬化的影響(X士SD，η
=15)
葉酸組0. 088. 9±6. 9 注與正常組比較，**Ρ < 0. 01 ；與模型組比較，aP < 0. 05，aaP < 0. 01
藥理實驗三阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對卒中易感型血脂異常大鼠的保護 作用 造模8 10周齡卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠(SHRsp)，分別購自上海市高血壓 病研究所、阜外醫(yī)院實驗動物中心，飼養(yǎng)在室溫(23士2) °C，相對濕度(50士 10)%，光照明 暗各12h，飼喂高脂飼料12周(配方同藥理實驗2)。分組給藥將SHRsp分成模型組、阿托伐他汀+阿司匹林組(0. 5+lmg/kg)、阿托伐 他汀+阿司匹林+葉酸組(0.04mg/kg)，另設正常對照組，每組28只。灌胃給藥，每天1次， 每周稱重一次，根據體重調整藥量，連續(xù)給藥24周。檢測指標(1)每日觀察動物飲食、存活情況及行為活動，記錄各組動物腦卒中發(fā) 作數。(2)病理學觀察所有大鼠均取腦組織，切片、HE染色，觀察腦出血、腦梗塞或混合性腦 卒中，計算各組大鼠腦卒中發(fā)生率。(3)大鼠麻醉后行主動脈插管，0. lmg/ml硝普鈉充分擴 張血管后，2. 5%戊二醛灌注固定，斷頭取腦，分離顱底動脈環(huán)及腦實質內的小動脈和細動 脈，2. 5%戊二醛固定，包埋、切片，甲苯胺藍染色。計算機病理圖像分析系統(tǒng)測定血管的中 膜厚度、管腔內徑徑，計算中膜厚度/管腔內徑的比值，每張切片測10條血管。統(tǒng)計方法計量資料用S土s表示，數據統(tǒng)計學處理采用SPSS10. 0統(tǒng)計軟件包，兩 均數比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析。結果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對卒中易感型大鼠腦卒中發(fā)生的影響在試驗觀 察期內，模型組大鼠總計發(fā)生腦卒中15只，病理組織學觀察，總計發(fā)生腦卒中25只，其中腦 出血9只，腦梗死11只，混合性中風5只。腦卒中灶及周圍均可見小動脈透明變性或纖維素 樣壞死，管壁增厚，管腔狹窄，有的管腔內可見微血栓形成，管周滲血。與模型組比較，阿托 伐他汀+阿司匹林組、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸組大鼠腦卒中發(fā)生率均顯著降低。與 阿托伐他汀+阿司匹林組比較，阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸組腦卒中發(fā)生率進一步降低， 提示葉酸在預防腦卒中中有顯著作用。見表5。表5阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對卒中易感型大鼠腦卒中的影響(X士SD，η = 28) 注與正常組比較，#Ρ< 0.01 ；與模型組比較，aaP < 0.01 ；與阿托伐他汀+阿司匹林組比較，#P < 0. 05(2)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸對卒中易感型大鼠腦動脈硬化的影響與正常組 大鼠比較，模型組大鼠腦動脈中膜厚度增加，管腔內徑減小，中膜厚度/管腔內徑比增加。與模型組比較，阿托伐他汀+阿司匹林組大鼠腦動脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內徑比降 低，阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸組腦動脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內徑比進一步降低， 與阿托伐他汀+阿司匹林組比較有顯著性差異。見表6。表6氨氯地平+阿托伐他汀+葉酸對卒中易感型大鼠腦動脈硬化的影響(X士SD， η = 15) 注與正常組比較，**Ρ < 0.01 ；與模型組比較，aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ；與阿托伐他汀+阿司匹林組比較，#Ρ < 0. 05該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單 室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒 劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微 丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型。該藥物組合物中還含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片 劑、普通膠囊、顆粒劑等，制成片劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配 制成藥用制劑的賦形劑和輔藥，如淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡 萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質的組合物，屬于本領域常 識。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸三聯藥物組合物具有明 顯的藥理、藥效學上的協同作用——降血脂、防治動脈粥樣硬化、降低心腦血管事件發(fā)生的 危險性。上述藥理實驗研究表明，HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸聯合用藥時，其 降血脂、抑制血小板聚集及改善血液流變學作用優(yōu)于單用HMG-CoA還原酶抑制劑藥物；而 HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸三聯藥物組合物在抗動脈粥樣硬化、降低腦卒中發(fā) 生率方面，其效果也優(yōu)于HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林二聯應用。因此，本發(fā)明對于現 有藥物治療技術有顯著的改善意義。血脂異常與心血管事件危險的關系是連續(xù)的、一致的，且獨立于其它危險因素，血 脂越高，發(fā)生腦卒中、心肌梗塞的危險就越大。因此降低心腦血管事件風險，對于血脂異常 伴動脈粥樣硬化患者的治療具有重要臨床意義?！靶哪X血管事件風險”與上述靶器官損害等 疾病的治療是有區(qū)別的。所謂“心腦血管事件風險”是指一個患者個體相對于整個人群的 發(fā)生心腦血管疾病的風險。近十多年，在心腦血管疾病研究領域，“降低心腦血管事件風險”愈來愈成為衡量藥物療效或治療方案的主要指標，國際上一些大型臨床試驗都是選擇這類 指標作為臨床終點的。本發(fā)明提供的HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸三聯藥物組 合物在降低腦卒中發(fā)生危險性方面具有明顯協同預防作用。鑒于上述協同效應在臨床中的有益作用，本發(fā)明還提供了上述藥用劑量的 HMG-CoA還原酶抑制劑、阿司匹林及葉酸的藥物組合物在制備用于降血脂、防治動脈粥樣硬 化的藥物中的應用；本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于降低心腦血管事件風險的藥 物中的應用。另外，通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物，可以提高 患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，因此具有較好市場前景。下面的具體實施方式
是對本發(fā)明的進一步說明。
具體實施方式
實施例1 復方阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸片劑制備
處方如下(1000片):
阿托伐他汀IOg
阿司匹林75g
葉酸0. 4g
羧甲基淀粉鈉20g
磷酸氫鈣180g
10%聚維酮水溶液適量
硬脂酸鎂1%
制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g和葉酸0. 4g按照等量遞增法混合均勻，加入羧甲基淀粉鈉20g、磷酸氫鈣180g，按照等量遞
增法均勻混合，將葉酸溶解于粘合劑10%聚維酮水溶液中，加入粘合劑適量制軟材，30目 制粒，40 45°C干燥3h;30目整粒，加入適量硬脂酸鎂混勻，含量測定后用8號沖頭，壓片， 即得。制備過程中注意避光，成品檢驗合格后，鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復方片劑 中每片含阿托伐他汀10mg、阿司匹林75mg、葉酸0. 4mg。實施例2 制備復方片劑制備方法同實施例1。15種復方的組成成分及含量見表7。表7 15種復方活性藥物配方組成 實施例3 復方阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸膠囊制備
處方如下(1000粒):
阿托伐他汀IOg
阿司匹林75g
葉酸0. 4g
乳糖100 200g
羧甲基淀粉鈉15 25g
10%聚維酮水溶液適量
硬脂酸鎂1%
制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干娼I備用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g和葉酸0. 4g按照等量遞增法混合均勻，加入100 -- 200g乳糖、15 25g羧甲基淀粉鈉(輔
料確切用量按照活性藥物用量調整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維酮乙醇溶液 制成軟材，20目篩制粒，60°C干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3%，將干燥后 的顆粒與處方量硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊，即得1000 粒膠囊。制備過程中注意避光。成品檢驗合格后鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復方膠 囊中每粒含阿托伐他汀10mg、阿司匹林75mg、葉酸0. 4mg。實施例4:制備復方膠囊制備方法同實施例3。15種復方的組成成分及含量見表7。實施例5 復方阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸顆粒劑制備處方如下(1000袋)
阿托伐他汀IOg
阿司匹林75g
葉酸0. 4g
乳糖850 950g
羧甲基淀粉鈉10 20g
阿拉伯膠2g
10%聚維酮水溶液適量
甜橙香精2g
阿斯巴甜5g
聚乙二醇1%
制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g和葉酸0. 4g按照等量遞增法混合均勻，加入850 950g乳糖、10 20g羧甲基淀粉鈉(輔
料確切用量按照活性藥物用量調整)，按照等量遞增法均勻混合，用10%聚維酮乙醇溶液 制成軟材，18目篩制粒，60°C干燥約2h，16目篩整粒，控制顆粒的含水量為2%以下，將干燥 后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝 入鋁袋即得1000袋。制備過程中注意避光。制成的復方顆粒劑中每袋含阿托伐他汀10mg、 阿司匹林75mg和葉酸0. 4mg。實施例6 制備復方顆粒劑制備方法同實施例5。15種復方的組成成分及含量見表7。
權利要求
一種藥物組合物，包括(1)藥用含量的HMG CoA還原酶抑制劑中的一種；(2)藥用含量的阿司匹林；(3)藥用含量的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣；和(4)藥劑學上可接受的載體。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的HMG-CoA還原酶抑制劑包括阿 托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、 伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀，其中，阿托伐他汀含量為5mg 80mg、辛伐他汀 含量為5mg 80mg、匹伐他汀含量為Img 4mg、洛伐他汀含量為5mg 80mg、氟伐他汀含 量為5mg 80mg、普伐他汀含量為5mg 80mg、瑞舒伐他汀含量為5mg 80mg。
3.權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述阿司匹林的藥用含量是50mg 325mg,葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣的藥用含量是0. Img 2. Omgo
4.權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于葉酸的藥用含量是0.4mg 1. 6mg ；亞 葉酸鈣的藥用含量是0. 5mg 2. Omg ；左旋亞葉酸鈣的藥用含量是0. 25mg 1. Omgo
5.權利要求1 4中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的制藥 劑型為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
6.權利要求1 5中任一項所述的藥物組合物在制備用于降低血脂的藥物中的用途。
7.權利要求1 5中任一項所述的藥物組合物在制備用于預防、治療動脈粥樣硬化的 藥物中的用途。
8.根據權利要求7所述的用途，其特征在于所述動脈粥樣硬化引起的靶器官損害，包 括腦動脈硬化、腦卒中、冠心病、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動脈綜合征、小動脈性腎硬化 癥、外周動脈疾病等。
9.權利要求1 5中任一項所述的藥物組合物在制備用于降低心腦血管事件風險的藥 物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有協同作用的降脂藥物組合物及其用途，由藥用含量的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種、阿司匹林、葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣和藥劑學上可接受的載體組成。該藥物組合物具有藥理學上的協同治療作用，表現在降血脂、防治動脈粥樣硬化、降低心腦血管事件風險。本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于降低血脂、防治動脈粥樣硬化、降低心腦血管事件風險的藥物中的應用。通過本發(fā)明的實施，提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性，使患者服藥方便，降低醫(yī)療費用，具有較好的市場前景。
文檔編號A61K31/616GK101897710SQ20091008627
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權日2009年5月27日
發(fā)明者張磊, 徐希平, 王文艷, 陳光亮 申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司