国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      含有HMG-CoA還原酶抑制劑、阿司匹林、葉酸、煙酸的藥物組合物及其用途的制作方法

      文檔序號:782310閱讀:296來源:國知局
      專利名稱:含有HMG-CoA還原酶抑制劑、阿司匹林、葉酸、煙酸的藥物組合物及其用途的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種含有3-羥基甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑、阿司匹 林、葉酸、煙酸的藥物組合物及其用途。本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
      背景技術(shù)
      心血管疾病是人類死亡的主要原因之一,其中包括冠心病(心肌梗塞)和腦卒中 (俗稱中風(fēng))。我國心血管疾病的發(fā)病率和病死率近20年呈逐漸上升趨勢,其重要原因是 發(fā)病危險(xiǎn)因素在不斷增高。這些危險(xiǎn)因素包括血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、吸煙、飲酒 等。因此,降低各種可控危險(xiǎn)因素或預(yù)防危險(xiǎn)因素的升高是防止及減少諸如冠心病、腦卒中 等心血管疾病的關(guān)鍵。85%的冠心病是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的,而動(dòng)脈粥樣硬化又與血脂異常 (脂質(zhì)代謝障礙)直接相關(guān),因此有效降低血脂可延緩甚或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化。血脂異常表 現(xiàn)為血液中甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)中的一種或幾種 水平升高或者高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平降低(HDL-C降低是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因 素之一)。臨床研究表明,用辛伐他汀或普伐他汀降低血清TC及LDL-C水平,不僅可降低冠 心病事件發(fā)生率達(dá)30 % 40 %,而且降低總病死率達(dá)22 % 30 %,并減少做冠狀動(dòng)脈腔內(nèi) 形成術(shù)以及腦卒中的發(fā)生率。長期的高血脂狀態(tài)還會(huì)對血管壁細(xì)胞膜和血細(xì)胞膜產(chǎn)生硬化作用,使紅細(xì)胞膜的 流動(dòng)性降低,紅細(xì)胞變形能力下降,從而微循環(huán)瘀血、血流變慢、血液粘稠度增大(血液流 變學(xué)異常),易于形成血栓,使栓塞性心腦血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。此外,粥樣斑塊中脂 質(zhì)成分及含量也影響斑塊的穩(wěn)定性,脂質(zhì)還影響凝血因子和纖維蛋白溶解系統(tǒng)。因此,應(yīng)用 抑制血小板聚集或其它改善血液流變學(xué)的措施有利于預(yù)防心肌梗塞、腦卒中等栓塞性病癥 的發(fā)生。阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等他汀類降血脂藥物屬HMG-CoA還原酶抑制劑, 口服吸收后的水解產(chǎn)物在體內(nèi)競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A 還原酶,使膽固醇的合成減少,也使低密度脂蛋白受體合成增加,主要作用部位在肝臟,結(jié) 果使血TC和LDL-C水平降低,中度降低血TG水平和增高HDL-C水平,臨床上用于治療高膽 固醇血癥和混合型高脂血癥,也用于冠心病和中風(fēng)的預(yù)防。他汀類降血脂藥物還可以減少 斑塊中的LDL-C,恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能,增進(jìn)粥樣斑塊的穩(wěn)定性,故其治療的益處不僅見于膽 固醇升高患者,也見于膽固醇正常的冠心病患者。阿司匹林具有抑制血小板聚集、從而抑制血栓形成的藥理作用。它通過不可逆地 抑制血小板的環(huán)氧酶、減少前列腺素的生成而發(fā)揮這一作用。但阿司匹林對血管內(nèi)皮細(xì)胞 的環(huán)氧化酶作用弱,對前列環(huán)素12(PGI2)的生成幾乎沒有影響。這是由于血小板本身不能 合成環(huán)氧酶,當(dāng)環(huán)氧酶活性受到抑制時(shí),必須待新生的血小板進(jìn)入循環(huán)血液中才能繼續(xù)合 成血栓素A2,而血管內(nèi)皮細(xì)胞具有合成環(huán)氧化酶的能力,所以應(yīng)用低劑量的阿司匹林只抑制血小板內(nèi)環(huán)氧化酶的活性,臨床上用于心絞痛、心肌梗死等疾病的預(yù)防和治療。阿司匹林 用于冠心病的二級預(yù)防時(shí),推薦劑量在50mg 325mg范圍內(nèi),其中又以50 150mg較為常用。阿托伐他汀和阿司匹林二者已批準(zhǔn)用于心臟疾病的二級預(yù)防。一項(xiàng)對已公開發(fā)布 的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析的結(jié)果表明,普伐他汀與阿司匹林在心血管疾病的二級預(yù)防中具有 互補(bǔ)放大效應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)上述兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林和單獨(dú)應(yīng)用普 伐他汀相比,心肌梗死的危險(xiǎn)性分別降低31 %和26 %,缺血性卒中的危險(xiǎn)性相應(yīng)地分別降 低 29%禾口 31%。葉酸屬B族維生素,是合成核酸、細(xì)胞生長和組織修復(fù)所必需的元素。煙酸也稱 作維生素B3、維生素PP,是一種水溶性維生素,也屬于B族維生素,它在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙 酰胺,再與核糖腺嘌呤等組成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(輔酶I)和輔酶II,參與脂質(zhì)、氨基 酸、蛋白、嘌呤代謝,組織氧化、糖原分解等。近年研究發(fā)現(xiàn),葉酸、煙酸等B族維生素通過 減少血液中同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)而降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研發(fā)團(tuán)隊(duì) 于2007年6月在“TheLancet(柳葉刀)”雜志發(fā)表了對現(xiàn)有8項(xiàng)報(bào)道葉酸預(yù)防心血管事 件、降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)結(jié)果薈萃分析(Wang X,et al. Efficacy of folic acid supplementation in strokeprevention :a meta-analysis. Lancet,2007,369 :1876)。結(jié) 果顯示,補(bǔ)充葉酸能夠降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)18% (ρ <0.05)。當(dāng)用于一級預(yù)防時(shí),葉酸降低腦 卒中風(fēng)險(xiǎn)25% ;當(dāng)應(yīng)用于未接受食品中添加葉酸的人群時(shí),補(bǔ)充葉酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)25% ; 當(dāng)補(bǔ)充葉酸能夠?qū)⒀獫{Hcy降低20%以上時(shí),其降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到23%。國際上以研究協(xié)同藥物組合為目標(biāo)的新藥開發(fā)模式始于2000年。美國哈佛大學(xué) 與麻省理工學(xué)院合作成立了一家專門從事“協(xié)同藥物組合”的研發(fā)公司,并開發(fā)出阿奇霉素 +氯喹治療瘧疾、氯丙嗪+戊烷咪治療肺癌等新組方藥物,取得很大成功。為彌補(bǔ)新化合物 研發(fā)的不足,美國、歐盟、日本和澳大利亞都相繼出臺(tái)了關(guān)于復(fù)方藥物研發(fā)的基本原則,即 增效,減毒,提高依從性。2003年,倫敦大學(xué)Wald教授也提出了多效藥丸(Polypill)的概 念,即在一粒藥丸中混合三種或更多藥物來預(yù)防心血管疾病,它被英國醫(yī)學(xué)雜志評價(jià)為“50 年來最重要的發(fā)現(xiàn)之一”。2004年,美國輝瑞藥廠推出復(fù)方新藥“Caduet”,它是由抗高血壓 藥氨氯地平與降血脂藥阿托伐他汀組合而成。本發(fā)明旨在開發(fā)針對重大公共衛(wèi)生問題一心腦血管疾病具有更好療效的復(fù)方 藥物。本發(fā)明在POlypill概念上加以改進(jìn),由一種HMG-CoA還原酶抑制劑+阿司匹林+葉 酸+煙酸組成復(fù)方藥物,適應(yīng)癥是高脂血癥,也作為心腦血管疾病的一級預(yù)防用藥。這種四 合一藥物組合具備當(dāng)前臨床一線藥物最佳的降血脂作用,并具有抑制血小板聚集、降低Hcy 的作用,從而治療高脂血癥,并降低心血管事件(如心肌梗塞和腦卒中)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的科學(xué)依據(jù)基于以下幾點(diǎn)(1)藥理機(jī)制上的協(xié)同=HMG-CoA還原酶抑制劑通過降血脂作用對抗動(dòng)脈粥樣硬 化;阿司匹林抑制血小板聚集,而血小板對動(dòng)脈粥樣硬化形成、血栓形成均起著重要作用。 因此,兩者合用對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或在斑塊已形成基礎(chǔ)上對血栓形成傾向有顯 著協(xié)同對抗作用。阿司匹林還具有明顯的抗炎作用,而炎癥反應(yīng)在急性冠脈綜合征(又叫 冠心病急癥)發(fā)病中也占有重要地位。此外,文獻(xiàn)報(bào)道降血脂治療可顯著改善患者的阿司 匹林抵抗現(xiàn)象[McKee SA, et al. Aspirin resistance in cardiovascular disease :areview of prevalence,mechanisms,and clinical significance. Thromb Haemost,2002, 88:711]。綜上所述,他汀+阿司匹林組方具有極佳的合理性。目前尚無研究證明其他抗血 小板藥物治療明顯優(yōu)于阿司匹林。(2)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)國外進(jìn)行了許多著名大規(guī)模臨床試驗(yàn),如W0SC0PS,CARE和 LIPID等,結(jié)果證明,與單獨(dú)使用相比,HMG-CoA還原酶抑制劑+阿司匹林可明顯減少冠心病 臨床事件(不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞)的發(fā)生。(3)補(bǔ)充葉酸、煙酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)來源于1)美國心臟病協(xié)會(huì)和腦卒中聯(lián) 合委員會(huì)共同推出的《關(guān)于缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作預(yù)防指南》(2006年)建議患者 應(yīng)嚴(yán)格控制血壓,同時(shí)推薦高Hcy血癥(Hcy> lOymol/L)患者每天服用維生素B6 (1. 7mg/ (1),維生素附2(2.4“8/(1)和葉酸(400yg/d)以降低Hcy水平。2)本研發(fā)團(tuán)隊(duì)在“柳葉 刀”雜志發(fā)表的對現(xiàn)有8項(xiàng)葉酸預(yù)防心血管事件、腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析。3)符合國 情增加葉酸是我國特色,因?yàn)橄鄬τ谖鞑投裕胁偷呐胝{(diào)習(xí)慣容易破壞蔬菜中的水溶性 維生素,加之農(nóng)村地區(qū)人口的營養(yǎng)狀況與西方國家相比有一定差距,因此,我國很大一部分 人群存在葉酸、煙酸等B族維生素缺乏的潛在可能。(4)服藥依從性復(fù)方形式可提高患者的服藥依從性,避免漏服。在需要多種藥物 長期聯(lián)合使用的情況下,這一點(diǎn)就顯得尤為必要。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的是克服針對血脂異常時(shí)臨床用藥存在的不足,提供一種更為高效的 降血脂藥物組合物,這種高效體現(xiàn)在防治動(dòng)脈粥樣硬化和降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面。為 實(shí)現(xiàn)上述目的,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種藥物組合物,包括(1)藥用含量的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種;(2)藥用含量的阿司匹林;(3)藥用含量的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣;(4)藥用含量的煙酸;和(5)藥劑學(xué)上可接受的載體。其中“藥用含量”是指具有協(xié)同、預(yù)防或治療的藥理作用的量。進(jìn)一步,優(yōu)選(1)0. Img IOOmg的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種;(2) 50mg 325mg 的阿司匹林;(3) 0. Img 2. Omg的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣;(4) 25mg IOOOmg 的煙酸;禾口(5)藥劑學(xué)上可接受的載體。更加優(yōu)選(1) Img 80mg的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種;(2) 50mg 150mg 的阿司匹林;(3) 0. 2mg 2. Omg的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣;(4) 50mg 600mg 的煙酸;禾口
      (5)藥劑學(xué)上可接受的載體。其中,HMG-CoA還原酶抑制劑是指(但不限于)阿托伐他汀(atorvastatin)、 Φ iX tT (simvastatin)、!ZS @ tT (pitavastatin)、tT (pravastatin)、洛 ^ 他汀(Iovastatin)、氟伐他汀(f luvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐 ftktT (rosuvastatin) ,PiXi^1 tT (itavastatin) > M ^ ftk tT (nisvastatin) > ft ^ ftk tT (bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)中的一種。在本發(fā)明中,阿托伐他汀含量為5mg 80mg、辛伐他汀含量為5mg 80mg、匹伐他 汀含量為Img 4mg、洛伐他汀含量為5mg 80mg、氟伐他汀含量為5mg 80mg、普伐他汀 含量為5mg 80mg、瑞舒伐他汀含量為5mg 80mg,上述物質(zhì)的活性代謝產(chǎn)物或鹽類含量 與相應(yīng)的上述物質(zhì)含量等同。在本發(fā)明中,葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣的含量進(jìn)一步優(yōu)選為葉酸 0. 4mg 1. 6mg,或亞葉酸鈣0. 5mg 2. Omg,或左旋亞葉酸鈣0. 25mg 1. Omg0本發(fā)明提供的藥物組合物中,所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀,含量 為5mg 80mg ;阿司匹林含量為50mg 325mg ;葉酸含量為0. Img 2. Omg ;煙酸含量為 25mg IOOOmg0本發(fā)明提供的藥物組合物中,所述HMG-CoA還原酶抑制劑是匹伐他汀,含量為 Img 4mg ;阿司匹林含量為50mg 325mg ;葉酸含量為0. Img 2. Omg ;煙酸含量為25mg lOOOmg。本發(fā)明提供的藥物組合物中,所述HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀,含量為 5mg 80mg ;阿司匹林含量為50mg 325mg ;葉酸含量為0. Img 2. Omg ;煙酸含量為 25mg IOOOmg0本發(fā)明提供的藥物組合物具有降低血脂的作用。本發(fā)明提供的藥物組合物具有防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用,這種動(dòng)脈粥樣硬化可引 起的心、腦、腎、眼等器官的繼發(fā)性損害,包括冠心病、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合 征、腦卒中、小動(dòng)脈性腎硬化癥、外周動(dòng)脈疾病、視網(wǎng)膜動(dòng)脈硬化等。本發(fā)明提供的藥物組合物還具有降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的作用,其中降低心腦血 管事件風(fēng)險(xiǎn)是指降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心絞痛、心肌梗死、腦卒中等病癥或冠心病高危 的發(fā)生率。 藥理實(shí)驗(yàn)一阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠的降血脂、抗血小板聚 集作用造模SD大鼠100只,雌雄各半,體重150 180g,按文獻(xiàn)報(bào)道方法建立大鼠高 血脂模型[陳育堯,等.大鼠高血脂及脂肪肝模型的建立.中藥藥理與臨床,2007,23 (4) 64],即每天給大鼠喂高脂肪飼料(配方膽固醇2.0%,丙基硫氧嘧啶0.2%,膽酸鈉 0.5%,豬油12.0%,普通混合飼料粉85.3%)。6周后,抽樣采大鼠尾血測定血脂(下述), 以證實(shí)造模成功。分組及給藥取上述高血脂大鼠90只,隨機(jī)分為6組(每組15只),按給藥不同分 為模型對照組(不給藥)、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸(1. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg) 組、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸(1. 0+15+0. 08+30mg/kg)組、阿托伐他汀+阿司匹 林+葉酸+煙酸(2. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg)組、阿托伐他汀+葉酸+煙酸(1. 0+0. 08+30mg/kg)組、阿司匹林(7.5mg/kg)組,另取15只正常大鼠作為正常對照組。當(dāng)其它組灌胃給藥 時(shí),正常組和模型組大鼠給予等容量0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC)溶液灌胃。實(shí)驗(yàn)過程中, 除正常組大鼠喂普通飼料外,其余各組大鼠繼續(xù)喂高脂飼料。各組每周稱重一次,根據(jù)體重 調(diào)整給藥量,連續(xù)給藥12周。檢測指標(biāo)(1)血脂測定12周后取血,按照試劑盒說明書測定測血清總膽固醇 (TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。⑵血小板聚集率、血液流變學(xué)測定用 血小板聚集儀以ADP為血小板聚集誘導(dǎo)劑(比濁法)測定血小板最大聚集率(PARmax),用 全自動(dòng)血液流變學(xué)儀測定全血黏度、血漿黏度等參數(shù)。統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料用X士s表示,數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS10. 0統(tǒng)計(jì)軟件包,兩 均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析。結(jié)果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠血脂的影響第12周末,與正常組 大鼠比較,模型組大鼠TC、TG、LDL-C顯著升高;與模型組比較,阿托伐他汀+阿司匹林+葉 酸+煙酸各不同劑量配比組、阿托伐他汀+葉酸+煙酸組大鼠TC、TG、LDL-C均顯著降低,尤 其當(dāng)阿托伐他汀高劑量(2mg/kg)時(shí)降低更顯著;而阿司匹林組大鼠TC、TG、LDL-C水平?jīng)] 有顯著變化。見表1。表1阿托伐他汀汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對高血脂大鼠血脂的影響(X士SD,η =15) 注模型組與正常組比較,< 0.01 ;用藥組與模型組比較,aP < 0.05,aaP < 0. 01 ;(2)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠血小板聚集、血液流變學(xué)的影響 與正常組大鼠比較,模型組大鼠全血粘度、血漿粘度均顯著升高,表明高血脂大鼠呈現(xiàn)血 液流變性降低的改變。與模型組比較,阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸各不同劑量配 比組、阿托伐他汀+葉酸+煙酸或單用阿司匹林組大鼠全血及血漿粘度均有不同程度降低 (見表2),提示阿托伐他汀和阿司匹林均有改善血液流變學(xué)作用,兩者合用時(shí)效應(yīng)增強(qiáng)。另 一方面,與正常組大鼠比較,模型組大鼠血小板聚集率增加;與模型組比較,阿托伐他汀+ 阿司匹林+葉酸+煙酸各不同劑量配比組、單用阿司匹林組大鼠血小板聚集率均不同程度降低,尤其當(dāng)阿司匹林高劑量(15mg/kg)時(shí)這一抗血小板聚集作用更顯著,見表2。表2阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠血液流變學(xué)、血小板聚集率的影 響(X 士 SD,η = 15) 注模型組與與正常組比較,*Ρ < 0.05,< 0.01 ;用藥組與模型組比較,aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ; 藥理實(shí)驗(yàn)二 阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的保護(hù) 作用造模SD大鼠,雌雄各半,體重150 180g,按文獻(xiàn)方法建立大鼠高血脂伴動(dòng)脈粥 樣硬化模型[溫進(jìn)坤,等.一種快速建立大鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型的實(shí)驗(yàn)方法.中華老年學(xué) 雜志,2001,21(1) :50],即每天喂高脂飼料(配方膽固醇1.0%,丙基硫氧嘧啶0.2%,膽 酸鈉0. 5%,豬油5. 0%,蛋氨酸1. 0%,基礎(chǔ)飼料92. 3% )。12周后,抽樣采大鼠尾血測定 血脂、腎小動(dòng)脈病理觀察,證實(shí)造模成功。分組給藥取高血脂伴動(dòng)脈粥樣硬化大鼠90只,隨機(jī)分為6組(每組15只),按 給藥不同分為模型對照組(不給藥)、阿托伐他汀+阿司匹林(1. 0+7. 5mg/kg)組、阿托伐他 汀+阿司匹林+葉酸+煙酸(1. 0+7. 5+0. 04+30mg/kg)組、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+ 煙酸(1. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg)組、阿托伐他汀(1. Omg/kg)組、葉酸 + 煙酸(0. 08+30mg/kg) 組,另取15只正常大鼠作為正常對照組。當(dāng)其它組灌胃給藥時(shí),正常組和模型組大鼠給予 等容量0. 5% CMC溶液灌胃。實(shí)驗(yàn)過程中,除正常組大鼠喂普通飼料外,其余各組大鼠繼續(xù) 喂高脂飼料。各組每周稱重一次,根據(jù)體重調(diào)整給藥量,連續(xù)給藥20周。檢測指標(biāo)(1)腎內(nèi)小動(dòng)脈觀察經(jīng)腹主動(dòng)脈插管,0. lmg/ml硝普鈉充分?jǐn)U張血管 后,用10%的甲醛溶液在10 12kPa下灌注固定,分離左腎,自腎門處剪下腎臟,置于4% 甲醛中固定,常規(guī)脫水、石蠟包埋、橫切片、HE染色。光學(xué)顯微鏡下選取外徑為50 100 μ m 的腎內(nèi)小動(dòng)脈,測量腎內(nèi)小動(dòng)脈內(nèi)徑、壁厚,計(jì)算壁厚內(nèi)徑比。每個(gè)標(biāo)本測量4支呈橫切面 的壁內(nèi)小動(dòng)脈,取其平均值。(2)采集主動(dòng)脈樣本,用圖像分析法檢測主動(dòng)脈脂質(zhì)斑塊面積。統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料用jf土s表示,數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS10. 0統(tǒng)計(jì)軟件包,兩均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析。結(jié)果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠腎內(nèi)小動(dòng)脈的影響高血脂引起大 鼠的血管改變,主要表現(xiàn)為血管壁外膜的纖維化,管壁中層增厚(由平滑肌細(xì)胞增生、肥厚 和細(xì)胞間質(zhì)增多所致);內(nèi)膜玻璃樣變,內(nèi)皮細(xì)胞增生,上述變化使血管壁厚度/管腔比值 減小。與正常組大鼠比較,模型組大鼠腎小動(dòng)脈壁厚增加,內(nèi)徑減小,壁厚/內(nèi)徑比增加。與 模型組比較,阿托伐他汀+阿司匹林組大鼠腎小動(dòng)脈壁厚降低、壁厚/內(nèi)徑比降低,阿托伐 他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組大鼠腎小動(dòng)脈壁厚進(jìn)一步降低、壁厚/內(nèi)徑比進(jìn)一步降低, 與阿托伐他汀+阿司匹林組比較有顯著性差異。見表3。表3阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對高血脂大鼠腎內(nèi)小動(dòng)脈的影響(X士 SD, η = 15) 注模型組與正常組比較,< 0. 01 ;各給藥組與模型組比較,ΑΑΡ < 0. 01 >Ρ < 0. 05(2)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對大鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的影響模 型組主動(dòng)脈壁斑塊面積平均為10. 2% ;與模型組比較,阿托伐他汀+阿司匹林組大鼠主動(dòng) 脈壁斑塊面積顯著降低;葉酸+煙酸組的主動(dòng)脈斑塊面積較模型組主動(dòng)脈壁斑塊面積有降 低趨勢,但無顯著性差異;與阿托伐他汀+阿司匹林組比較,阿托伐他汀+阿司匹林+不同 劑量葉酸+煙酸(0. 04 0. 08mg/kg)組大鼠主動(dòng)脈壁斑塊面積有進(jìn)一步降低趨勢。見表 4。表4阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對高血脂大鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響
      (X 士 SD,η = 15)
      注與正常組比較,**P < 0.01 ;與模型組比較,aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ; 藥理實(shí)驗(yàn)三阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對卒中易感型血脂異常大鼠 的保護(hù)作用造模8 10周齡卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠(SHRsp),分別購自上海市高血壓 病研究所、阜外醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,飼養(yǎng)在室溫(23士2) °C,相對濕度(50士 10)%,光照明 暗各12h,飼喂高脂飼料12周(配方同藥理實(shí)驗(yàn)2)。分組給藥將SHRsp分成模型組、阿托伐他汀+阿司匹林組(1. 0+7. 5mg/kg)、阿托 伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組(1. 0+7. 5+0. 08+30mg/kg),另設(shè)正常對照組,每組28只。灌胃給藥,每天1次,每周稱重一次,根據(jù)體重調(diào)整藥量,連續(xù)給藥24周。檢測指標(biāo)(1)每日觀察動(dòng)物飲食、存活情況及行為活動(dòng),記錄各組動(dòng)物腦卒中發(fā) 作數(shù)。(2)病理學(xué)觀察所有大鼠均取腦組織,切片、HE染色,觀察腦出血、腦梗塞或混合性腦 卒中,計(jì)算各組大鼠腦卒中發(fā)生率。(3)大鼠麻醉后行主動(dòng)脈插管,0. lmg/ml硝普鈉充分?jǐn)U 張血管后,2. 5%戊二醛灌注固定,斷頭取腦,分離顱底動(dòng)脈環(huán)及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的小動(dòng)脈和細(xì)動(dòng) 脈,2. 5%戊二醛固定,包埋、切片,甲苯胺藍(lán)染色。計(jì)算機(jī)病理圖像分析系統(tǒng)測定血管的中 膜厚度、管腔內(nèi)徑徑,計(jì)算中膜厚度/管腔內(nèi)徑的比值,每張切片測10條血管。統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料用jf土s表示,數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS10. 0統(tǒng)計(jì)軟件包,兩 均數(shù)比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析。結(jié)果(1)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對卒中易感型大鼠腦卒中發(fā)生的影響在 試驗(yàn)觀察期內(nèi),模型組大鼠總計(jì)發(fā)生腦卒中15只,病理組織學(xué)觀察,總計(jì)發(fā)生腦卒中25只, 其中腦出血7只,腦梗死16只,混合性中風(fēng)2只。腦卒中灶及周圍均可見小動(dòng)脈透明變性 或纖維素樣壞死,管壁增厚,管腔狹窄,有的管腔內(nèi)可見微血栓形成,管周滲血。與模型組比 較,阿托伐他汀+阿司匹林組、阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組大鼠腦卒中發(fā)生率均 顯著降低。與阿托伐他汀+阿司匹林組比較,阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組腦卒 中發(fā)生率進(jìn)一步降低,提示葉酸、煙酸在預(yù)防腦卒中中有顯著作用。見表5。(2)阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對卒中易感型大鼠腦動(dòng)脈硬化的影響與 正常組大鼠比較,模型組大鼠腦動(dòng)脈中膜厚度增加,管腔內(nèi)徑減小,中膜厚度/管腔內(nèi)徑比 增加。與模型組比較,阿托伐他汀+阿司匹林組大鼠腦動(dòng)脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內(nèi)徑
      10比降低,阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸組腦動(dòng)脈中膜厚度、中膜厚度/管腔內(nèi)徑比進(jìn) 一步降低,與阿托伐他汀+阿司匹林組比較有顯著性差異。見表6。表5阿托伐他汀+阿司匹林+葉酸+煙酸對卒中易感型大鼠腦卒中的影響(X士SD, η = 28) 注與正常組比較,**Ρ < 0. 01 ;與模型組比較,< 0.01 ;與阿托伐他汀+阿司匹林組比較,#P < 0. 05表6氨氯地平+阿托伐他汀+葉酸+煙酸對卒中易感型大鼠腦動(dòng)脈硬化的影響 (X 士 SD,η = 15) 注與正常組比較,**Ρ < 0.01 ;與模型組比較,aP < 0. 05, aaP < 0. 01 ;與阿托伐他汀+阿司匹林組比較,#Ρ < 0. 05該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單 室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒 劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時(shí)/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微 丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的PH依賴型膠囊、顆粒劑、口服液、膜劑或貼劑等劑型。該藥物組合物中還含有藥劑學(xué)可接受的載體,可制成普通口服制劑,包括普通片 劑、普通膠囊、顆粒劑等,制成片劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配 制成藥用制劑的賦形劑和輔藥,如淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡 萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物,屬于本領(lǐng)域常 識(shí)。
      11
      本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供的HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸/煙酸四聯(lián)藥物組合物具 有明顯的藥理、藥效學(xué)上的協(xié)同作用——協(xié)同降血脂、防治動(dòng)脈粥樣硬化、降低心腦血管事 件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)等。上述藥理實(shí)驗(yàn)研究表明,HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林聯(lián)合用藥時(shí), 其降血脂、抑制血小板聚集及改善血液流變學(xué)作用優(yōu)于單用HMG-CoA還原酶抑制劑藥物; 而HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸/煙酸四聯(lián)藥物組合物在抗動(dòng)脈粥樣硬化、靶 器官功能保護(hù)、降低腦卒中發(fā)生率方面,其效果也優(yōu)于HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林二 聯(lián)應(yīng)用。因此,本發(fā)明對于現(xiàn)有藥物治療技術(shù)有顯著的改善意義。血脂異常與心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系是連續(xù)的、一致的,且獨(dú)立于其它危險(xiǎn)因素,血 脂越高,發(fā)生腦卒中、心肌梗塞的危險(xiǎn)就越大。因此降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn),對于血脂異常 伴動(dòng)脈粥樣硬化患者的治療具有重要臨床意義?!靶哪X血管事件風(fēng)險(xiǎn)”與上述靶器官損害等 疾病的治療是有區(qū)別的。所謂“心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)”是指一個(gè)患者個(gè)體相對于整個(gè)人群的 發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近十多年,在心腦血管疾病研究領(lǐng)域,“降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)” 愈來愈成為衡量藥物療效或治療方案的主要指標(biāo),國際上一些大型臨床試驗(yàn)都是選擇這類 指標(biāo)作為臨床終點(diǎn)的。本發(fā)明提供的HMG-CoA還原酶抑制劑/阿司匹林/葉酸/煙酸四聯(lián) 藥物組合物在降低心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)方面具有明顯協(xié)同預(yù)防作用。鑒于上述協(xié)同效應(yīng)在臨床中的有益作用,本發(fā)明還提供了上述藥用劑量的 HMG-CoA還原酶抑制劑、阿司匹林及葉酸、煙酸的藥物組合物在制備用于降血脂、防治動(dòng)脈 粥樣硬化的藥物中的應(yīng)用;本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于降低心腦血管事件發(fā) 生風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的應(yīng)用。另外,通過本發(fā)明的實(shí)施,提供給患者這種特定用途的藥物組合 物,可以提高患者依從性,使患者服藥方便,降低醫(yī)療費(fèi)用,因此具有較好市場前景。下面的具體實(shí)施方式
      是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明。
      具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 復(fù)方阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸/煙酸片劑制備處方如下(1000片)阿托伐他汀IOg阿司匹林75g葉酸0. 4g煙酸300g羧甲基淀粉鈉20g磷酸氫鈣180g10%聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂 制備方法將原輔料粉碎過80目篩,干燥備用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g、 葉酸0. 4g、煙酸300g按照等量遞增法混合均勻,加入羧甲基淀粉鈉20g、磷酸氫鈣180g,按 照等量遞增法均勻混合,將葉酸溶解于粘合劑10%聚維酮水溶液中,加入粘合劑適量制軟 材,30目制粒,40 45°C干燥3h;30目整粒,加入適量硬脂酸鎂混勻,含量測定后用8號沖 頭,壓片,即得。制備過程中注意避光,成品檢驗(yàn)合格后,鋁塑泡罩包裝,避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含阿托伐他汀10mg、阿司匹林75mg、葉酸0. 4mg、煙酸300mg。實(shí)施例2 制備復(fù)方片劑制備方法同實(shí)施例1。15種復(fù)方的組成成分及含量見表7。表7 15種復(fù)方活性藥物配方組成 實(shí)施例3復(fù)方阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸/煙酸膠囊制備 處方如下(1000粒)阿托伐他汀IOg阿司匹林75g葉酸0. 4g煙酸300g乳糖100 200g羧甲基淀粉鈉15 25g10%聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂
      制備方法將原輔料粉碎過80目篩,干燥備用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g、 葉酸0. 4g、煙酸300g按照等量遞增法混合均勻,加入100 200g乳糖、15 25g羧甲基淀 粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整),按照等量遞增法均勻混合,用10%聚維酮乙 醇溶液制成軟材,20目篩制粒,60°C干燥約2h,20目篩整粒,控制顆粒的含水量為2-3%,將 干燥后的顆粒與處方量硬脂酸鎂混合均勻,半成品進(jìn)行檢測,測定含量,裝入空心膠囊,即 得1000粒膠囊。制備過程中注意避光。成品檢驗(yàn)合格后鋁塑泡罩包裝,避光保存。制成的 復(fù)方膠囊中每粒含阿托伐他汀10mg、阿司匹林75mg、葉酸0. 4mg、煙酸300mg。實(shí)施例4:制備復(fù)方膠囊制備方法同實(shí)施例3。15種復(fù)方的組成成分及含量見表7。實(shí)施例5 復(fù)方阿托伐他汀/阿司匹林/葉酸/煙酸顆粒劑制備處方如下(1000袋)
      0128]阿托伐他汀IOg
      0129]阿司匹林75g
      0130]葉酸0.4g
      0131]煙酸300g
      0132]乳糖850 950g
      0133]羧甲基淀粉鈉10 20g
      0134]阿拉伯膠2g
      0135]10%聚維酮水溶液適量
      0136]甜橙香精2g
      0137]阿斯巴甜5g
      0138]聚乙二醇制備方法將原輔料粉碎過80目篩,干燥備用。取阿托伐他汀10g、阿司匹林75g、 葉酸0. 4g、煙酸300g按照等量遞增法混合均勻,加入850 950g乳糖、10 20g羧甲基淀 粉鈉(輔料確切用量按照活性藥物用量調(diào)整),按照等量遞增法均勻混合,用10%聚維酮乙 醇溶液制成軟材,18目篩制粒,60°C干燥約2h,16目篩整粒,控制顆粒的含水量為2%以下, 將干燥后的顆粒與處方量甜橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸鎂混合均勻,半成品進(jìn)行檢測,測定 含量,裝入鋁袋即得1000袋。制備過程中注意避光。制成的復(fù)方顆粒劑中每袋含阿托伐他 汀10mg、阿司匹林75mg、葉酸0. 4mg、煙酸300mg。實(shí)施例6 制備復(fù)方顆粒劑制備方法同實(shí)施例5。15種復(fù)方的組成成分及含量見表7。
      1權(quán)利要求
      一種藥物組合物,包括(1)藥用含量的HMG CoA還原酶抑制劑中的一種;(2)藥用含量的阿司匹林;(3)藥用含量的葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣;和(4)藥劑學(xué)上可接受的載體。
      2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征在于所述的HMG-CoA還原酶抑制劑包括阿 托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、 伊伐他汀、尼伐他汀、柏伐他汀、美伐他汀,其中,阿托伐他汀含量為5mg 80mg、辛伐他汀 含量為5mg 80mg、匹伐他汀含量為Img 4mg、洛伐他汀含量為5mg 80mg、氟伐他汀含 量為5mg 80mg、普伐他汀含量為5mg 80mg、瑞舒伐他汀含量為5mg 80mg。
      3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其特征在于所述阿司匹林的藥用含量是50mg 325mg,所述葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣的藥用含量是0. Img 2. Omgo
      4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物,其特征在于葉酸的藥用含量是0.4mg 1. 6mg ;亞 葉酸鈣的藥用含量是0. 5mg 2. Omg ;左旋亞葉酸鈣的藥用含量是0. 25mg 1. Omgo
      5.權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其特征在于所述藥物組合物的制藥 劑型為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
      6.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于降低血脂的藥物中的用途。
      7.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防、治療或延緩血脂異常 伴動(dòng)脈粥樣硬化引起的靶器官損害的藥物中的用途。
      8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于所述血脂異常伴動(dòng)脈粥樣硬化引起的靶 器官損害包括腦動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病、心絞痛、心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、 小動(dòng)脈性腎硬化癥、外周動(dòng)脈疾病等。
      9.權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的藥 物中的用途。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種具有協(xié)同作用的降脂藥物組合物及其用途,由藥用含量的HMG-CoA還原酶抑制劑中的一種、阿司匹林、葉酸或亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣和藥劑學(xué)上可接受的載體組成。該藥物組合物具有藥理學(xué)上的協(xié)同治療作用,表現(xiàn)在降血脂、防治動(dòng)脈粥樣硬化、降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明還提供上述藥物組合物在制備用于降低血脂、防治動(dòng)脈粥樣硬化、降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的藥物中的應(yīng)用。通過本發(fā)明的實(shí)施,提供給患者這種特定用途的藥物組合物可以提高患者依從性,使患者服藥方便,降低醫(yī)療費(fèi)用,具有較好的市場前景。
      文檔編號A61P9/10GK101897711SQ20091008627
      公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月27日
      發(fā)明者張磊, 徐希平, 王文艷, 陳光亮 申請人:北京奧薩醫(yī)藥研究中心有限公司;深圳奧薩醫(yī)藥有限公司
      網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
      1