專利名稱：多巴胺神經傳遞的調節(jié)劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新1- (2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-2-基)-甲胺衍生物，所 述衍生物用作多巴胺神經傳遞的調節(jié)劑，且更特定地作為多巴胺能穩(wěn)定劑。
在其它方面本發(fā)明涉及這些化合物在用于治療的方法中的用途并且涉及本發(fā)明 化合物的藥物組合物。
背景技術：
多巴胺在腦中是神經遞質。由于20世紀50年代此項發(fā)現(xiàn)，多巴胺在腦中的功能已 經被熱烈地探索。至今，已完全證實多巴胺在腦功能的若干方面中是必需的，所述腦功能包 括運動、認知、感覺、情感和自發(fā)功能(例如食欲、體溫、睡眠的調節(jié))。因此，多巴胺能功能 的調節(jié)可以有益于廣大范圍的影響腦功能的障礙的治療。實際上，直接或間接作用于中樞 多巴胺受體的藥物普遍用于例如帕金森病和精神分裂癥的神經和精神障礙的治療。但是， 目前可獲得的多巴胺能藥物可能具有嚴重副作用。一類通過腦的多巴胺系統(tǒng)起作用的化合 物是多巴胺能穩(wěn)定劑，其已顯示適用于神經和精神障礙的治療。
具有多巴胺能穩(wěn)定劑特征的典型藥理學效果可以概括為1)增加多巴胺在哺乳 動物腦的上行多巴胺能投射的末端區(qū)域中的周轉；幻不或僅削弱在其它非治療大鼠中的 行為效果；和幻抑制在大鼠中由精神興奮劑或擬精神病的化合物誘導的行為效果。在本發(fā) 明中這被稱為多巴胺能穩(wěn)定劑性質。
現(xiàn)有技術的描述
WO 2005/105776公開了用作5-HT6和5-HT2A受體調節(jié)劑的芳基磺?；讲⒍?六環(huán)。
WO 2006/116158公開了用作5-HT2C受體的部分激動劑或激動劑的苯并二氧六環(huán)和苯并二氧戊環(huán)衍生物。
Avner 等在 Tournal of Medicinal Chemistry 197417 (2) 197-200 中公開了用作 腎上腺素能受體的可逆和不可逆拮抗劑的取代的1，4_苯并二氧六環(huán)。
已公開了作為α 和α 2受體的配體的多種氯化1，4_苯并二氧六環(huán)，參見例 如 Pharmacology 1983 26(5)258-69 :Molecular Pharmacologyl981 20(2)295-301; Croatica Chemica Acta 1957 29 363-367 ；禾口 Gazzetta Chimica Italiana 1957 87 1303-1305。
Funke 等人在 Synthesis of 7-substituted-2-aminomethyl_l, 4-benazodioxanes :Gazzetta Chimica Italiana 1961 91 1268-1281 中公開了作為合成 中間體的化合物3-嗎啉-4-基甲基-2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯-6-腈。
最后US 5，1 ，366描述了某些苯并二氧雜環(huán)己二烯的氨基苯氧基烷基衍生 物；US 5，166，367和US 5，189，171描述了某些抗精神病的苯并二氧六環(huán)衍生物；US 5，235，055描述了某些抗精神病的苯并二氧六環(huán)甲胺的喹啉衍生物；US 5，245, 051描述 了某些抗精神病的苯并二氧六環(huán)甲胺的色滿衍生物；US 5，318，988描述了某些2-氨基甲基-色滿。
但是，本發(fā)明的1- ，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-2-基)甲胺衍生物和 它們作為多巴胺能穩(wěn)定劑的用途從未被報道過。
發(fā)明概述
本發(fā)明的目的是提供新藥理活性化合物，特別適用于治療中樞神經系統(tǒng)障礙。另 一個目的是提供在包括人腦的哺乳動物腦中調節(jié)多巴胺能系統(tǒng)的化合物。依然另一個目的 是提供具有多巴胺能穩(wěn)定劑性質的新化合物。另一個目的是提供在口服給藥之后具有治療 效果的化合物。依然另一個目的是提供具有更佳藥效學性質的化合物，所述性質例如動力 學行為、生物利用度、溶解度和有效性。另一個目的是提供在有效性或副作用方面優(yōu)于目前 已知的在治療涉及CNS功能障礙的若干障礙中的多巴胺能化合物的化合物。
本發(fā)明涉及式1的化合物對腦中多巴胺能系統(tǒng)的藥理學效果的未預見的發(fā)現(xiàn)。通 過在大鼠體內的藥理學測試證明本發(fā)明的化合物對腦中生化指標具有多巴胺拮抗劑特征 的效果。
在其第一方面中，本發(fā)明提供了式1的化合物
任何其立體異構體、其立體異構體的任何混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的 鹽；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如下文所定義。
在其第二方面中，本發(fā)明提供了包含治療有效量的本發(fā)明的化合物、任何其立體 異構體、其立體異構體的任何混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，并且包含至少一 種藥用可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
在其它方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物、任何其立體異構體、其立體異構體的 任何混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽用于制備用于治療、預防或減輕包括人的哺 乳動物的疾病、障礙或病況的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病況對在中樞神經系統(tǒng) 中多巴胺能功能的調節(jié)有響應。
依然在另一方面中，本發(fā)明涉及用于治療、預防或減輕包括人的活動物體的疾病、 障礙或病況的方法，所述障礙、疾病或病況對在中樞神經系統(tǒng)中多巴胺能功能的調節(jié)有響 應，所述方法包括如下步驟給予需要其的這類活動物體治療有效量的本發(fā)明的化合物、任 何其立體異構體、其立體異構體的任何混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽。
根據下列詳細的說明書和實施例，本發(fā)明的其它方面對于本領域的技術人員將是 明顯的。
發(fā)明詳述
1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-2-基)甲胺衍生物
在其第一方面中本發(fā)明提供式1的化合物
權利要求
1.式1的化合物
2.根據權利要求1的化合物，任何其立體異構體、其立體異構體的任何混合物、其N-氧 化物或其藥用可接受的鹽，其中X是0、S、NH或CH2。
3.根據權利要求1-2中任一項的化合物，任何其立體異構體、其立體異構體的任何混 合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，其中R1 選自 SOR8、SO2R8, SO2NH2, SO2NHCH3 和 SO2N(CH3)；且 R8 選自 C1-C3 烷基、CF3、CHF2、CH2F 和 CN。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，任何其立體異構體、其立體異構體的任何混 合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，其中R2選自H、CN、F、Cl、Br、I和CH3。
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，任何其立體異構體、其立體異構體的任何 混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，其中R3選自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3^ CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F,3, 3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH,CH2CH(OH) CH3、CH2CH2COCH3、C3-C6 環(huán)烷基
6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，任何其立體異構體、其立體異構體的任何混 合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，其中R4選自H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3^ CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F,3, 3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH,CH2CH (OH) CH3、CH2CH2COCH3、⑶^^^和⑶2^^)
7.根據權利要求1-5中任一項的化合物，任何其立體異構體、其立體異構體的任何混 合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，其中R3和R4與它們連接的氮原子一同形成4至6 元雜環(huán)，該雜環(huán)可以任選地包含一個氧原子和/或一個附加的氮原子作為環(huán)成員；且該雜 環(huán)可以任選地用C1-C5烷基取代。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物，任何其立體異構體、其立體異構體的任何混 合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，其中R5、R6和R7選自H和CH3。
9.根據權利要求1的化合物，任何其立體異構體、其立體異構體的任何混合物、其N-氧 化物或其藥用可接受的鹽，其中X表示0或CH2 ； R1 表示 SO2R8 ； R2表示H、F或Cl ；R3表示C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3^3, 3，3-三氟丙基或CH2CH2OH ；且 R4表示H或C1-C5烷基；或R3和R4與它們連接的氮原子一同形成氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、C1-C5烷基-哌啶或 嗎啉基團；R5、R6和R7均表示H ；且 R8表示C1-C3烷基或CF3。
10.根據權利要求1的化合物，其是
11.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-10中任一項的化合物、任何其立體 異構體、其立體異構體的任何混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，并且包含至少一 種藥用可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
12.根據權利要求1-10中任一項的化合物、任何其立體異構體、其立體異構體的任何 混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，其用作藥物。
13.根據權利要求1-10中任一項的化合物、任何其立體異構體、其立體異構體的任何 混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽，用于治療、預防或減輕包括人的哺乳動物的疾 病、障礙或病況，所述疾病、障礙或病況對在中樞神經系統(tǒng)中多巴胺能功能的調節(jié)有響應。
14.權利要求1-10中任一項的化合物、任何其立體異構體、其立體異構體的任何混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽在制備藥物中的用途。
15.根據權利要求14的用途，用于制備用于治療、預防或減輕包括人的哺乳動物的疾 病、障礙或病況的藥物組合物，所述疾病、障礙或病況對在中樞神經系統(tǒng)中多巴胺能功能的 調節(jié)有響應。
16.根據權利要求15的用途，其中所述疾病、障礙或病況是運動紊亂、帕金森病、帕金 森綜合征、運動障礙、L-DOPA導致的運動障礙、張力障礙、抽搐、震顫、亨廷頓舞蹈病、醫(yī)源 性精神病和幻覺癥、非醫(yī)源性精神病和幻覺癥、精神分裂癥、精神分裂癥樣的障礙、雙相性 精神障礙、情緒障礙、焦慮癥、抑郁、強迫觀念與行為疾病、神經發(fā)展性障礙，自閉性譜障礙、 ADHD、腦癱、Gilles de la tourette綜合征、神經變性障礙、癡呆、年齡-相關的認知障礙、 睡眠障礙，性功能障礙、進食障礙、肥胖、頭痛、在由增加的肌肉緊張表征的病況中的疼痛、 物質濫用、阿爾茨海默病或與阿爾茨海默病相關的癡呆障礙。
17.用于治療、預防或減輕包括人的活動物體的疾病、障礙或病況的方法，所述障礙、疾 病或病況對在中樞神經系統(tǒng)中多巴胺能功能的調節(jié)有響應，所述方法包括如下步驟給予 需要其的這類活動物體治療有效量的根據權利要求1-10中任一項的化合物、任何其立體 異構體、其立體異構體的任何混合物、其N-氧化物或其藥用可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己二烯-2-基)-甲胺衍生物，所述衍生物用作多巴胺神經傳遞的調節(jié)劑，且更特定地用作多巴胺能穩(wěn)定劑。在其它方面本發(fā)明涉及這些化合物在用于治療的方法中的用途和包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/357GK102036976SQ200980115417
公開日2011年4月27日 申請日期2009年4月28日 優(yōu)先權日2008年4月29日
發(fā)明者C·索尼森, J·卡爾森, P·斯文森 申請人:Nsab神經研究瑞典公司分公司