專利名稱：馬度米星銨預混劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于預防雞球蟲病的飼料藥物添加劑，特別是涉及一種馬度米星 銨預混劑的制備方法。
背景技術：
馬度米星銨，英文名稱為Maduramicin Ammonium，又稱馬杜霉素銨、馬杜拉霉素， 分子式為C47H83NO17 ；分子量934. 17。馬度米星銨是美國氰胺公司上世紀八十年代開發(fā)出的一種新型聚醚類離子載體 抗生素，由微生物發(fā)酵產(chǎn)生，具有很廣的抗球蟲譜，對柔嫩艾美耳、堆型艾美耳、布氏艾美耳 和緩釋艾美耳、變位艾美耳及毒害艾美耳球蟲都有很好的效果。馬度米星銨為白色結晶性 粉末，熔點為165-167°C，不溶于水，可溶于有機溶劑，由于其抗球蟲譜廣，不易產(chǎn)生耐藥性， 因此應用十分廣泛，但其用量極小，目前我們國家規(guī)定，馬度米星銨用于預防雞球蟲病在飼 料中添加的量為5mg/kg。馬度米星銨預混劑對產(chǎn)品均勻度及穩(wěn)定性有極高的要求，如產(chǎn)品 含量要求為標示量的95-110%，含量均勻度(變異系數(shù))小于3%，穩(wěn)定性符合標準要求。目前，國內外馬度米星銨的處理方法大致有以下幾種一是直接用馬度米星銨原 粉與載體混合制成預混劑，按規(guī)定劑量加入到飼料中混合后使用；二是將不溶于水的馬度 米星銨先溶于乙酸乙酯、苯甲醇等有機溶劑，然后將溶液均勻噴灑在豆粕或玉米芯載體上， 經(jīng)混合、干燥后形成預混劑，按規(guī)定劑量加入到飼料中混合使用；三是先將馬杜霉素原粉與 淀粉的混合物制成顆粒后，再與載體混合制成預混劑，按規(guī)定劑量加入到飼料中混合使用； 四是將馬度米星銨溶于有機溶劑中制成乳劑或液體制劑。如授權公告號為CN100438879C 的專利，公開的“制造獸藥馬杜霉素銨、伊維菌素或地克珠利預混劑的新工藝”；專利公開號 為CN101129330A的專利，公開的“一種馬杜霉素銨微乳的制備方法”?，F(xiàn)有馬度米星銨預混劑或固體分散體的制備方法，均是馬度米星銨原料藥與載體 混合，或溶解于有機溶劑中再噴混到載體上，生產(chǎn)過程中消耗大量有機溶媒(每噸預混劑 需要消耗30-50kg乙酸乙酯、30-50kg苯甲醇)，生產(chǎn)成本高，存在安全隱患，同時生產(chǎn)過程 產(chǎn)生抗生素菌渣(每噸預混劑產(chǎn)生約200-300kg抗生素菌渣)及結晶母液廢物(每噸預混 劑產(chǎn)生約10_20kg母液廢物)等危險固廢，環(huán)境污染嚴重。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的技術問題在于提供一種不使用有機溶媒、污染小、生產(chǎn)安全、生 產(chǎn)成本低的馬度米星銨預混劑的制備方法。本發(fā)明的技術方案一種馬度米星銨預混劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)發(fā)酵液的制備(2)銨化預處理向所述發(fā)酵液中加入氨水，調pH至8-10，攪拌5-30min，加入相 對于發(fā)酵液重量0-10%的硅藻土助濾劑；
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(3)壓榨或壓濾分離出發(fā)酵液成分中85 92%的濾液，得到馬度米星銨濾餅；(4)干燥將所述濾餅進行干燥，控制進風溫度100-180°C，出風溫度30-80°C，得 到馬度米星銨菌絲體干燥品，其中水份含量控制在8%以內；檢測其中的馬度米星含量；(5)混合干法造粒將所述菌絲體干燥品粉碎，根據(jù)菌絲體干燥品純度及成品預 混劑的含量要求，向菌絲體中加入粉狀載體，混合均勻，然后整粒、篩分，得到馬度米星銨預 混劑。所述壓濾或壓榨的最大壓力為1. 0-5. OMPa ；所述干燥是先將濾餅粉碎然后進行 沸騰床干燥，控制進風溫度100-140°C，出風溫度30-70°C，干燥時間0. 5_2h ；或者將濾餅直 接進行旋轉閃蒸干燥，進風溫度140-180°C，出風溫度60-80°C。所述粉狀載體為淀粉、碳酸鈣、二水硫酸鈣或沸石粉。所述發(fā)酵液的制備方法是將馬度米星產(chǎn)生菌接入種子罐，分級擴大培養(yǎng)，每級培 養(yǎng)40-72h，按6-20%的接種率接入發(fā)酵罐，發(fā)酵液空氣=1 0.6 1的體積比通入空 氣，發(fā)酵溫度控制在31-33°C，攪拌轉速120-140轉/分，根據(jù)糖、pH值、菌體形態(tài)補料，培養(yǎng) 7-10天，完成發(fā)酵，使每升發(fā)酵液含馬度米星10-20g。所述混合干法造粒時按馬度米星銨預混劑中有效成分為計算，原料配比為菌 絲體干燥品2. 0 18. 0%、粉狀載體82. 0 98. 0%。另外，本發(fā)明的馬度米星銨預混劑的制備方法，也可以采用混合濕法造粒替代干 法造粒將所述菌絲體干燥品粉碎，根據(jù)菌絲體干燥品純度及成品含量要求，向菌絲體細 粉中加入粉狀載體、粘合劑和水，混合均勻，整粒、篩分，然后進行干燥，得到馬度米星銨預 混劑。所述粉狀載體為淀粉、碳酸鈣、二水硫酸鈣或沸石粉；所述粘合劑為羧甲基纖維素 鈉或預糊化淀粉。混合濕法造粒干燥時采用高效沸騰床干燥、振動流化床干燥或臥式沸騰干燥機干 燥；干燥時進風溫度為100-140°C，出風溫度為30-70°C。所述混合濕法造粒時按馬度米星銨預混劑中有效成分為計算，原料配比為菌 絲體干燥品1. 5% -16. 0%、粉狀載體65-90. 5%、粘合劑0-2%、水8_17%。本發(fā)明的積極有益效果(1)本發(fā)明所得馬度米星銨預混劑產(chǎn)品經(jīng)檢測，產(chǎn)品含量、均勻度達到獸藥典質量 標準要求，符合出口標準，產(chǎn)品質量達到規(guī)定要求。(2)本發(fā)明是將含馬度米星的發(fā)酵液進行過濾，濾餅干燥后粉碎加載體，進行干法 或濕法造粒。生產(chǎn)過程不使用有機溶媒，也不產(chǎn)生母液及抗生素菌渣等危險固廢，生產(chǎn)安全 性大，同時減少對環(huán)境的污染和后期治理成本。(3)本發(fā)明和傳統(tǒng)方法相比，減少了馬度米星銨提取精制時的結晶母液及發(fā)酵菌 體中馬度米星的損失，使生產(chǎn)成本降低。本發(fā)明投資少，具有較好的經(jīng)濟和社會效益。
具體實施例方式實施例1 馬度米星銨預混劑的濕法混合制備方法，下面以成品中馬度米星有效 成分質量含量為例，進行具體說明。參見表1、表2。
先制備馬度米星發(fā)酵液將馬度米星產(chǎn)生菌接入種子罐，分級擴大培養(yǎng)，每級培養(yǎng) 40-72h，按6-20%的接種率接入發(fā)酵罐，發(fā)酵液空氣=1 0. 6 1的體積比通入空氣， 發(fā)酵溫度控制在31-33°C，攪拌轉速120-140轉/分，根據(jù)糖、pH值、菌體形態(tài)補料，補入糖、 氮(營養(yǎng)成分)、氨水(PH調節(jié)劑)、消沫劑等，培養(yǎng)7-10天，完成發(fā)酵，使每升發(fā)酵液含馬 度米星10-20g。取馬度米星銨發(fā)酵液1000L，每L發(fā)酵液含馬度米星15g。用氨水調pH至8_10， 加入30kg硅藻土助濾劑，用隔膜壓濾機壓濾，控制最大壓榨壓力為1. 2MPa，壓榨后得到濾 餅180kg，將濾餅粉碎，過20目篩，然后進行沸騰床干燥，進風溫度為120-140°C，出風溫度 為30-70°C，得到菌絲體干燥品(即干濾餅)77kg，其中馬度米星含量為18.50%。將菌絲體干燥品粉碎，與1235kg 二水硫酸鈣、IOkg CMC(羧甲基纖維素鈉)、水 250kg混合均勻，形成混合料，進行濕法造粒，過24-100目篩，干燥時采用高效沸騰床干燥， 進風溫度為100-120°C，出風溫度為30-60°C，干燥后水分含量要求為10%以下，實際得到 1315kg成品顆粒預混劑，經(jīng)檢測，成品中馬度米星質量含量為1.02%。產(chǎn)品的檢測指標見 表2。實施例2 3 同實施例1基本相同，主要是工藝參數(shù)不同，具體見表1、2，不再詳 述。實施例4 馬度米星銨預混劑的干法混合制備方法，下面以成品中馬度米星有效 成分質量含量為例，進行具體說明。取馬度米星銨發(fā)酵液1000L，每L發(fā)酵液含馬度米星15g。用氨水調pH至8_10，進 行柔性壓榨，控制最大壓榨壓力為5MPa，壓榨后得到濾餅100kg，將濾餅粉碎，過20目篩，然 后進行沸騰床干燥。進風溫度為120-140°C，出風溫度為30-60°C，得到菌絲體干燥品46kg， 其中馬度米星含量為31. 00%。將菌絲體干燥品粉碎，與1275kg沸石粉混合均勻，形成混合料，進行干法造粒， 過24-100目篩，實際得到1320kg成品顆粒預混劑。經(jīng)檢測，成品中馬度米星質量含量為 1. 02%。參見表 1、2。實施例5 6 同實施例4基本相同，主要是工藝參數(shù)不同，具體見表1、2，不再詳 述。表1 本發(fā)明產(chǎn)品的工藝參數(shù)
權利要求
一種馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)發(fā)酵液的制備(2)銨化預處理 向所述發(fā)酵液中加入氨水，調pH至8-10，攪拌5-30min，加入相對于發(fā)酵液重量0-10％的硅藻土助濾劑；(3)壓榨或壓濾 分離出發(fā)酵液成分中85～92％的濾液，得到馬度米星銨濾餅；(4)干燥 將所述濾餅進行干燥，控制進風溫度100-180℃，出風溫度30-80℃，得到馬度米星銨菌絲體干燥品，其中水份含量控制在8％以內；檢測其中的馬度米星含量；(5)混合干法造粒 將所述菌絲體干燥品粉碎，根據(jù)菌絲體干燥品純度及成品預混劑的含量要求，向菌絲體中加入粉狀載體，混合均勻，然后整粒、篩分，得到馬度米星銨預混劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于所述壓濾或壓 榨的最大壓力為1. 0-5. OMPa ；所述干燥是先將濾餅粉碎然后進行沸騰床干燥，控制進風溫 度100-140°C，出風溫度30-70°C，干燥時間0. 5_2h ；或者將濾餅直接進行旋轉閃蒸干燥，進 風溫度為140-180°C，出風溫度為60-80°C。
3.根據(jù)權利要求1所述的馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于所述粉狀載體 為淀粉、碳酸鈣、二水硫酸鈣或沸石粉。
4.根據(jù)權利要求1所述的馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于所述發(fā)酵液的 制備方法是將馬度米星產(chǎn)生菌接入種子罐，分級擴大培養(yǎng)，每級培養(yǎng)40-72h，按6-20 % 的接種率接入發(fā)酵罐，發(fā)酵液空氣=1 0.6 1的體積比通入空氣，發(fā)酵溫度控制在 31-33°C，攪拌轉速120-140轉/分，根據(jù)糖、pH值、菌體形態(tài)補料，培養(yǎng)7-10天，完成發(fā)酵， 使每升發(fā)酵液含馬度米星10_20g。
5.根據(jù)權利要求1-4任一項所述馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于所述 混合干法造粒時按馬度米星銨預混劑中有效成分為計算，原料配比為菌絲體干燥品 2. 0 18. 0%、粉狀載體 82. 0 98. 0%。
6.一種馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)發(fā)酵液的制備(2)銨化預處理向所述發(fā)酵液中加入氨水，調pH至8-10，攪拌5-30min，再加入相對 于發(fā)酵液重量0-10%的硅藻土助濾劑；(3)壓榨或壓濾分離出發(fā)酵液成分中85 92%的濾液，得到馬度米星銨濾餅；(4)干燥將所述濾餅進行干燥，控制進風溫度100-180°C，出風溫度30-80°C，得到馬 度米星銨菌絲體干燥品，干燥后菌絲體干燥品水份含量控制在8%以內；檢測馬度米星銨 含量；(5)混合濕法造粒將所述菌絲體干燥品粉碎，根據(jù)菌絲體干燥品純度及成品含量要 求，向菌絲體細粉中加入粉狀載體、粘合劑和水，混合均勻，整粒、篩分，然后進行干燥，得到 馬度米星銨預混劑。
7.根據(jù)權利要求6所述的馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于所述壓濾或壓 榨的最大壓力為1. 0-5. OMPa ；所述步驟(4)干燥是先將濾餅粉碎然后進行沸騰床干燥，控 制進風溫度100-140°C，出風溫度30-70°C，干燥時間0. 5_2h ；或者將濾餅直接進行旋轉閃 蒸干燥，進風溫度為140-180°C，出風溫度為60-80°C。
8.根據(jù)權利要求6所述的馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于所述發(fā)酵液的 制備是將馬度米星產(chǎn)生菌種接入種子罐，分級擴大培養(yǎng)，每級培養(yǎng)40-72h，按6-20 %的 接種率接入發(fā)酵罐，按發(fā)酵液空氣=1 0.6 1的體積比通入空氣，發(fā)酵溫度控制在 31-33°C，攪拌轉速120-140轉/分，根據(jù)糖、pH值、菌體形態(tài)補料，培養(yǎng)7-10天，完成發(fā)酵， 使每升發(fā)酵液含馬度米星10_20g。
9.根據(jù)權利要求6所述的馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于所述粉狀載體 為淀粉、碳酸鈣、二水硫酸鈣或沸石粉；所述粘合劑為羧甲基纖維素鈉或預糊化淀粉；所述 步驟(5)干燥采用高效沸騰床干燥、振動流化床干燥或臥式沸騰干燥機干燥；干燥時進風 溫度為100-140°C，出風溫度為30-70°C。
10.根據(jù)權利要求6-9任一項所述馬度米星銨預混劑的制備方法，其特征在于所述 混合濕法造粒時按馬度米星銨預混劑中有效成分為計算，原料配比為菌絲體干燥品 1. 5% -16. 0%、粉狀載體 65-90. 5%、粘合劑 0-2%、水8_17%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種馬度米星銨預混劑的制備方法。先制備馬度米星發(fā)酵液，然后進行銨化預處理，向所述發(fā)酵液中加入氨水，調pH值，加入相對于發(fā)酵液重量0-10％的硅藻土助濾劑，壓榨或壓濾后得到濾餅；將濾餅干燥，得到菌絲體干燥品，檢測其中的馬度米星含量；進行干法或濕法造粒，將菌絲體干燥品粉碎，根據(jù)菌絲體干燥品純度及成品預混劑的含量要求，向菌絲體中加入粉狀載體等，混合均勻，然后整粒、篩分，得到馬度米星銨預混劑。本發(fā)明生產(chǎn)過程不使用有機溶媒，減少了馬度米星銨提取精制時的結晶母液及發(fā)酵菌體中馬度米星的損失，使生產(chǎn)成本降低，生產(chǎn)安全性大，同時減少對環(huán)境的污染和后期治理成本，具有較好的經(jīng)濟和社會效益。
文檔編號A61K31/7048GK101879142SQ201010198220
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權日2010年6月11日
發(fā)明者周超, 孫春領, 尤敏, 張永旺, 王德玉, 王新紅, 鄭記拴, 郭燕軍, 陳文成, 黃振鋒, 黃玉欣 申請人:濮陽泓天威藥業(yè)有限公司