一種替米考星微米制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替米考星微米制劑及其制備方法，其按重量份計由以下組分制成：替米考星5-20份，苯乙烯馬來酸共聚物5-20份，玉米醇溶蛋白5-20份，乙基纖維素2-5份，藥用乙醇、丙二醇的一種或二種10-40份，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5-15份，麥芽糊精、蔗糖粉（80目）、葡萄糖中的一種或幾種20-80份。本發(fā)明將替米考星與苯乙烯馬來酸共聚物、玉米醇溶蛋白及乙基纖維素載體材料融合形成乳液，該載體可有效包封替米考星，替米考星均勻分散在載體材料中，在掩蓋其原有藥物苦味的同時起到提高生物利用度的效果。制備方法簡便經(jīng)濟、成本低、環(huán)保安全、現(xiàn)性好。產品的生物利用度高，用藥方便，掩味效果較好，改善了藥物的適口性。
【專利說明】一種替米考星微米制劑及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種獸藥生產工藝制劑，具體涉及一種替米考星微米制劑及其制備方 法。

【背景技術】
[0002] 替米考星（Tilmicosin)是美國禮來公司于下屬分公司Elanco公司于20世紀80 年代開發(fā)的由泰樂菌素半合成的大環(huán)內酯類畜禽專用抗生素。替米考星的抗菌譜與泰樂菌 素相似，兩者對革蘭氏陰性菌、禽多殺性巴氏桿菌、紅斑丹毒絲菌、胸膜肺炎放線桿菌和雞 毒支原體均有較強的抑菌效果，對其他菌則表現(xiàn)為抑菌效果較弱或抗藥性。但在抗出血敗 血性巴斯德氏菌和溶血性巴斯德氏菌方面有增強作用。體內及體外的試驗也均證實了替米 考星對出血敗血性巴斯德氏菌和溶血性巴斯德氏菌的抗菌作用。替米考星用于防治豬霉形 體肺炎時，主要采用拌料飼喂的方式。預防和治療禽支原體病時，則多加入飲水用藥。
[0003] 目前，中華人民共和國獸藥典中收載的劑型有替米考星注射劑、替米考星預混劑、 替米考星溶液三種制劑形式。替米考星不溶于水，其注射劑存在有一定的缺陷：替米考星的 注射劑的研制和生產過程較為復雜，因注射劑要求無菌無熱源，生產過程嚴格，需要較高的 設備條件，貯存過程中也比固體制劑穩(wěn)定性差。另外，替米考星的注射劑對豬具有潛在的腎 毒性。替米考星預混劑的生產工藝簡單，僅通過與輔料的簡單混合制備，但使用過程中存在 與飼料混合耗時費力，容易造成混合不均、混飼給藥劑量不準確等缺點，并且其苦味過重， 無法按藥典上推薦劑量（200?400g/噸飼料，按照替米考星有效物質計算)使用，嚴重影響 豬只的采食量，生物利用度低。現(xiàn)代規(guī)?；B(yǎng)殖廠更樂意接受的獸藥劑型是既可以混飼又 可以混飲的粉劑。
[0004] 現(xiàn)有技術中，申請?zhí)枮?01210173727.0的中國發(fā)明專利公開了一種替米考星可 溶性粉劑及其制備方法，該制備方法可以制成可溶性粉劑，實驗室制備時方便可行，但工 業(yè)生產大量使用有機溶劑一方面增加了生產成本，另一方面會造成環(huán)境污染。申請?zhí)枮?201310021437. 9的中國發(fā)明專利公開了一種20%替米考星顆粒的生產方法，該方法經(jīng)兩次 制粒過程，生產較為繁瑣，增加生產成本。申請?zhí)枮?01310301120.0公開了一種復方替米 考星可溶性粉劑及其制備方法和應用，其是將替米考星、甘草提取物、載體經(jīng)過簡單的物理 混合制備而成，水溶性效果并不理想。


【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術的缺陷，提供一種替米考星微米制劑及其制 備方法，其生產工藝簡單易行，環(huán)保安全，制備成本低，藥物穩(wěn)定性強，包封效果好，生物利 用度高，口感無不良氣味和苦味，用藥方便。
[0006] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案：一種替米考星微米制劑，其按重量份 計由以下組分制成：替米考星5-20份，苯乙烯馬來酸共聚物5-20份，玉米醇溶蛋白5-20 份，乙基纖維素2-5份，藥用乙醇、丙二醇的一種或二種10-40份，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸 丁酯的一種或幾種5-15份，麥芽糊精、蔗糖粉（80目）、葡萄糖中的一種或幾種20-80份。本 發(fā)明的替米考星分散在載體材料中，產品為固體，易于保存與運輸。
[0007] 基于上述技術方案，優(yōu)選的，上述各組分的重量份為：替米考星5份，苯乙烯馬來 酸共聚物5份，玉米醇溶蛋白10份，乙基纖維素2份，藥用乙醇、丙二醇的一種或二種20份， 醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5份，麥芽糊精、蔗糖粉（80目）、葡萄糖中的一 種或幾種28份。
[0008] -種替米考星微米制劑的制備方法，該方法包括以下步驟： 步驟一，備料：按以下配比準備原料：替米考星5-20份，載體材料：苯乙烯馬來酸共聚 物5-20份、玉米醇溶蛋白5-20份及乙基纖維素2-5份，溶劑：藥用乙醇、丙二醇的一種或二 種10-40份，非溶劑：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5-15份，麥芽糊精、蔗糖 粉（80目）、葡萄糖中的一種或幾種20-80份； 步驟二，先將所備原料載體材料和溶劑-藥用乙醇、丙二醇的一種或二種混合制成載 體溶液； 步驟三，加入替米考星混合均勻，制成乳液； 步驟四，再加入非溶劑-醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種混合物，使載體 溶解度降低，引起相分離，微孔過濾，分離得微米； 步驟五，再加入麥芽糊精、蔗糖粉（80目）、葡萄糖中的一種或幾種，混合制粒； 步驟六，將步驟五中制得的顆粒在50-60°C下減壓干燥2-3小時，30-50目進行整粒，即 得替米考星微米制劑。
[0009] 基于上述技術方案，上述制備方法中所述步驟四中微孔過濾的細度為0.45微米 濾膜。
[0010] 基于上述技術方案，上述制備方法中所述步驟一中的備料配比為：替米考星5份， 苯乙烯馬來酸共聚物5份，玉米醇溶蛋白10份，乙基纖維素2份，藥用乙醇、丙二醇的一種 或二種20份，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5份，麥芽糊精、蔗糖粉（80目）、 葡萄糖中的一種或幾種28份。
[0011] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明所選載體為苯乙烯馬來酸共聚物、玉米醇溶蛋白及乙 基纖維素，該載體可有效包封替米考星，均具有無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學變化、不 影響主藥的化學穩(wěn)定性、不影響藥物的藥效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)、價廉 易得等優(yōu)點，替米考星均勻分散在載體材料中，在掩蓋其原有藥物苦味的同時起到提高生 物利用度的效果。本發(fā)明制備方法簡便經(jīng)濟、成本低、環(huán)保安全、現(xiàn)性好。所制得產品的生 物利用度高，用藥方便，掩味效果較好，改善了藥物的適口性。

【具體實施方式】
[0012] 下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。
[0013] 實施例1 : 一種替米考星微米制劑，該制劑按重量份計由以下組分制成：替米考星 5份，載體材料：苯乙烯馬來酸共聚物5份、玉米醇溶蛋白10份及乙基纖維素2份，溶劑：藥 用乙醇20份，非溶劑：醋酸甲酯5份，輔料：麥芽糊精及蔗糖粉（80目）合計28份。
[0014] 上述替米考星微米制劑的制備方法，具體步驟是： 1)先將載體材料總計17份加入到5份藥用乙醇溶劑，攪拌均勻，溶解。
[0015] 2)邊攪拌邊加入5份替米考星，使替米考星和載體材料溶液制成乳液； 3) 再加入非溶劑物質一醋酸乙酯5份，使載體溶解度降低，引起相分離； 4) 微孔過濾（0. 45微米濾膜)，分離得微米；濾液回收重復利用； 5) 微米加入輔料：麥芽糊精及蔗糖粉（80目）合計28份，混合制粒； 6) 顆粒55°C減壓干燥2. 5小時，40目進行整粒，即得替米考星微米制劑。
[0016] 實施例2 : -種替米考星微米制劑，該制劑按重量份計由以下組分制成：替米考星 20份；載體材料：苯乙烯馬來酸共聚物20份，玉米醇溶蛋白5份，乙基纖維素5份；溶劑：藥 用乙醇25份，丙二醇15份；非溶劑：醋酸甲酯8份，醋酸丁酯7份，葡萄糖65份。
[0017] 上述替米考星微米制劑的制備方法，具體步驟是： 1) 先將載體材料合計40份加入到25份藥用乙醇和15份丙二醇制成的溶劑中，攪拌均 勻，溶解； 2) 邊攪拌邊加入20份替米考星，使替米考星和載體材料溶液制成乳液； 3) 再加入非溶劑物質一醋酸甲酯8份、醋酸丁酯7份，使載體溶解度降低，引起相分 離； 4) 微孔過濾（0. 45微米濾膜)，分離得微米；濾液回收重復利用； 5) 在步驟4所得微米中加入葡萄糖65份，混合制粒； 6) 顆粒50-60°C減壓干燥2小時，30目進行整粒，即得替米考星微米制劑。
[0018] 實施例3 : -種替米考星微米制劑，該制劑按重量份計由以下組分制成：替米考星 10份；載體材料：苯乙烯馬來酸共聚物10份，玉米醇溶蛋白20份，乙基纖維素4份；溶劑： 藥用乙醇、丙二醇各10份；非溶劑：醋酸乙酯、醋酸丁酯各5份；輔料：麥芽糊精、蔗糖粉（80 目）、葡萄糖各20份。
[0019] 上述替米考星微米制劑的制備方法，具體步驟是： 1) 先將所有載體材料34份加入到10份藥用乙醇和10份丙二醇制成的溶劑中，攪拌均 勻，溶解； 2) 邊攪拌邊加入10份替米考星，使替米考星和載體材料溶液制成乳液； 3) 再加入非溶劑物質一醋酸乙酯5份和醋酸丁酯5份，使載體溶解度降低，引起相分 離； 4) 微孔過濾（0. 45微米濾膜)，分離得微米；濾液回收重復利用； 5) 微米加入麥芽糊精、蔗糖粉（80目）、葡萄糖中各20份，混合制粒； 6) 顆粒50-60°C減壓干燥3小時，40目進行整粒，即得替米考星微米制劑。
[0020] 實施例4 :一種替米考星微米制劑，該制劑按重量份計由以下組分制成：： 替米考星15份；載體材料：苯乙烯馬來酸共聚物5份，玉米醇溶蛋白15份，乙基纖維 素5份；溶劑：丙二醇30份；非溶劑：醋酸甲酯5份，醋酸乙酯5份；輔料：麥芽糊精及葡萄 糖各20份。
[0021] 上述替米考星微米制劑的制備方法，具體步驟是： 1) 先將所有載體材料25份加入到30份丙二醇溶劑，攪拌均勻，溶解； 2) 邊攪拌邊加入10份替米考星，使替米考星和載體材料溶液制成乳液； 3) 再加入非溶劑物質一醋酸甲酯5份，醋酸乙酯5份，使載體溶解度降低，引起相分 離； 4) 微孔過濾（0. 45微米濾膜)，分離得微米；濾液回收重復利用； 5) 微米加入輔料：麥芽糊精及葡萄糖各20份，混合制粒； 6) 顆粒50-60°C減壓干燥2小時，40目進行整粒，即得替米考星微米制劑。
[0022] 實施例5:產品在豬場的適口性試驗 試驗方法：本 申請人:在河南內鄉(xiāng)牧原豬場對上述替米考星微米制劑進行適口性試驗， 具體為：選取健康肥育豬45頭，隨機分為A、B、C 3組，每組15頭。A組為空白對照組，不給 藥僅飼喂飼料；B組給予實施例1制備的替米考星微米制劑(鄭州合潤生物制藥有限公司提 供，批號20140822)，按0. 1%混飼，C組給予市場上購買的普通預混劑（10%替米考星預混劑 市場上購買某獸藥廠生產，批號20140805)按0. 1%混飼；A、B、C 3組飼養(yǎng)管理相同，在4h 內A、B兩組的料均被吃完，而C組的料剩余一半左右。
[0023] 實驗結論：本發(fā)明替米考星微米對豬料的適口性沒有影響。
[0024] 實施例6 :本發(fā)明替米考星微米制劑對豬胸膜肺炎的療效試驗，具體如下： 材料:A :10%替米考星微米制劑，實施例1制備的產品 B : 10%替米考星預混劑，購自市場銷售產品 試驗方法：選取河南內鄉(xiāng)牧原豬場自繁自養(yǎng)、日齡相近、飼養(yǎng)管理條件基本相同、確診 為呼吸道疾病，近期未給藥的肥育豬60頭，隨機分為2組，即實驗組、對照組，每組30頭。實 驗組按0. 1%拌料，給予按本發(fā)明實施例1制備的替米考星微米制劑A (鄭州合潤生物制藥 有限公司提供)，連用5天；對照組按0. 1%拌料，給予市場上購買的普通預混劑B (10%替米 考星預混劑，市場上購買某獸藥廠生產，批號20140805)，連用5天，兩組飼養(yǎng)管理相同。
[0025] 療效判斷方法如下： 治愈率：用藥期間，給藥豬臨床癥狀完全消失，精神、食欲、體溫、糞便、呼吸、咳嗽等恢 復正常的均為治愈，根據(jù)各組動物治愈數(shù)計算其治愈率。
[0026] 有效率：用藥期間，給藥豬精神、食欲好轉，癥狀減輕，咳嗽明顯減輕為有效，根據(jù) 每組動物中的有效數(shù)計算其有效率。
[0027] 無效率：試驗期間，用藥后臨床癥狀未見減輕或繼續(xù)惡化以及死亡的豬均判為無 效，根據(jù)每組動物中的無效數(shù)計算其無效率。
[0028] 表1替米考星微米制劑對豬胸膜肺炎的療效試驗結果：

【權利要求】
1. 一種替米考星微米制劑，其特征是：該制劑按重量份計由以下組分制成：替米考星 5-20份，苯乙烯馬來酸共聚物5-20份，玉米醇溶蛋白5-20份，乙基纖維素2-5份，藥用乙 醇、丙二醇的一種或二種10-40份，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5-15份， 麥芽糊精、蔗糖粉（80目）、葡萄糖中的一種或幾種20-80份。
2. 根據(jù)權利要求1所述的替米考星微米制劑，其特征是：該制劑各組分的重量份為：替 米考星5份，苯乙烯馬來酸共聚物5份，玉米醇溶蛋白10份，乙基纖維素2份，藥用乙醇、丙 二醇的一種或二種20份，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5份，麥芽糊精、蔗糖 粉（80目）、葡萄糖中的一種或幾種28份。
3. -種替米考星微米制劑的制備方法，其特征是：該方法包括以下步驟： 步驟一，備料：按以下配比準備原料：替米考星5-20份，載體材料：苯乙烯馬來酸共聚 物5-20份、玉米醇溶蛋白5-20份及乙基纖維素2-5份，溶劑：藥用乙醇、丙二醇的一種或二 種10-40份，非溶劑：醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5-15份，麥芽糊精、蔗糖 粉（80目）、葡萄糖中的一種或幾種20-80份； 步驟二，先將所備原料載體材料和溶劑-藥用乙醇、丙二醇的一種或二種混合制成載 體溶液； 步驟三，加入替米考星混合均勻，制成乳液； 步驟四，再加入非溶劑-醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種混合物，使載體 溶解度降低，引起相分離，微孔過濾，分離得微米； 步驟五，再加入麥芽糊精、蔗糖粉（80目）、葡萄糖中的一種或幾種，混合制粒； 步驟六，將步驟五中制得的顆粒在50-60°C下減壓干燥2-3小時，30-50目進行整粒，即 得替米考星微米制劑。
4. 根據(jù)權利要求3所述的替米考星微米制劑的制備方法，其特征是：所述步驟四中微 孔過濾的細度為0. 45微米濾膜。
5. 根據(jù)權利要求3所述的替米考星微米制劑的制備方法，其特征是：所述步驟一中的 備料配比為：替米考星5份，苯乙烯馬來酸共聚物5份，玉米醇溶蛋白10份，乙基纖維素2 份，藥用乙醇、丙二醇的一種或二種20份，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丁酯的一種或幾種5 份，麥芽糊精、蔗糖粉（80目）、葡萄糖中的一種或幾種28份。
【文檔編號】A61K47/38GK104274411SQ201410585345
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2014年10月28日 優(yōu)先權日:2014年10月28日
【發(fā)明者】閆敏敏, 趙孝華 申請人:鄭州合潤生物制藥有限公司