替米考星獸用長(zhǎng)效注射劑制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應(yīng)用于獸用油質(zhì)注射劑的制備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油或與硬脂酸鋁組合，用于制備含替米考星的長(zhǎng)效注射劑，分散介質(zhì)為十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該制劑緩釋效果好、性狀穩(wěn)定、組織相容性好、易制備。
【專(zhuān)利說(shuō)明】替米考星獸用長(zhǎng)效注射劑制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及將替米考星或磷酸替米考星與緩釋載體組合制備獸用長(zhǎng)效注射劑。
【背景技術(shù)】
[0002]磷酸替米考星或替米考星(Tilmicosin)是一種動(dòng)物專(zhuān)用的半合成抗菌藥物,具有廣譜殺菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和部分革蘭氏陰性菌、支原體、螺旋體均有抑制作用。在獸醫(yī)臨床主要用于畜禽感染性疾病防治。目前替米考星用于獸醫(yī)臨床的藥劑有飲水劑、預(yù)混劑、片劑和替米考星濃度為30%的溶液型注射劑。
[0003]專(zhuān)利CN102327225A公開(kāi)了一種替米考星脂質(zhì)體注射液，制劑是由大豆卵磷脂、膽固醇、非離子表面活性劑、丙二醇、油酸和水組成。專(zhuān)利CN101249029B公開(kāi)了一種替米考星長(zhǎng)效注射劑，制劑中替米考星含量為10%，助溶劑為乙醇，其緩釋作用的載體材料是蓖麻油，該制劑是一種溶液型的油質(zhì)注射劑。專(zhuān)利CN101422432B和CN101983632A公開(kāi)了含替米考星的納米乳劑，該制劑是由活性成份與非離子表面活性劑、丙二醇或乙醇、乙酸乙酯或十四烷酸異丙酯和水組合制備成的一種微乳劑。
[0004]專(zhuān)利US5747058，US2006 / 0034926公開(kāi)了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證制劑注入體內(nèi)后在注射部位較快完成膠凝過(guò)程的關(guān)鍵，即SAIB在原位完成 膠凝依賴(lài)于親水溶劑的快速釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑,如植物油或合成的油質(zhì)類(lèi)物質(zhì),適宜的加入量為1-10%。
[0005]專(zhuān)利CNlO 1677952B公開(kāi)了一種改進(jìn)的原位凝膠制劑，其特點(diǎn)是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應(yīng)用，制劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進(jìn)的制劑同樣選擇與水混溶或溶于水的溶劑來(lái)溶解SAIB和PLGA，優(yōu)選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0006]目前市售產(chǎn)品和專(zhuān)利公開(kāi)的獸用油質(zhì)注射劑，多數(shù)是以植物油為介質(zhì)制備的溶液型制劑或混懸型制劑。我們的研究顯示，在油性介質(zhì)中加入合適的緩釋材料對(duì)傳統(tǒng)的油懸劑或溶液型油質(zhì)注射劑進(jìn)行改進(jìn)，是開(kāi)發(fā)經(jīng)濟(jì)高效獸用長(zhǎng)效注射劑的可行途徑。
[0007]本發(fā)明所述的制劑不同于傳統(tǒng)的油質(zhì)注射劑和含SAIB的原位膠凝制劑。本發(fā)明是在疏水性介質(zhì)(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來(lái)制備含抗菌藥物的油質(zhì)注射劑。實(shí)驗(yàn)表明，在油性介質(zhì)中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，制劑緩釋作用明顯加強(qiáng)，SAIB的加入，還提高了分散介質(zhì)的相對(duì)密度，從而改善了制劑的懸浮性和重分散性，使制劑更穩(wěn)定。以疏水性溶媒為介質(zhì)，并加入SAIB，實(shí)際是一種改進(jìn)的油質(zhì)注射劑，是將SAIB應(yīng)用于油質(zhì)注射劑的制備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了制劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴(kuò)展速率，這些都是本制劑緩釋作用優(yōu)于傳統(tǒng)油質(zhì)注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制備油質(zhì)注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使制劑在一個(gè)較寬的溫度范圍內(nèi)保持流動(dòng)性和低粘度以便于注射。這些都是本發(fā)明的特點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供一種替米考星長(zhǎng)效注射劑的制備方法，為油質(zhì)長(zhǎng)效注射劑的開(kāi)發(fā)提供新途徑。
[0009]本發(fā)明的獸用注射劑，其特征在于每1000毫升注射劑中包括以下重量的各組分:替米考星或磷酸替米考星100-300g ；SAIB70-300g ；HC01-3g或硬脂酸鋁7_15g ;抗氧劑
0.2-2g ;油性介質(zhì)加至1000ml,油性介質(zhì)為油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸節(jié)酯組合物。
[0010]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒(méi)食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0011]以上所述的每1000ml注射劑中還可加入司盤(pán)-802-8g。
[0012]以上所述的每1000ml注射劑中還可加入卵磷脂0.l_lg。
[0013]本制劑的制備方法主要有以下兩種:
[0014]方法一、將HC0、SAIB與油性介質(zhì)混合，攪拌并加熱，制備含HCO和SAIB的油膠；將活性成份與大約一半量的油膠混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至活性成份粒徑小于5 μ m，加入剩余油膠和抗氧劑，過(guò)高剪切均質(zhì)機(jī)，制得粒徑小于5 μ m的長(zhǎng)效注射劑。
[0015]方法二、將硬脂酸鋁在85`_98°C條件下溶于油酸乙酯或IPM，制得油膠；然后將SAIB與油膠混合，常溫至60°C條件下溶解，加入剩余的溶劑，充分混合，制得含SAIB和硬脂酸鋁的油膠；取約一半量的油膠與活性成份混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至活性成份粒徑小于5 μ m,加入剩余油膠和抗氧劑,過(guò)高剪切均質(zhì)機(jī),制得粒徑小于5μηι的長(zhǎng)效注射劑。
[0016]本制劑制備過(guò)程需在無(wú)菌條件下進(jìn)行，研磨時(shí)物料溫度不可超過(guò)40°C，制劑中活性成份粒徑應(yīng)小于20 μ m,小于5 μ m最合適。制備磷酸替米考星注射劑時(shí)，藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這很可能與水溶性的磷酸替米考星顆粒較大時(shí)不易被膠束裹住，發(fā)生滲濾所致。
[0017]本發(fā)明特點(diǎn)歸納如下:
[0018](I)本發(fā)明所述的注射劑在組成方面的特點(diǎn)是:將在原位膠凝制劑中應(yīng)用的緩釋材料SAIB與HCO或硬脂酸鋁組合，用于制備油懸劑。藥劑作用特點(diǎn)是:藥劑在注射部位形成疏水性較強(qiáng)的團(tuán)塊，藥物顆粒需溶解并突破疏水性團(tuán)塊才能擴(kuò)展到體液和組織中。臨床實(shí)驗(yàn)顯示，應(yīng)用本藥劑治療畜禽支原體病、胸膜肺炎放線(xiàn)菌或巴氏桿菌感染引起的肺炎等疾病，兩天用藥一次，即可收到預(yù)期的治療效果。經(jīng)血藥濃度分析結(jié)果表明，羊按25mg /kg b.w.肌注或皮下注射本劑，藥物有效濃度維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2-3天。本制劑更適于經(jīng)皮下給藥，事實(shí)上肌注通常對(duì)于食用型動(dòng)物是不適合的，除非沒(méi)有其他可行的選擇存在，這是因?yàn)橐话阕⑸湮稽c(diǎn)藥物殘留相對(duì)較多。
[0019](2)本制劑組織相容性好。使用長(zhǎng)效制劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續(xù)性釋放藥物以達(dá)到預(yù)期的緩釋作用。用本發(fā)明所述的緩釋介質(zhì)可制備出高濃度制劑，制劑中活性成份含量可高達(dá)25%，這樣在給以足夠的有效劑量時(shí)，不需注射過(guò)多的體積，就是說(shuō)應(yīng)用本制劑注射較小體積，就可達(dá)到較多的給藥劑量。從而可減輕制劑對(duì)注射部位的刺激，降低給藥時(shí)產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，并便于使用。其二是本制劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對(duì)注射部位的組織刺激小、損傷小，不同于已報(bào)道的原位膠凝制劑中采用的乙醇、乳酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油懸劑中通常采用的植物油，以油酸乙酯和IPM為介質(zhì)替代植物油，可以克服植物油由于品種不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性問(wèn)題。
[0020](3)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時(shí)添加適量的HCO或硬脂酸鋁制備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時(shí)制劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB制備原位膠凝制劑，SAIB的用量要達(dá)到40%或更多，制劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國(guó)產(chǎn)SAIB價(jià)格較貴(醫(yī)用級(jí)在400-500元/ kg)，制劑中SAIB用量多，無(wú)疑會(huì)增加制備成本，從而提高使用成本，不利于在獸醫(yī)領(lǐng)域推廣應(yīng)用。
[0021](4)制劑穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制劑懸浮性好，懸浮率大于70%，重分散性好，制劑中活性組分降解率小于5%。
【具體實(shí)施方式】
[0022]實(shí)施例1、制備20%磷酸替米考星注射劑
[0023]制劑組成:磷酸替米考星200g、SAIB120g、硬脂酸鋁8.7g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、苯甲酸芐酯350ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0024]制備方法:(1)將硬脂酸鋁加入到油酸乙酯中，攪拌并加熱(95-100°C )，制備油膠；(2)將SAIB溶解于苯甲酸芐酯中，制備SAIB /苯甲酸芐酯溶液；(3)將磷酸替米考星與SAIB /苯甲酸芐酯溶液混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至粒徑小于5 μ m，然后與油膠混合并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下均質(zhì)化后，制得粒徑小于5 μ m的磷酸替米考
星注射劑。
[0025]實(shí)施例2、制備10%替米考星注射劑
[0026]制劑組成:替米考星100g、SAIB300g、硬脂酸鋁 9g、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM 加至1000ml0
[0027]制備方法:(1)將硬脂酸鋁微粉與IPM混合，攪拌加熱(95-10(TC )，制備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于油膠中，制備SAIB /油膠溶液；(3)將替米考星與部分SAIB /油膠溶液混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至粒徑小于10 μ m，然后與剩余SAIB /油膠溶液混合并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下均質(zhì)化后,制得粒徑小于10 μ m的替米考星注射劑。
[0028]實(shí)施例3、制備20%磷酸替米考星注射劑
[0029]制劑組成:磷酸替米考星200g、SAIBl 10g、HCOlg、司盤(pán) _803g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、苯甲酸芐酯250ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0030]制備方法:(1)將HC0、司盤(pán)-80加入到苯甲酸芐酯中，攪拌并加熱(95_100°C)，制備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解于油酸乙酯中，制備SAIB /油酸乙酯溶液；(3)將替米考星與含SAIB /油酸乙酯溶液混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至粒徑小于5 μ m,然后與膠狀液體混合并加入抗氧劑,用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下均質(zhì)化,制得粒徑小于5 μ m的替米考星注射劑。
[0031]實(shí)施例4、制備30%磷酸替米考星注射劑
[0032]制劑組成:磷酸替米考星300g、SAIBlOOg、硬脂酸鋁 8.5g、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM加至 1000mlo
[0033]制備方法:⑴將硬脂酸鋁微粉加入到IPM中，攪拌并加熱(95_100°C )，制得含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于油膠中，制備SAIB /油膠；(3)將磷酸替米考星與部分含SAIB /油膠混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至活性成份粒徑小于5 μ m，然后與剩余SAIB /油膠混合并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得粒徑小于5 μ m的磷酸替米考星注射劑。
[0034]實(shí)施例5、制備20%磷酸替米考星注射劑
[0035]制劑組成:磷酸替米考星200g、SAIB70g、HCO1.5g、BHA0.lg、BHT0.2g、油酸乙酯300ml、十四烷酸異丙酯加至1000ml。
[0036]制備方法:(I)將HCO微粉加入到油酸乙酯中，攪拌加熱(95_100°C )，制得含HCO的油膠；(2)將SAIB溶解于IPM中，制備SAIB / IPM溶液；(3)將磷酸替米考星油膠混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至粒徑小于5 μ m,然后與SAIB / IPM溶液混合并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下均質(zhì)化,制得粒徑小于5 μ m的磷酸替米考星注射劑。
[0037]實(shí)施例6、實(shí)施例5制劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0038](I)沉降率和重 分散性:實(shí)施例5制劑靜置3小時(shí)后沉降體積比為98%;重分散性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本制劑振搖后易分散，瓶底部無(wú)沉淀物。
[0039](2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):將實(shí)施例5制劑密封于50ml西林瓶中，于28_32°C避光存放6個(gè)月，制劑沉降體積比為78-82%，振搖后易分散。制劑中磷酸替米考星減少量為初始量的1.3-2.2%
【權(quán)利要求】
1.一種獸用注射劑，其特征在于每升注射劑包括以下重量的各組分: 替米考星或磷酸替米考星100-300g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-300g 氫化蓖麻油l_3g或硬脂酸鋁4-14g 抗氧劑0.2-2g 油性介質(zhì)加至I升 所述的油性介質(zhì)為油酸乙酯或十四烷酸異丙酯或苯甲酸芐酯和油酸乙酯組合物。
2.按權(quán)利要求1所述的獸用注射劑，其特征在于所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
3.按權(quán)利要求1所述的獸用注射劑，特征在于所述的每升注射劑中還可加入2-8g司盤(pán)-80。
【文檔編號(hào)】A61K47/44GK103550152SQ201310526446
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦, 游錫火, 翁志飛, 任雅楠, 徐飛 申請(qǐng)人:游錫火