專利名稱：一種防治蒽環(huán)類抗生素心臟毒性的藥物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種防治心臟毒性的藥物及其應(yīng)用，尤其涉及用于制備蒽環(huán)類抗生素心臟毒性藥物的取代黃酮類化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿霉素又稱多柔比星(DOX)，是從松鏈絲菌淺灰色變株提取的蒽環(huán)類抗生素，它能夠嵌入DNA堿基對之間，并緊密結(jié)合到DNA上，阻止DNA依賴性RNA多聚酶的作用，干擾轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA的生成，也能阻止DNA的復(fù)制，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。自十九世紀(jì)六十年代發(fā)現(xiàn)以來，其由于抗癌作用強(qiáng)，化療指數(shù)較高，阿霉素一直是最有效的抗腫瘤藥物之一，臨床上廣泛用于白血病、淋巴瘤、固體癌等各種惡性腫瘤的治療，療效顯著。和阿霉素結(jié)構(gòu)相似的蒽環(huán)類藥物，還包括有柔紅霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊達(dá)比星和米托蒽醌等等，在治療惡性腫瘤方面都取得了很好的療效。但與大多數(shù)抗腫瘤藥物相同，阿霉素等蒽環(huán)類抗生素不良反應(yīng)較多，如心衰、心肌缺血、高血壓和心律失常等，其中心衰是最嚴(yán)重和最常見的心臟毒性。而累積劑量則是最顯著的危險因素，可致左室功能異常；累積劑量超過600mg/m2時，充血性心力衰竭的發(fā)生率高達(dá)40%左右；另外針對兒童癌癥幸存者的研究表明，治療結(jié)束30年后，73%的患者會患有至少1種慢性病，42%的患者患有嚴(yán)重的危及生命的疾病，出現(xiàn)癱瘓或死于慢性病。嚴(yán)重的心臟毒性不僅影響了患者的生存質(zhì)量，而且限制了蒽環(huán)類藥物臨床的應(yīng)用，因此蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性已成為心臟病學(xué)家和腫瘤專家共同關(guān)注的問題；而且，隨著人口老齡化以及腫瘤發(fā)病率的增加，認(rèn)識和正確處理抗腫瘤藥物的心臟毒性對于腫瘤患者的治療至關(guān)重要。目前，針對蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性機(jī)制，尋找心臟保護(hù)劑是防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的途徑之一，如專利US20081^804A1中采用氰基肟類化合物、US2008090915A1中采用炔丙基胺及其衍生物、以及W02009048760A2中采用聯(lián)苯類化合物用來防治心臟毒性， 但是上述專利藥物或本身帶有毒性，或制備困難、成本過高；而且目前對蒽環(huán)類藥物心臟毒性反應(yīng)的研究還不成熟，也未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法，現(xiàn)有的批準(zhǔn)用于臨床的心臟保護(hù)劑更是寥寥無幾。鐵離子螯合劑右雷佐生是FDA批準(zhǔn)的唯一用于臨床防治阿霉素心臟毒性的保護(hù)劑，另外鐵離子螯合劑對鐵離子有高親和力，可以減少阿霉素與鐵離子結(jié)合，進(jìn)而降低氧自由基產(chǎn)生，療效確切；專利CN101352438A還公開了一種去鐵酮藥物。但研究發(fā)現(xiàn)該類藥物可能會引起嚴(yán)重的骨髓抑制，而且可能影響阿霉素對某些惡性腫瘤的活性，因此，美國臨床腫瘤、化療和放療專家協(xié)會對右雷佐生的臨床使用作了相應(yīng)的限制；其次，右雷佐生等藥物價格昂貴，而且只能以乳酸溶液溶解后緩慢靜推，其使用受到很大限制。因此，開發(fā)療效確切、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的新的防治蒽環(huán)類抗生素心臟毒性的保護(hù)劑具有重大現(xiàn)實(shí)意義
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新的防治蒽環(huán)類抗生素心臟毒性的藥物及其應(yīng)用，該藥物有效 成分為取代黃酮類化合物。黃酮類化合物又稱生物類黃酮，指具有色酮環(huán)與苯環(huán)為基本結(jié) 構(gòu)的一類化合物的總稱，是色原酮或色原燒的衍生物、以黃酮(2-苯基色原酮)為母核而衍 生的一類黃色色素，其廣泛存在于植物的各個部位。取代黃酮可從中藥中提取或由提取物 經(jīng)化學(xué)修飾而獲得，由于其具有抗氧化、抗炎等活性，對阿霉素等蒽環(huán)類抗生素誘導(dǎo)的心臟 損傷有顯著的保護(hù)效果，可以用于預(yù)防和減輕蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性。本發(fā)明提供的防治蒽環(huán)類抗生素心臟毒性的藥物，其有效成分為3，5，6，7，3’，
4’ -取代黃酮，所述取代黃酮結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種防治蒽環(huán)類抗生素心臟毒性的藥物，其特征在于，所述藥物的有效成分為3，5， 6，7，3’，4’ -取代黃酮，其結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，所述取代黃酮結(jié)構(gòu)式中，R3、R4和&均為羥基；R5為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，其特征在于，所述取代黃酮結(jié)構(gòu)式中，R1為氫基、羥基
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，所述取代黃酮結(jié)構(gòu)式中，&為氫基或羥基。
5.一種權(quán)利要求1所述的藥物在防治蒽環(huán)類抗生素心臟毒性中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述蒽環(huán)類抗生素為阿霉素、柔紅霉素、 阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊達(dá)比星或米托蒽醌中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種防治蒽環(huán)類抗生素心臟毒性的藥物及其應(yīng)用，黃酮化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的3、5、6、7、3’和4’等位置進(jìn)行修飾后，可以用于制備防治蒽環(huán)類藥物心臟毒性的藥物。試驗(yàn)證明，黃酮類化合物可以降低阿霉素所致的心臟毒性，改善心肌收縮功能，清除氧自由基，降低阿霉素所致的心臟組織過氧化損傷，改善心臟功能；可以有效減輕蒽環(huán)類藥物化療期間對人體產(chǎn)生的心臟毒性，減輕化療患者的痛苦和降低蒽環(huán)類藥物所導(dǎo)致的死亡率。
文檔編號A61P39/02GK102274236SQ20101020157
公開日2011年12月14日 申請日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者萬麗麗, 孫習(xí)鵬, 郭澄 申請人:上海市第六人民醫(yī)院