專利名稱：使用錳化合物降低抗腫瘤藥物心臟毒性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螯合劑和它們的金屬螯合物的用途，涉及部分含錳化合物特別是錳螯合物在醫(yī)療中的用途。具體講本發(fā)明涉及此類化合物在抗腫瘤治療中的用途。
許多抗腫瘤藥物由于其不良的副作用嚴(yán)重限制了它們的廣泛應(yīng)用。紫杉醇或紅豆杉醇是此類藥物之一，它們對于許多惡性組織瘤具有抗腫瘤生成作用，這些瘤包括乳房、結(jié)腸、肺和卵巢以及惡性黑色素瘤(melonoma)。然而，在所需的具有抗新腫瘤作用的高劑量時，紫杉醇具有多種不良的副作用，這包括心血管不規(guī)律性以及溶血和胃腸毒性。
蒽環(huán)類抗生素例如阿霉素(阿霉素)為抗腫瘤藥物中最重要的藥物之一。然而，它們的臨床價值由于它們的心臟毒性(表現(xiàn)為在治療的病人中14-40％有充血性心力衰竭)受到限制。據(jù)認(rèn)為其毒性的最可能的機制為在心臟產(chǎn)生了氧-衍生的自由基，該自由基可以引起代謝組織例如心肌和腸粘膜的膜損傷和線粒體損傷。
有充分的證據(jù)表明在蒽環(huán)類治療中的心臟破壞可以通過同時給予鐵螯合劑-右丙亞胺降低(Goodman&Gilman，第9版，1233-1287(1996))。然而，人們發(fā)現(xiàn)右丙亞胺和其類似物具有毒性并因此只能在低劑量下使用。
因此，可以理解在抗癌治療中仍然需要能夠作為化學(xué)保護劑的化合物。
具體講，仍然需要能降低抗腫瘤藥物的毒性副作用的有效化學(xué)保護劑，以使可以給予更高、更有效劑量的抗腫瘤藥物。
螯合劑和它們的金屬螯合物在醫(yī)療中的用途已經(jīng)得到明確，例如在診斷技術(shù)例如X-射線、核磁共振圖象(MRI)、超聲圖象或閃爍法中。人們已知或已經(jīng)描述了多種螯合劑和金屬螯合物。
氨基聚(羧酸或羧酸衍生物)螯合劑和它們的金屬螯合物是人們熟知的，并在例如EP-A-299795、EP-A-71564、DE-A-34010525、EP-A-203962和EP-A-436579中由描述。
Taliaferro描述二吡哆醛基(Dipyridoxyl)的螯合劑和它們的三價金屬螯合物(Inorg.Chem.23:1183-1192(1984))。人們將化合物N,N’-二吡哆醛乙二胺-N,N’-二乙酸(PLED)作為含有鎵和銦的防輻射藥物準(zhǔn)備的螯合劑(見Green等，Int.J.Nucl.Med.Biol,12(5):381-386(1985))。
人們已經(jīng)描述了許多PLED衍生物和類似物用在MRI對比介質(zhì)中，特別是N,N’-雙-(吡哆醛-5-磷酸酯)-乙二胺-N,N’-二乙酸(DPDP)和其錳(Ⅱ)螯合物-Mn DPDP(見EP-A-290047和EP-A-292761)。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)部分螯合劑，具體講為二吡哆醛和氨基聚羧酸基的螯合劑以及它們的金屬螯合劑對于降低抗腫瘤藥物，特別是蒽環(huán)類和紫杉醇的毒性特別有效。
我們也發(fā)現(xiàn)含有錳的部分化合物對于降低抗腫瘤藥物的毒性有效。
本發(fā)明的一方面提供生理上可耐受的錳化合物或其鹽，優(yōu)選分子量低于5000、更優(yōu)選低于1000，如低于800的錳化合物在生產(chǎn)用于降低抗腫瘤藥物如蒽環(huán)類藥物和/或紫杉醇的心臟毒性的治療藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供通過給予人或非-人動物體藥物降低抗腫瘤劑的心臟毒性的方法，所述方法包括給予所述主體抗腫瘤藥物并同時、獨立或順序給予生理上可耐受的錳化合物或其鹽，優(yōu)選分子量低于5000、更優(yōu)選低于1000，如低于800的錳化合物。
所述錳化合物以螯合物存在較方便，優(yōu)選其Ka為109-1025、較優(yōu)選為1010-1024、更優(yōu)選為1011-1023，如為1012-1022。特別優(yōu)選的螯合物為那些Ka值比相應(yīng)的鐵離子(Fe3+)螯合物的Ka值至少小103的螯合物。
本發(fā)明的第二個方面提供式Ⅰ化合物
或其金屬螯合物或其鹽用于生產(chǎn)降低抗腫瘤藥物例如蒽環(huán)類藥物和/或紫杉醇的心臟毒性的治療藥物。其中在式Ⅰ中每個R1獨立代表氫或-CH2COR5；R5代表羥基，任選羥基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每個R2獨立代表基團XYR6；X代表鍵或任選被基團R7取代的C1-3亞烷基或氧代亞烷基；Y代表鍵、氧原子或基團NR6；R6代表氫原子、基團COOR8、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，任選被一個或多個選自下列的基團取代COOR8、CONR82、NR82、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M；R7代表羥基，任選羥基化的，任選烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8為氫原子或任選羥基化的，任選烷基化的烷基；M為氫原子或一個當(dāng)量的生理上可耐受的陽離子，如堿金屬或堿土金屬陽離子、銨離子或有機銨陽離子如葡甲胺鹽(meglumine)；R3代表C1-8亞烷基、優(yōu)選C1-6如C2-4亞烷基，1,2-環(huán)亞烷基或1,2-亞芳基；和每個R4獨立代表氫或C1-3烷基)。
適用于本發(fā)明方法的其它螯合劑包括EP-A-299795、EP-A-71564、EP-A-3401052、EP-A-203962和EP-A-436579的大環(huán)類并優(yōu)選為線性或支鏈的氨基聚羧酸螯合劑以及磷羥基酸類似物。優(yōu)選的螯合劑包括DIPA和EDTA以及它們的氨化物，其中所述酰氨基的氮原子可以被一個或多個C1-18烷基取代，例如DTPA.BMA和EDTA.BMA。
在此所有術(shù)語“烷基”和“亞烷基”包括直鏈和支鏈、飽和和未飽和的烴。術(shù)語“1,2-環(huán)亞烷基”包括具有5-8個碳原子的順式和反式環(huán)亞烷基和環(huán)亞烷基取代的烷基。術(shù)語“1,2-亞芳基”包括具有6-10個碳原子的取代的苯基和萘基及其烷基衍生物。
除特別說明外，烷基、亞烷基或鏈烯基部分可以含有1-20、優(yōu)選1-8、更優(yōu)選1-6并特別優(yōu)選1-4個碳原子。
環(huán)烷基、芳基和芳烷基部分可以含有3-18、優(yōu)選5-12并特別優(yōu)選5-8個環(huán)原子。優(yōu)選芳基部分含有苯基或萘基。對于芳烷基，優(yōu)選苯基C1-3烷基，特別是芐基。
當(dāng)基團可任選被羥基取代時，可以是單取代或多取代，在多取代的情況下，烷氧基取代基可以帶有烷氧基和/或羥基取代基。
在式Ⅰ中，R5優(yōu)選羥基、C1-8烷氧基、乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基。優(yōu)選的每個R1基團代表其中R5為羥基的-CH2COR5。
在式Ⅰ化合物中，X優(yōu)選為鍵或選自下列的基團CH2、(CH2)2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或CH2COCH2。優(yōu)選，Y代表鍵。
式Ⅰ化合物可以在兩個吡啶環(huán)上具有相同或不同的R2基團，這些基團可以連接于相同或不同的環(huán)位置。然而，特別優(yōu)選取代在5-位和6-位，最優(yōu)選6-位，即羥基的對位。特別優(yōu)選其中R2基團相同并在相同的位置例如6,6’的化合物。
優(yōu)選基團R6為單-或多(羥基或烷氧基化的)烷基或式OP(O)(OR8)R7的基團。
R7優(yōu)選為羥基或未取代的烷基或氨基烷基。
R2基團特別優(yōu)選CHR7OCO(CH2)xPh和CHR7OCO(CH2CO)xPh(其中x為1-3)、CHR7OCOBut、CH2N(H)R6’、CH2N(R6’)2、N(H)R6’、N(R6’)2、CH2OH、CH2OR6’、COOR6’、CON(H)R6’、CH2N(R6’)2或OR6’(其中R6’為單-或聚羥基化的、優(yōu)選C1-4，特別優(yōu)選C1-3烷基)、(CH2)nCOOR7’(其中n為1-6)、COOR7’(其中R7’為C1-4烷基優(yōu)選C1-3烷基，特別優(yōu)選甲基)、CH2OSO3-M、CH2CH2COOH、CH2OP(O)(OH)(CH2)3NH2、CH2OP(O)(OH)CH3或CH2OP(O)(OH)2基團。更優(yōu)選R2代表式CH2OP(O)(OH)2的基團。
特別優(yōu)選其中R3為亞乙基、且R2具有上述所列部分的式Ⅰ化合物。
用于本發(fā)明方法的化合物的優(yōu)選的金屬螯合物為那些其中金屬離子選自堿金屬和堿土金屬的螯合劑以及那些原子序號為22-31、42、44和58-70的金屬，特別是其Ka為109-1025、優(yōu)選1010-1024、更優(yōu)選1011-1023如1012-1022的螯合劑。特別優(yōu)選的螯合劑為那些具有較低Ka值的金屬(而非鐵)螯合物，任選其Ka值比相應(yīng)的鐵離子(Fe3+)螯合物的Ka值至少小103的螯合劑。適當(dāng)?shù)碾x子包括Na+、Mn2+、Cu+、Cu2+、Mg2+、Gd3+、Ga2+和Zn2+。特別優(yōu)選Mn2+。
作為氨基聚羧酸的螯合劑，MnDTPA、MnEDTA、MnDTPA.BMA和MnEDTA.BMA特別優(yōu)選用于本發(fā)明。
更優(yōu)選用于本發(fā)明的為化合物N,N’-雙-(吡哆醛-5-磷酸酯)-乙二胺-N,N’-乙酸或N,N’-雙(3-羥基-2-甲基-5-膦酰基甲基-4-吡啶基-甲基)-乙二胺-N,N’-二乙酸(此后稱為DPDP)和錳(Ⅱ)螯合劑-Mn(DPDP)。
如果并非所有的螯合物中不穩(wěn)定的氫均被配合的金屬離子取代，那么通過用生理上生物相容的無機和/或有機堿或氨基酸的陽離子取代其余的不穩(wěn)定的氫原子可以提高螯合物的生物可耐受性和/或溶解性。適當(dāng)?shù)臒o機陽離子的實例包括Li+、K+、Na+，特別是Ca2+。適當(dāng)?shù)挠袡C陽離子包括銨，取代的的銨、乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺、賴氨酸、精氨酸或鳥氨酸。
在此描述特別優(yōu)選使用的化合物，特別是螯合劑和它們的金屬螯合物為心臟-保護劑，此類應(yīng)用不僅擴展到與具有心臟毒性副作用的藥物一起使用，而且用于治療或預(yù)防心臟處于危險的病理狀態(tài)。因此，例如根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于預(yù)防或治療抗腫瘤藥物的心臟毒性副作用，特別是蒽環(huán)類例如阿霉素的毒性和紫杉醇的毒性。在這一方面，可以將本發(fā)明的化合物與抗腫瘤藥物作為聯(lián)合制劑給藥?；蛘撸梢栽诳鼓[瘤藥物給藥的同時分開、之前、給藥過程中或之后給藥。
如在此所用術(shù)語“蒽環(huán)類”包括天然的和半合成的蒽環(huán)類，如epirubicin、idarubicin、柔紅霉素和特別是阿霉素及其鹽，以及合成的蒽環(huán)類，如二羥蒽二酮及其鹽。
因此從本發(fā)明的另一方面看，提供藥用組合物，該組合物包括根據(jù)本發(fā)明的螯合劑或金屬螯合物或其鹽以及一種或多種蒽環(huán)類例如柔紅霉素和/或紫杉醇，及至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明的另一方面提供了包裝，它包括根據(jù)本發(fā)明的螯合劑或金屬螯合物或其鹽和獨立的蒽環(huán)類和/或紫杉醇，用于在抗腫瘤治療時同時、分開或順序使用。
本發(fā)明的再一個方面提供根據(jù)本發(fā)明的螯合劑或金屬螯合物或其鹽與一種或多種蒽環(huán)類和/或紫杉醇在生產(chǎn)用于抗腫瘤治療中同時、分開或順序給藥的藥物中的用途。
在紫杉醇用作抗腫瘤藥物時，優(yōu)選預(yù)先給予病人類固醇、抗組胺劑和/或H2-拮抗劑以避免過敏反應(yīng)，特別是過敏性的反應(yīng)。而且，由給予紫杉醇，特別是高劑量的紫杉醇有關(guān)的骨髓中毒性可以通過共同給予粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)而大大減輕，優(yōu)選每日注射給藥直至給予紫杉醇后24小時為止。
可以用本領(lǐng)域已知的方法制備本發(fā)明的化合物。制備氨基聚羧酸基的螯合劑的適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ贓P-A-299795、EP-A-71564、DE-A-3401052、EP-A-203962和EP-A-436579有描述。
制備二吡哆醛化合物時，所述化合物PLED可以作為原料，并用常規(guī)的方法進行適當(dāng)?shù)难苌垣@得式Ⅰ化合物。
EP-A-290047的實施例描述了制備式Ⅰ化合物的適當(dāng)方法。
另外可以通過使相應(yīng)的吡哆醛化合物與亞烷基二胺根據(jù)Taliaferro(supra)所述的制備PLED的方法制備式Ⅰ化合物。
另外，可以通過包括下列一個或多個步驟的方法制備本發(fā)明的化合物(a)使式Ⅱ化合物
與式(Ⅲ)的二胺反應(yīng)H2N-R3-NH2(Ⅲ)其中(R3和R4與上述定義相同，R2’為上述定義的任選保護的R2)(b)氫化步驟(a)中獲得的式(Ⅳ)化合物
(其中R3、R4和R2’與上述定義相同)(c)使式(Ⅴ)化合物
(其中R3、R4和R2’與上述定義相同)與鹵代乙酸，優(yōu)選溴代乙酸反應(yīng)，如果需要，脫去使用的保護基團；和(d)將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為螯合配合物或其鹽。
Pyrdoxyl磷酸酯、吡哆醛和其它的式Ⅱ化合物和亞烷基二胺、環(huán)亞烷基二胺和式Ⅲ的亞芳基化合物是熟知的容易獲得的化合物，或可以通過本領(lǐng)域熟知的方法容易地合成。
步驟(a)的反應(yīng)可方便地在適當(dāng)?shù)娜軇├绱?如甲醇)中，在溫度0-60℃范圍內(nèi)進行。
為獲得其中R2基團相同的式Ⅰ化合物，可以使式Ⅲ的二胺與兩個摩爾量的式Ⅱ化合物反應(yīng)。制備其中R2基團不相同的式Ⅰ化合物，可以首先使式Ⅲ的二胺與具有所需R2’基團的第一種式Ⅱ化合物反應(yīng)，然后使由此獲得的反應(yīng)產(chǎn)物與具有不同的R2’基團的第二種式Ⅱ化合物反應(yīng)。
可以用常規(guī)的方法，例如用鈀或鉑催化劑進行步驟(b)的氫化。
用于本發(fā)明的金屬螯合物可以用本領(lǐng)域已知常規(guī)方法形成。一般而言，此方法包括將金屬氧化物或金屬鹽(如硝酸鹽、氯化物或硫酸鹽)溶于或懸浮于水或低級醇例如甲醇、乙醇或異丙醇中。向該溶液或懸浮液中加入等摩爾量的在水或低級醇中的螯合劑，并攪拌該混合物，如果需要，可在中等至沸點溫度下進行加熱至該反應(yīng)完成。如果形成的螯合鹽在使用的溶劑中不溶，那么可以通過過濾分離反應(yīng)產(chǎn)物。如果所述產(chǎn)物可溶，那么可以通過蒸發(fā)至干例如通過噴霧干燥或冷凍干燥分離反應(yīng)產(chǎn)物。
如果酸基例如磷酸基仍然存在于產(chǎn)生的螯合物中，那么通過使其與無機和/或有機堿或氨基酸反應(yīng)形成生理上可接受的陽離子，而將所述酸性螯合物鹽轉(zhuǎn)化為中性螯合物并分離它們比較好。
螯合劑的羧酸和磷酸基團也可以通過成酯化中和以制備羧酸酯和磷酸酯。此類酯可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法由相應(yīng)的醇制備。適當(dāng)?shù)孽グɡ缇哂?-18個碳原子的直鏈或支鏈醇、具有1-18個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子的一和多元烷基氨基醇，例如絲氨醇或二乙醇胺、以及具有1-18個碳原子的多元醇，例如乙二醇或甘油。
當(dāng)所述金屬螯合物攜帶總電荷(overall charge)時，以具有生理上可接受的對抗離子，例如銨、取代的銨、堿金屬或堿土金屬(如鈣)陽離子或由無機酸或有機酸衍生的陰離子的鹽的形式使用比較便利。鑒于此，特別優(yōu)選葡甲胺鹽。
本發(fā)明的治療藥物可以在常規(guī)的制劑或獸用制劑，例如穩(wěn)定劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等的幫助下制成制劑，且可以為適合胃腸外或經(jīng)腸給藥的形式，例如注射或輸注或直接輸注入具有外排出道的體腔例如胃腸道、膀胱或子宮給藥。因此，本發(fā)明的藥物可以以常規(guī)藥物給藥形式例如片劑、膠囊劑、粉劑、溶液、懸浮液、分散液、糖漿劑、栓劑等形式給藥。然而，一般優(yōu)選在生理上可接受的載體介質(zhì)例如注射用水中的溶液、懸浮液和分散液。
因此，用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法可以將本發(fā)明的化合物用生理上可接受的載體或賦形劑制成給藥的形式。例如，所述化合物(任選加入藥學(xué)上可接受的賦形劑)可以懸浮或溶于水溶性介質(zhì)中，然后對產(chǎn)生的溶液或懸浮液進行滅菌。適當(dāng)?shù)奶砑觿┌ɡ缟砩峡缮锱湮榈木彌_劑(例如氨三醇鹽酸鹽)、加入(如0.01-10摩爾百分比)螯合劑(例如DTPA、DTPA-雙酰胺或式Ⅰ的非-配合螯合劑)或鈣螯合配合物(例如鈣DTPA、CaNaDTPA-雙酰胺、式Ⅰ的鈣鹽或螯合劑的螯合物)，或任選加入(如1-50摩爾百分比)鈣或鈉鹽(如與本發(fā)明的螯合劑的金屬螯合配合物混合的氯化鈣、抗壞血酸鈣、葡糖酸鈣或乳酸鈣等)。
如果將所述化合物制成在水或生理鹽水中的懸浮液形式供口服，可以將少量的可溶性螯合物與一種或多種常規(guī)存在于口服溶液中的非活性成分和/或表面活性劑和/或矯味的芳香劑混合。
優(yōu)選的給予本發(fā)明的金屬螯合物的方式為胃腸外，例如靜脈給藥。胃腸外給藥形式例如靜脈溶液應(yīng)該是無菌的，并且不含有生理上不可接受的物質(zhì)，應(yīng)該具有低的滲透性以減少給藥后的刺激性或其它的副作用，因此所述組合物應(yīng)優(yōu)選等滲的或微微高滲。適當(dāng)?shù)娜苊桨ㄍǔＳ糜谖改c外溶液給藥的水溶性載體例如氯化鈉注射液、Ringer氏注射液、葡聚糖注射液、葡聚糖和氯化鈉注射液、乳酸鹽Ringer氏注射液和其它溶液，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(15版，Easton:Mack Publishing Co.，第1405-1412(1461-1487)(1975))和The National Formulary ⅩⅣ(第14版，Washington:AmericanPharmaceutical Association(1975))中所述。所述溶液可以含有常規(guī)用于胃腸外溶液的防腐劑、抗菌劑、緩沖劑和抗氧劑、賦形劑和其它的與螯合物可配伍的輔助劑，且不干擾產(chǎn)物的生產(chǎn)、儲存或使用。
如果為溶液、懸浮液或分散液形式，那么本發(fā)明的治療藥物一般含有濃度為0.0001-5.0摩爾/升、優(yōu)選0.01-0.1摩爾/升的螯合劑或金屬螯合物。如果方便，那么所述治療藥物可以以在使用前稀釋的濃形式提供。
本發(fā)明的治療藥物可以以每公斤體重10-2至100μmol化合物，如每公斤體重約10μmol化合物方便地給予。
現(xiàn)通過下列非限定性實施例并參照附圖進一步說明本發(fā)明，其中

圖1-4說明在用MnDPDP預(yù)治療后，給予阿霉素對小鼠心肌收縮力的影響。
圖5說明在用MnPLED預(yù)治療后，給予阿霉素對小鼠心肌收縮力的影響。
圖6說明在用MnDPDP預(yù)治療后，給予阿霉素對小鼠心肌收縮力的影響。
實施例1
用小鼠左心房模型測試右丙亞胺、氯化錳、DPDP、MnDPDP和ZnDPDP對于阿霉素的保護作用。
方法將雄性小鼠處死，小心取出左心房，懸浮于裝有37℃的KrebsHenseleit溶液的器官浴中。根據(jù)vna Acker等(Phlebology suppl.1:31-32(1993))所述方法，用力傳感器測定收縮力。平衡后，將心房與鹽水或各種濃度的MnDPDP一起預(yù)孵育30分鐘。接著加入鹽水或120μM阿霉素，測定收縮力60分鐘。此后，加入異丙腎上腺素以測試對收縮力影響的正作用能力。
在另外的一系列試驗中，給雄性小鼠靜脈注射各種劑量的鹽水、右丙亞胺、氯化錳、MnDPDP、ZnDPDP和DPDP。15分鐘或30分鐘后，將小鼠處死，進行如上所述的體外部分的試驗。
結(jié)果一般結(jié)果在所附的圖1-4中說明，并制成如下的表1和表2。
可以看出，在60分鐘測定階段未處理的對照組(加入鹽水)收縮至幾乎原作用力的100％，而用阿霉素處理的心房顯示顯著的收縮力影響的負(fù)作用，這可能是由于分離的心房肌的損傷，從而導(dǎo)致收縮力在60分鐘內(nèi)減少約60％。
由圖1-3清楚看出當(dāng)向器官浴中直接加入錳化合物MnDPDP時，這些化合物不保護心肌受到的阿霉素的不良影響。然而，圖4表明當(dāng)將心肌從動物中取出并置于器官浴中前，給所述動物注射MnDPDP時，出人意外地發(fā)現(xiàn)該化合物保護心肌不受阿霉素的不良影響。從表1和2看出對動物預(yù)治療15分鐘或30分鐘可產(chǎn)生約40-48％的收縮力保護作用。等摩爾劑量的錳(氯化物)或單獨的DPDP盡管不那么有效，但是仍然能提供一定程度的心房肌保護作用。鋅配合物ZnDPDP也產(chǎn)生保護作用。
優(yōu)選的化合物右丙亞胺在該試驗中也可以保護以避免阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性，但與MnDPDP的有效劑量(1-10μmol/kg)相比所需的量要高得多(25-50mg/kg右丙亞胺=93-186μmol/kg)。
表1化合物對抗阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的保護作用在取出心臟組織前15分鐘注射化合物受試化合物 保護％*鹽水對照 01μmol/kg MnDPDP 1610μmol/kg MnDPDP4030μmol/kg MnDPDP4100μmol/kg MnDPDP 0保護％*定義為與阿霉素+鹽水對照相比收縮力升高的百分比。
表2化合物對抗阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的保護作用在取出心臟組織前30分鐘注射化合物受試化合物 保護％*鹽水對照 01μmol/kg MnDPDP 3510μmol/kg MnDPDP4830μmol/kg MnDPDP21μmol/kg DPDP 610μmol/kg DPDP 1530μmol/kg DPDP 101μmol/kg ZnDPDP 23
10μmol/kg ZnDPDP 3330μmol/kg ZnDPDP 61μmol/kg MnCl21710μmol/kg MnCl22130μmol/kg MnCl22825mg/kg右丙亞胺4350mg/kg右丙亞胺4730mg/kg右丙亞胺0保護％*定義為與阿霉素+鹽水對照相比收縮力升高的百分比。
實施例2在另一組試驗中測試鹽水、MnPLED、MnEDTA、MnDTPA.BMA、MnDTPA、EDTA和DTPA對抗阿霉素的保護作用。
方法給雄性小鼠靜脈注射鹽水、0.1μmol/kg MnPLED、10μmol/kgMnEDTA、10μmol/kg MnDTPA.BMA、10μmol/kg MnDTPA、10μmol/kg EDTA或10μmol/kg DTPA。
30分鐘后，將所述小鼠處死，小心取出左心房，懸浮于裝有37℃的Krebs Henseleit溶液的器官浴中。根據(jù)實施例1所述方法測定收縮力。平衡后，加入鹽水或60μM阿霉素，測定收縮力60分鐘。
結(jié)果一般結(jié)果在所附的圖5中說明，并制成下表3。
可以看出，用阿霉素處理的心房顯示顯著的收縮力影響的負(fù)作用，這可能是由于分離的心房肌的損害作用，從而導(dǎo)致收縮力在60分鐘內(nèi)下降約60％。
由圖5清楚看出當(dāng)將心肌從動物中取出并置于器官浴中前，給所述動物注射0.1μmol/kg MnPLED時，該化合物保護心肌不受阿霉素的不良影響。從表3可以看出對動物用0.1μmol/kg MnPLED預(yù)處理30分鐘可產(chǎn)生56％的心肌收縮力保護作用，即與MnDPDP相比，MnPLED為效力強約100倍的保護劑(見實施例1)。用MnEDTA、MnDTPA、MnDTPA.BMA和DTPA分別提供42、100、12、9和0％的保護。盡管大部分受試錳化合物提供有效的保護作用，但是很清楚等摩爾量的單獨的EDTA或DTPA提供很少或不提供保護作用。
表3化合物對抗阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的保護作用在取出心臟組織前30分鐘注射化合物受試化合物保護％*鹽水對照 0(n=7)0.1μmol/kg MnPLED56(n=3)10μmol/kg MnEDTA 42(n=6)10μmol/kg MnDTPA 100(n=3)10μmol/kg MnDTPA.BMS 12(n=3)10μmol/kg EDTA 9(n=5)10μmol/kg DTPA 0(n=3)保護％，*定義為與阿霉素+鹽水對照相比收縮力升高的百分比。
實施例3用小鼠左心房模型測試MnDPDP對抗紅比霉素的保護作用。
方法給雄性小鼠靜脈注射鹽水或10μmol/kg MnDPDP。
30分鐘后，將所述小鼠處死，小心取出左心房，懸浮于裝有37℃的Krebs Henseleit溶液的器官浴中。根據(jù)實施例1所述方法測定收縮力。平衡后，向器官浴加入鹽水或60μmol/kg紅比霉素，測定收縮力60分鐘。接著向受試組織中加入異丙腎上腺素測試對收縮力作用的正影響能力。
結(jié)果結(jié)果在所附的圖6中說明。
可以看出，在60分鐘測定階段未處理的對照組(加入鹽水)收縮至幾乎原收縮力的100％，而用紅比霉素處理的心肌顯示顯著的收縮力影響的負(fù)作用，從而導(dǎo)致收縮力在60分鐘內(nèi)降低約40％。用10μmol/kgMnDPDP預(yù)處理產(chǎn)生約100％的保護。
權(quán)利要求
1．生理可耐受的錳化合物或其鹽在生產(chǎn)用于降低抗腫瘤藥物的心臟毒性的治療藥物中的用途。
2．權(quán)利要求1的用途，其中所述治療藥物與蒽環(huán)類藥物和/或紫杉醇共同使用。
3．權(quán)利要求2的用途，其中所述蒽環(huán)類藥物為阿霉素或紅比霉素。
4．權(quán)利要求1-3中任何一項的用途，其中所述錳化合物為錳螯合物。
5．權(quán)利要求4的用途，其中所述螯合物的Ka范圍為109-1025。
6．權(quán)利要求4的用途，其中所述螯合物的Ka范圍為1012-1022。
7．權(quán)利要求4的用途，其中所述螯合物的Ka值比相應(yīng)的鐵離子(Fe3+)螯合物的Ka值小103。
8．權(quán)利要求4的用途，其中所述錳螯合物包括式Ⅰ的螯合化合物或其鹽
其中在式Ⅰ中每個R1獨立代表氫或-CH2COR5；R5代表羥基，任選羥基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每個R2獨立代表基團XYR6；X代表鍵或任選被基團R7取代的C1-3亞烷基或氧代亞烷基；Y代表鍵、氧原子或基團NR6；R6代表氫原子、基團COOR8、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，任選被一個或多個選自下列的基團取代COOR8、CONR82、NR82、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M；R7代表羥基，任選羥基化的，任選烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8為氫原子或任選羥基化的，任選烷基化的烷基；M為氫原子或一個當(dāng)量的生理上可耐受的陽離子；R3代表C1-8亞烷基、1,2-環(huán)亞烷基或1,2-亞芳基；和每個R4獨立代表氫或C1-3烷基。
9．權(quán)利要求8的用途，其中在式Ⅰ中R5為羥基，C1-8烷氧基、1,2-亞乙基乙二醇、甘油、氨基或C1-8烷基酰氨基；X代表鍵或選自下列的基團CH2、(CH2)2、CO、CH2CO、CH2CH2CO或CH2COCH2；Y代表鍵；R6代表一或多(羥基或烷氧基化的)烷基或式OP(O)(OR8)R7的基團；和R7代表羥基或未取代的烷基或氨基芳基。
10．權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的用途，其中在式Ⅰ中，R3為亞乙基，每個R1基團代表-CH2COR5，其中R5為羥基。
11．權(quán)利要求8-10中任何一項的用途，其中所述式Ⅰ化合物為N,N’-雙-(吡哆醛-5-磷酸酯)-1,2-乙二胺-N,N’-二乙酸。
12．權(quán)利要求4的用途，其中所述錳螯合劑包括線性、支鏈或大環(huán)氨基聚羧酸或其衍生物。
13．權(quán)利要求12的用途，其中所述螯合物包括1,2-乙二胺四乙酸、二亞乙基三胺戊乙酸或其衍生物。
14．式Ⅰ化合物或其金屬螯合物或其鹽在生產(chǎn)用于降低抗腫瘤藥物的心臟毒性的治療藥物中的用途，
其中在式Ⅰ中每個R1獨立代表氫或-CH2COR5；R5代表羥基，任選羥基化的烷氧基、氨基或烷基酰氨基；每個R2獨立代表基團XYR6；X代表鍵或任選被基團R7取代的C1-3亞烷基或氧代亞烷基，；Y代表鍵、氧原子或基團NR6；R6代表氫原子、基團COOR8、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，任選被一個或多個選自下列的基團取代COOR8、CONR82、NR82、OR8、=NR8、=O、OP(O)(OR8)R7和OSO3M；R7代表羥基，任選羥基化的，任選烷氧基化的烷基或氨基烷基；R8為氫原子或任選羥基化的，任選烷氧基化的烷基；M為氫原子或一個當(dāng)量的生理上可耐受的陽離子；R3代表C1-8亞烷基、1,2-環(huán)亞烷基或1,2-亞芳基；和每個R4獨立代表氫或C1-3烷基。
15．權(quán)利要求14的用途，其中所述金屬螯合物包括選自堿金屬和堿土金屬和原子序號為22-31、42、44以及58-70的金屬的離子。
16．權(quán)利要求15的用途，其中所述金屬離子選自Na+、Mn2+、Cu+、Cu2+、Mg2+、Gd3+、Ga2+和Zn2+。
17．權(quán)利要求1-16中任何一項所定義的化合物以及至少一種蒽環(huán)類和/或紫杉醇在生產(chǎn)抗腫瘤治療中同時、獨立或順序給藥的藥物中的用途。
18．藥用組合物，它包括權(quán)利要求1-16中任何一項所定義的化合物以及至少一種蒽環(huán)類和/或紫杉醇和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
19．一種包裝，它包括權(quán)利要求1-16中任何一項所定義的化合物以及至少一種獨立的蒽環(huán)類和/或紫杉醇用于在抗腫瘤治療中同時、獨立或順序給藥。
20．對人或非-人動物體給藥以降低抗腫瘤藥物心臟毒性的方法，所述方法包括給予所述接受者抗腫瘤藥物并同時、獨立或順序給予權(quán)利要求1-16中任何一項定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及部分螯合劑和它們的金屬螯合物的用途,涉及部分含錳化合物的用途,具體講涉及錳螯合物在生產(chǎn)用于降低抗腫瘤藥物心臟毒性的藥物中用途。此類化合物對于降低蒽環(huán)類藥物和/或紫杉醇的副作用特別有效。
文檔編號A61K31/337GK1228694SQ97197429
公開日1999年9月15日 申請日期1997年6月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月24日
發(fā)明者R·托瓦爾特, J·O·G·卡爾森, P·于恩格 申請人:尼科梅德成像有限公司