專利名稱：緩釋高分子維甲酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
卵巢癌在世界女性腫瘤發(fā)病率中居第五位，然而死亡率卻是居女性腫瘤的第一位。尤其卵巣癌3期以上的病變，患者多以腫瘤，癌性腹水、轉(zhuǎn)移病灶為主要臨床癥狀。卵巢癌3期以上手術(shù)后病人50% -80%在6個月到2年之內(nèi)出現(xiàn)再發(fā)，多數(shù)再發(fā)的病人對化療抗藥，最后導(dǎo)致死亡。卵巢癌術(shù)后再發(fā)的問題是中外婦科腫瘤界所面臨十分棘手的問題；這是卵巢癌高死亡率高發(fā)的主要原因之一。維生素A的作用在19世紀初，由于古埃及人對夜盲癥認識而發(fā)現(xiàn)了維生素的作用，并到上世紀中葉維生素的作用已基本明確，尤其是對夜盲癥，生殖，及器官生成，內(nèi)皮細胞分化、細胞移行，及免疫系統(tǒng)的作用，都進行了相當廣泛的研究。于1925年，發(fā)現(xiàn)由于維生素A的缺乏會形成上皮組織角化層，這種改變可以出現(xiàn)在眼睛的角膜，氣管的粘膜，及皮膚，上皮角化還可以導(dǎo)致上皮的鱗狀化生；維生素A缺乏也可以影響骨及軟骨的形成；維生素A可以抑制內(nèi)皮的細胞的移行及鱗狀化的改變，尤其在血管損傷及手術(shù)縫合創(chuàng)ロ處可以抑制內(nèi)皮細胞的遷移易造成創(chuàng)面血管的狹窄及堵塞。在上世紀末人們逐漸對維生素A及其衍生物對預(yù)防腫瘤和抗腫瘤的作用開始有所認識。從1990年至今，臨床實驗及研究一直都在進行，特別是中國的醫(yī)生在世界首先應(yīng)用維甲酸治療血液腫瘤，開啟了維甲酸治療腫瘤的研究，并延續(xù)到國外使用維甲酸治療和預(yù)防實體腫瘤的臨床研究。目前維甲酸主要應(yīng)用于I、抑制致癌因素或致癌物2、抑制腫瘤生長，尤其是抑制癌前病變3、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移在北美的美國和歐洲大陸眾多國家，應(yīng)用維甲酸對于所述腫瘤的預(yù)防曾進行過大樣本群體的雙盲臨床實驗。I、頭頸部腫瘤2、乳腺癌3、卵巢癌
4、膀胱癌及前列腺癌尤其是在意大利米蘭進行的乳腺癌臨床預(yù)防的大規(guī)模實驗中，發(fā)現(xiàn)在用藥組絕經(jīng)期婦女維甲酸可有效的抑制卵巣癌的發(fā)生。但是在停藥5年后維甲酸的抑制效用消失；此時的停藥后用藥組與對照組卵巢癌發(fā)生情況相似，這說明維甲酸的抑制腫瘤作用是明確的，但是不能持久。
背景技術(shù)：
I.緩釋高分子維甲酸的發(fā)明是在原有藥物維甲酸結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過將高分子聚合物質(zhì)與維甲酸結(jié)合(圖1-2)，使維甲酸藥物療效更顯著，試驗結(jié)果證明，高分子polyglutamic acid polymer可以定向結(jié)合吞卩遼了含腫瘤物質(zhì)的“壞的吞卩遼細胞”，以幫助維甲酸與腫瘤結(jié)合，從而有效用殺戮腫瘤細胞，可廣泛用于腫瘤預(yù)防及治療領(lǐng)域。2.把高分子聚合物質(zhì)與維甲酸結(jié)合后的緩釋高分子維甲酸，有效延長了維甲酸的生物特性時間(體內(nèi)維甲酸血漿半衰期Half life 7小吋).體外試驗結(jié)果60%維甲酸在4天之中緩慢釋放。3.當今，全球維甲酸藥物制劑以ロ服為主，藥物可經(jīng)ロ服抵達全身。由于維甲酸需在肝臟儲存、解毒及轉(zhuǎn)運，為此經(jīng)ロ服到達靶器官的維甲酸生物利用效 率很低.緩釋高分子維甲酸的發(fā)明，解決了維甲酸更易轉(zhuǎn)運及生物利用率高問題，并開辟可局部用藥的途徑。4.全球各種維甲酸既全反式-維甲酸，13正式-維甲酸，9正式-維甲酸，在美國、歐洲、中國及全世界均獲得證明，在預(yù)防多種腫瘤的臨床治療試驗中都具有療效，但其作用不能長久持續(xù)。緩釋高分子維甲酸的發(fā)現(xiàn)，能夠有效提高維甲酸藥物療效及延長藥物作用時間。

發(fā)明內(nèi)容
I、緩釋高分子維甲酸將脂溶性的維甲酸轉(zhuǎn)變成水溶性維甲酸，創(chuàng)造了既可以ロ服也可以靜脈注射；既可全身給藥，也可局部用藥的新的用藥途徑，從而最大發(fā)揮藥物療效，減少藥物副作用。2、緩釋高分子維甲酸延長維甲酸的藥物作用時間3、緩釋高分子維甲酸增加維甲酸的藥用效率對靶器官腫瘤細胞由導(dǎo)向作用。使用高分子聚合物能結(jié)合吞噬了腫瘤物質(zhì)的吞噬細胞從而可以使維甲酸集中在腫瘤部位；且局部用藥途徑，使維甲酸直接作用在腫瘤部位，有的放矢。


圖I.緩釋高分子全反式-維甲酸全反式維甲酸[all-trans Retinoic Acid(ATRA)]與高分子聚合物質(zhì) poly (N-hydroxypropyl-L-glutamic acid ester)-結(jié)合后PHPG-ATRA.圖2.緩釋高分子合成維甲酸4-HPR :合成的維甲酸(4-HPR)與高分子聚合物質(zhì)poly (L-glutamic acid)結(jié)合后 pcPG_4HPR.
具體實施例方式I.卵巣癌手術(shù)清除腫瘤病灶后，將緩釋高分子維甲酸涂抹在盆壁及盆腔臟器周圍 2.婦科腫瘤伴腹部廣泛轉(zhuǎn)移-行減瘤術(shù)，清除腫瘤病灶后將緩釋高分子維甲酸涂抹在盆壁及盆腔臟器周圍.
權(quán)利要求
1.ー種適用于婦科腫瘤手術(shù)后，尤其是對卵巢癌患者術(shù)后預(yù)防腫瘤再發(fā)或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物——緩釋高分子維甲酸。含有如圖I和圖2所示的高分子聚合物結(jié)構(gòu)式；把維生素A的衍生物-自然維甲酸(全反式維甲酸)及人工合成的維甲酸(4-HPR)與高分子聚合物質(zhì)結(jié)合后?？梢栽诼褞z癌手術(shù)及減瘤術(shù)清除腫瘤病灶后，涂抹在患者盆壁及盆腔臟器周圍以預(yù)防腫瘤再發(fā)。
2.一種權(quán)カ要求如I所述的本發(fā)明所涉及的緩釋高分子維甲酸結(jié)構(gòu)式，以其緩慢釋放的形式增強維甲酸藥物的抗腫瘤藥物療效率及延長藥物對腫瘤細胞的作用時間，可以有效用于預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后的病變再發(fā)。
3.按權(quán)カ要求如I所述的本發(fā)明所涉及的緩釋高分子維甲酸結(jié)構(gòu)式，適用于婦科臨床對卵巢癌患者術(shù)后的腫瘤預(yù)防再發(fā)或腫瘤轉(zhuǎn)移。其特征是把高分子聚合物與全反式維甲酸，或人工合成的維甲酸(4-HPR)相結(jié)合，可以直接涂抹在卵巣癌患者手術(shù)后的盆壁及盆腔臟器周圍，以預(yù)防婦科腫瘤術(shù)后的病變再發(fā)。
4.按權(quán)カ要求如I所述的本發(fā)明所涉及的緩釋高分子維甲酸結(jié)構(gòu)式，其特征在于緩釋高分子維甲酸是水溶性物質(zhì)，可有多種抗腫瘤給藥途徑，如靜脈注射用藥、局部涂抹用藥或ロ服用藥。
5.按權(quán)カ要求如I所述的本發(fā)明所涉及的緩釋高分子維甲酸結(jié)構(gòu)式，其特征在于緩釋高分子維甲酸在血管損傷及手術(shù)縫合創(chuàng)ロ處可以抑制內(nèi)皮細胞的遷移易造成創(chuàng)面血管的狹窄及堵塞。
全文摘要
維甲酸[全反式-維甲酸和人工合成維甲酸]是維生素A的衍生物。這些維生素A的衍生物在上皮細胞的生長，分化，和維護上起著很重要的作用。本發(fā)明緩釋高分子維甲酸，可溶解在水中，我們并對其藥物的生物活性進行了評估。在體外，維甲酸及緩釋高分子維甲酸都可以抑制腫瘤細胞的分化而且能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，而且高分子可以靶向結(jié)合已吞噬了腫瘤物質(zhì)的“壞的吞噬細胞”，以幫助維甲酸與腫瘤細胞結(jié)合；在體內(nèi)，緩釋高分子維甲酸能抑制腫瘤細胞生長，其作用比維甲酸更強6-8倍。緩釋高分子維甲酸增強維甲酸的抗腫瘤的藥物療效及延長藥物作用時間，從而可有效用于人體腫瘤預(yù)防及治療。
文檔編號A61P9/00GK102652835SQ20101058226
公開日2012年9月5日 申請日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者鄒長坪 申請人:劉宣力, 李春, 鄒長坪