專利名稱：作為trpa1調節(jié)劑的異噻唑并嘧啶二酮衍生物的制作方法
技術領域：
本專利申請涉及具有瞬時受體電位錨蛋白l(transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1)活性的異噻唑并[3，4_d]嘧啶二酮和異噻唑并[5，4_d]嘧啶二酮衍生物。
背景技術：
瞬時受體電位(TRP)通道或受體是疼痛受體。它們被分為7個亞族TRPC(經(jīng)典， canonical)、TRPV( ##: , vanilloid)、TRPM(melastatin)、TRPP ( ^ , polycystin)、 TRPML(粘脂蛋白，mucolipin)、TRPA(錨蛋白，ANKTM1)和 TRPN(NOMPC)家族。TRPC 家族基于序列功能相似性可以分為4個亞族(i)TRPCl、(ii)TRPC2、(iii)TRPC3、TRPC6、TRPC7以及(iv)TRPC4、TRPC5。目前 TRPV 家族具有 6 個成員。與 TRPVl、TRPV2、TRPV3 或 TRPV4 相比，TRPV5和TRPV6彼此更密切相關。TRPAl與TRPV3最密切相關，并且與TRPV5和TRPV6 相比，與TRPVl和TRPV2更密切相關。TRPM家族具有8個成員。組成包括以下成員創(chuàng)始成員 TRPMl (melastatin 或 LTRPC1)、TRPM3 (KIAA1616 或 LTRPC3)、TRPM7 (TRP-PLIK、 ChaK(I)、LTRPC7)、TRPM6 (ChaK2)、TRPM2 (TRPC7 或 LTRPC2)、TRPM8 (TRP-p8 或 CMR1)、 TRPM5 (MTR1 或 LTRPC5)和 TRPM4 (FLJ20041 或 LTRPC4)。TRPML 家族由粘脂蛋白構成，其包括 TRPMLl (mucolipin 1)、TRPML2 (mucolipin 2)和 TRPML3 (mucolipin 3)。TRPP 家族由兩組通道構成被預測具有6次跨膜結構域的通道和具有11次跨膜結構域的通道。 TRPP2 (PKD2)、TRPP3 (PKD2L1)、TRPP5 (PKD2L2)都被預測具有 6 次跨膜結構域。TRPPl (PKD1, PCI)、PKD-REJ和PKD-ILl都被認為具有11次跨膜結構域。TRPA家族的唯一哺乳動物成員是 ANKTMl。據(jù)認為，TRPAl在傷害感受性神經(jīng)元中表達。神經(jīng)系統(tǒng)的傷害感受性神經(jīng)元感測外周損傷并傳輸疼痛信號。TRPAl是膜結合的并且最有可能作為異源二聚體電壓門控通道。 據(jù)認為，其具有特定的二級結構，其N-末端裝填有大量的錨蛋白重復序列，并被認為形成彈簧樣的結構。TRPAl被各種有害刺激激活，包括冷的溫度(在17°C下激活)、刺激性天然化合物(如，芥末、肉桂和大蒜)以及環(huán)境刺激物(MacPherson L. J.等人，Nature, 2007, 445 ；541-545)。有害化合物通過共價修飾半胱氨酸，形成共價連接的加成物而激活TRPAl 離子通道。在組織炎癥/損傷期間產(chǎn)生的各種內源性分子已被確定為TRPAl受體的病理激活體。這些包括由于在炎癥期間造成的氧化應激而產(chǎn)生的過氧化氫、烯醛4-HNE (—種細胞內脂質過氧化產(chǎn)物)和環(huán)戊烯酮前列腺素15dPGJ2 (在炎癥/過敏性反應中從PGD2產(chǎn)生)。 TRPAl也以受體依賴性方式由在組織損傷期間在外周末梢釋放的舒緩激肽(BK)激活。
TRPAl和其他TRP受體之間的區(qū)別在于，TRPAl配體結合持續(xù)數(shù)小時，因而生理反應(例如，疼痛)大大延長。因此，為使親電子試劑解離，需要有效的拮抗劑。WO 2009/158719、WO 2009/002933、WO 2008/0949099、W02007/073505、WO 2004/055054和WO 2005/089206記載了 TRP通道作為治療疼痛和相關病癥的標靶。在努力發(fā)現(xiàn)用于治療急性和慢性疼痛的更好鎮(zhèn)痛劑以及研發(fā)各種神經(jīng)性和傷害感受性疼痛狀態(tài)的治療時，需要對于TRPAl調節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的更有效和更安全的治療性治療。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及式(I)的化合物
權利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中Y是氮和Z是硫。
3.如權利要求1所述的化合物，其中Y是硫和Z是氮。
4.如權利要求1 3中任一項所述的化合物，其中L是CH2。
5.如權利要求1 4中任一項所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
6.如權利要求5所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
7.如權利要求1 6中任一項所述的化合物，其中R3是氫。
8.如權利要求1 7中任一項所述的化合物，其中U是雜芳基。
9.如權利要求8所述的化合物，其中雜芳基選自噻唑、咪唑、異噁唑、吡唑、噻二唑或嘧啶。
10.如權利要求1 9中任一項所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
11.如權利要求10所述的化合物，其中芳基是苯基。
12.如權利要求1所述的化合物，具有式(Ia)
13.如權利要求12所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
14.如權利要求13所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
15.如權利要求12 14中任一項所述的化合物，其中U是雜芳基。
16.如權利要求15所述的化合物，其中雜芳基選自噻唑、咪唑、異噁唑、吡唑、噻ニ唑或 嘧啶。
17.如權利要求12 16中任一項所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
18.如權利要求17所述的化合物，其中芳基是苯基。
19.如權利要求1所述的化合物，具有式(Ib)
20.如權利要求19所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
21.如權利要求20所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
22.如權利要求19 21中任一項所述的化合物，其中U是雜芳基。
23.如權利要求22所述的化合物，其中雜芳基選自噻唑、咪唑、異噁唑、吡唑、噻ニ唑或 嘧啶。
24.如權利要求19 23中任一項所述的化合物，其中V是取代或未取代的芳基。
25.如權利要求M所述的化合物，其中芳基是苯基。
26.ー種具有以下結構的化合物
27.如權利要求沈所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
28.如權利要求27所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
29.如權利要求沈 觀中任一項所述的化合物，其中R4或R6是氟、氯或溴。
30.如權利要求沈 28中任一項所述的化合物，其中R4或R6選自甲基、乙基、丁基、 環(huán)己基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
31.如權利要求沈 30中任一項所述的化合物，其中R5或R7選自甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
32.如權利要求沈 30中任一項所述的化合物，其中R5或R7是氟或氯。
33.如權利要求沈 32中任一項所述的化合物，其中R8是氫。
34.如權利要求沈 33中任一項所述的化合物，其中R9是氫。
35.一種具有以下結構的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，R1和R2，可以相同或不同，每一個獨立地是氫或(C1-C4)烷基；和 R4、R5、R6、R7、R8和R9，可以相同或不同，每一個獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、硝基、氨基、取代或未取代的烷基、烷氧基、商代烷基、商代烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷氧基、芳基、芳烷基、聯(lián)芳基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)環(huán)和雜環(huán)基烷基。
36.如權利要求35所述的化合物，其中R1和R2是(C1-C4)烷基。
37.如權利要求36所述的化合物，其中(C1-C4)烷基是甲基。
38.如權利要求35 37中任一項所述的化合物，其中R4或R6是氟、氯或溴。
39.如權利要求35 37中任一項所述的化合物，其中R4或R6選自甲基、乙基、丁基、 環(huán)己基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
40.如權利要求35 39中任一項所述的化合物，其中R5或R7選自甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
41.如權利要求35 39中任一項所述的化合物，其中R5或R7是氟或氯。
42.如權利要求35 41中任一項所述的化合物，其中R8是氫。
43.如權利要求35 42中任一項所述的化合物，其中R9是氫。
44.選自以下的化合物2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[3，4_d]嘧啶-3-基)-N-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}乙酰胺；N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氫 [1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；2-_(5， 7--一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，'7-四氫[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N--{4-14-氟_3_三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 2-_(5， 7--一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N--{4--[3-氟-4-Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2-_(5廠 -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，'7-四氫[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N-.{4_-[2-氟-3-Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2-_(5， 7--一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，'7-四氫[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N--{4-14-氯-3_Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2-_(5廠 -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[3“1-d]嘧啶-3-基)-N--{4--[3-氟-4_-C三氟甲氧基)苯基]-1，,3-噻唑-2-基}乙酰胺 N--[4-(3"4-二二氯苯基)_-1，3-噻唑-2-基]-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代，4,5,6,7--四氫[1，2]噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- {4- [2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氫[1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶_3_基)乙酰胺；N-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫[1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶_3_基)乙酰胺；和N-[1-(4-溴苯基)-IH-吡唑-3-基]_2-(5，7- 二甲基-4,6- 二氧代-4，5,6, 7-四氫 [1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 或其藥學上可接受的鹽。
45.選自以下的化合物N-[4-(4-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氫 [1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑_2_基}乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N-{4-W-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；N- [4- (4-溴苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氫 [1,2]噻唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N- [4- (4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N- [4- (4-乙基丁基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；2-(5,7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[5，4_d]嘧啶-3-基)-N-W-(4-環(huán)己基苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；2--(5/T-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7四氫[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[3--氟-4--(_Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/T-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7四氫[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[4--氟-3--(_Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，77四氫[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[2--氟-4-_(—Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -_-甲基_4，6-二氧代-4，5，6，77四氫[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[3--氟-5-_(—Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -_-甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7四氫[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4-[2--氟-3--(_Ξ氟甲基)苯基]-1，3--噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/7-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7四氫[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4--[4--氟-3--(_三氟甲氧基)苯基]_-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，77四氫[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4--[3--氟-4-三氟甲氧基)苯基]_-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 N--[4-(3，4-二二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4,5,6,7-氫[1，2 N-氫[1,2 N-氫[1,2氫[1,2 N-代-4，5N-代-4，5N-氧代-4噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 4-(3，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 4-(2，4-二氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；2--(5/r-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4-[4-氯-3-Ξ氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4--[3-氯-4-三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4-14-氯-3_三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 2--(5/ι-一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并1-d]啶-3-基)-N-{4-[3-氯-5-Ξ氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；2--(5/ -一甲基_4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[5"1-d]啶-3-基)-N-{4--[2-氟-5_Ξ氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；N--[4-(3,5-1二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代 ^4,5,6,7-噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 4-[4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基]-1,3-噻唑-2-基} -2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧 6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；4- [3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧 6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；4- [2，4- 二氟-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} -2- (5，7- 二甲基-4，6- 二 5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-{4-[3，5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(5，7-二甲基-4，6-.氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[5，4-d]嘧啶_3_基)乙酰胺；N-{4-[2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫[1，2]噻唑并[5，4-d]嘧啶_3_基)乙酰胺；N-{4-[4-(二氟甲氧基)-3，5-二氟苯基]-1，3-噻唑-2-基}-2-(5，7-二甲基-4，6-二氧代-4，5，6，7-四氫異噻唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[4-(2,4- 二氯-5-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4， 5,6,7-四氫[1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N- [5- (4-溴苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-0 氫[1，2]噻唑并[5，4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[3- (4-氯苯基)-IH-吡唑-5-基]-2- (5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4，5，6，7-四氫 [1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；N-[1-(4-溴苯基)-IH-吡唑-3-基]_2-(5，7- 二甲基-4,6- 二氧代-4，5,6, 7-四氫 [1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺；和N-[3-(4-氯苯基)-1,2-噁唑-5-基]-2-(5，7- 二甲基-4，6- 二氧代-4,5,6,7-四氫 [1,2]噻唑并[5,4-d]嘧啶-3-基)乙酰胺； 或其藥學上可接受的鹽。
46.具有以下結構的化合物
47.一種藥物組合物，其含有選自權利要求1 45中任一項所述化合物的一種或多種化合物以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體、稀釋劑或它們的混合物。
48.一種在有需要的受試者中治療與TRPAl功能相關的疾病或病癥的方法，包括給予所述受試者有效量的根據(jù)權利要求1 45中任一項所述的化合物。
49.如權利要求48所述的方法，其中與TRPAl功能相關的疾病或病癥的癥狀選自疼痛、 慢性疼痛、復合性區(qū)域疼痛綜合征、神經(jīng)性疼痛、術后疼痛、類風濕關節(jié)炎疼痛、骨關節(jié)炎疼痛、背部疼痛、內臟痛、癌癥疼痛、感覺過敏、神經(jīng)痛、偏頭痛、神經(jīng)病變、糖尿病神經(jīng)病變、坐骨神經(jīng)痛、HIV相關的神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、纖維肌痛、神經(jīng)損傷、缺血癥、神經(jīng)退行性疾病、中風、中風后疼痛、多發(fā)性硬化癥、呼吸疾病、哮喘、咳嗽、C0PD、炎性障礙、食管炎、食管反流病(GERD)、腸易激綜合征、炎性腸病、盆腔過敏癥、尿失禁、膀胱炎、燒傷、牛皮癬、濕疹、 嘔吐、胃十二指腸潰瘍和瘙癢癥。
50.如權利要求49所述的方法，其中疾病或病癥的癥狀與慢性疼痛相關。
51.如權利要求49所述的方法，其中疾病或病癥的癥狀與神經(jīng)性疼痛相關。
52.如權利要求49所述的方法，其中疾病或病癥的癥狀與類風濕關節(jié)炎疼痛或骨關節(jié)炎疼痛相關。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為TRPA(瞬時受體電位亞族A)調節(jié)劑的新型異噻唑并[3，4-d]嘧啶二酮和異噻唑并[5，4-d]嘧啶二酮衍生物。特別地，本文描述的化合物適于治療或預防由TRPA1(瞬時受體電位亞族A，成員1)調節(jié)的疾病、病癥和/或障礙。本發(fā)明還提供制備本文描述的化合物的方法、合成用的中間體、藥物組合物以及治療或預防由TRPA1調節(jié)的疾病、病癥和/或障礙的方法。
文檔編號A61K31/429GK102395592SQ201080016880
公開日2012年3月28日 申請日期2010年3月22日 優(yōu)先權日2009年3月23日
發(fā)明者亞伯拉罕·托馬斯, 因德拉尼爾·穆霍帕拉艾, 尼利馬·坎拉特卡-喬希, 桑杰·瑪格爾, 蘇克爾斯·庫馬爾 申請人:格蘭馬克藥品股份有限公司