專利名稱：苯甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物組合物、例如糖尿病治療用藥物組合物的有效成分有用的苯甲酰胺化合物。
背景技術(shù)：
GK(葡糖激酶(ATP D-己糖6_磷酸轉(zhuǎn)移酶，EC2. 7. I. I))是胰臟、肝臟中表達(dá)的使六碳糖磷酸化的酶，近年來(lái)查明在腦中也存在。該酶屬于己糖激酶家族，別名也稱為己糖激酶IV。與其他己糖激酶相比，GK具有如下特征1)對(duì)作為底物的葡萄糖的親和性低，顯示出與血糖濃度相近的Km值，2)不受作為酶反應(yīng)產(chǎn)物的葡萄糖-6-磷酸的抑制，3)分子量約為一半即50kDa;等。人葡糖激酶基因以單基因形式位于第7染色體7pl3，在胰P細(xì)胞和肝細(xì)胞中由相距30kb以上的組織特異性的不同啟動(dòng)子調(diào)控，使用不同的第I外顯子，但其余的外顯子2-10是共同的。因此，胰型和肝型的GK蛋白中，僅N末端15個(gè)殘基不同。 隨著血糖值的上升，胰P細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖濃度通過(guò)糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體GLUT2快速地達(dá)到平衡，GK感知到細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖濃度變化，從而使糖酵解系統(tǒng)活化。結(jié)果，胰P細(xì)胞內(nèi)的ATP/ADP比上升，KATP通道關(guān)閉，電位依賴性的Ca通道感知到上述情況而使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度上升，從而引起胰島素的釋放。即，在胰@細(xì)胞中，GK作為葡萄糖傳感器起作用，對(duì)于胰島素分泌的控制發(fā)揮重要的作用。在肝臟中，GK也作為葡萄糖傳感器起作用，響應(yīng)于血糖值的上升，將葡萄糖轉(zhuǎn)換為葡萄糖-6_磷酸。結(jié)果，糖原的產(chǎn)生增加，并且糖酵解系統(tǒng)被活化，抑制肝臟中的糖異生。在由于GK的基因變異而使葡萄糖的磷酸化能力下降的患者中頻發(fā)高血糖，從而引起幼年型糖尿病發(fā)作(M0DY2)。另ー方面，在由于基因變異而使GK活性的Km值顯示低值的患者中，觀察到餐后以及空腹時(shí)的低血糖。即，在人體中GK也作為葡萄糖傳感器起作用，在使血糖水平維持正常的方面發(fā)揮重要的作用。基于這些事實(shí)，活化GK的藥劑有望成為促進(jìn)來(lái)自于胰P細(xì)胞內(nèi)的依賴于葡萄糖的胰島素分泌從而糾正餐后高血糖、并且抑制從肝臟釋放糖的優(yōu)良的II型糖尿病治療藥。此外，在餐后高血糖狀態(tài)下促進(jìn)肝臟的糖攝取，不會(huì)引起過(guò)度的胰島素分泌亢進(jìn)，因而也有可能能夠避免以往對(duì)于磺酰脲(SU)劑而言成為問(wèn)題的胰衰竭現(xiàn)象。另外，近年來(lái)報(bào)道了在高葡萄糖條件下培養(yǎng)小鼠的培養(yǎng)胰細(xì)胞(MIN6N8)時(shí)會(huì)誘發(fā)凋亡。另外，在該細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)葡糖激酶時(shí)，會(huì)抑制MIN6N8細(xì)胞的凋亡(Diabetes 54:2) 2602-2611 (2005))，因此，期待GK活化劑顯示胰保護(hù)作用。腦中存在的GK為胰型，在作為攝食中樞的VMH(下丘腦腹內(nèi)側(cè)核Jentromedialhypothalamus)的神經(jīng)中大量表達(dá)。葡萄糖敏感神經(jīng)分類為葡萄糖興奮性的GE (Glucose-Excited,葡萄糖興奮)神經(jīng)元和葡萄糖抑制性的GI (Glucose Inhibited,葡萄糖抑制)神經(jīng)元。在約70%的GE神經(jīng)元和約40%的GI神經(jīng)元中觀察到GK的mRNA或蛋白的存在。在上述葡萄糖敏感神經(jīng)中，GK感知到細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的上升，糖酵解系統(tǒng)被活化，細(xì)胞內(nèi)的ATP/ADP比上升。結(jié)果，在GE神經(jīng)元中，KATP通道關(guān)閉，神經(jīng)元的動(dòng)作電位頻率升高，釋放出神經(jīng)遞質(zhì)。另ー方面，認(rèn)為在GI神經(jīng)元中有Cr通道參與。在使VMH中GK mRNA的表達(dá)升高的大鼠中，對(duì)葡萄糖缺乏狀態(tài)的補(bǔ)償作用下降。葡萄糖敏感神經(jīng)中也存在針對(duì)與攝食行為有關(guān)的瘦素或胰島素的受體。在高葡萄糖條件下的GE神經(jīng)元中，瘦素或胰島素使KATP通道打開(kāi)，使動(dòng)作電位頻率降低。另夕卜，在ARC(弓狀核)中，對(duì)增進(jìn)食欲起作用的NPY(神經(jīng)肽Y)神經(jīng)元為葡萄糖抑制性神經(jīng)元，對(duì)抑制食欲起作用的POMC (阿黑皮素原)神經(jīng)元為葡萄糖興奮性神經(jīng)元(Diabetes53:2521-2528 (2004))。依據(jù)這些事實(shí)，期待通過(guò)活化中樞的GK而抑制攝食行為，從而對(duì)肥胖癥或代謝綜合征的治療有效。關(guān)于具有GK活化作用的化合物有許多報(bào)道，也報(bào)道了已經(jīng)確認(rèn)了臨床有效性的化合物。但是，仍然迫切盼望在各種副作用(對(duì)hERG或CYP的作用)的減輕和溶解性方面也具有良好特征的新型GK活化劑。專利文獻(xiàn)I 22中，報(bào)道了具有GK活化作用的苯甲酰胺衍生物。但是，未具體公開(kāi)本發(fā)明化合物。專利文獻(xiàn)I :國(guó)際公開(kāi)W02009/041475號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開(kāi)W02004/076420號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3 :國(guó)際公開(kāi)W02008/075073號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4 :國(guó)際公開(kāi)W02008/050117號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)5 :國(guó)際公開(kāi)W02008/050101號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)6 :國(guó)際公開(kāi)W02007/060448號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)7 :國(guó)際公開(kāi)W02007/017649號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)8 :國(guó)際公開(kāi)W02007/007042號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)9 :國(guó)際公開(kāi)W02007/007040號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)10 :國(guó)際公開(kāi)W02006/040529號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)11 :國(guó)際公開(kāi)W02006/040528號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)12 :國(guó)際公開(kāi)W02006/040527號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)13 :國(guó)際公開(kāi)W02005/121110號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)14 :國(guó)際公開(kāi)W02005/080360號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)15 :國(guó)際公開(kāi)W02005/080359號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)16 :國(guó)際公開(kāi)W02005/056530號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)17 :國(guó)際公開(kāi)W02005/054233號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)18 :國(guó)際公開(kāi)W02005/054200號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)19 :國(guó)際公開(kāi)W02005/044801號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)20 :國(guó)際公開(kāi)W02003/015744號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)21 :國(guó)際公開(kāi)W02007/007041號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)22 :國(guó)際公開(kāi)W02010/092387號(hào)小冊(cè)子

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供作為藥物組合物、例如糖尿病治療用藥物組合物的有效成分有用的苯甲酰胺化合物。
本發(fā)明人對(duì)具有GK活化作用的化合物進(jìn)行了廣泛深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的苯甲酰胺化合物具有GK活化作用，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽以及制藥學(xué)上容許的賦形劑的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.ー種式(I)的化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R1為-N(低級(jí)亞烷基-環(huán)烷基)-C(0)-R11或R12。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，A環(huán)為各自可以被可被羥基取代的低級(jí)烷基取代的、吡唑-3-基、噻唑-2-基或I, 2，4-噻ニ唑-5-基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R3為-0-低級(jí)烷基、-0-鹵代低級(jí)烷基、-0-低級(jí)亞烷基-0R°、-0-(低級(jí)亞烷基-可以被0R°取代的環(huán)烷基)、-0-低級(jí)亞烷基-芳基或-N(低級(jí)亞燒基_環(huán)燒基)-C (O)-低級(jí)燒基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其為X1為C(H)且X2為N的化合物或者X1為N且X2為N的化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，n為O。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1為各自被選自由低級(jí)亞烷基-0R°、-C(O)N(R0)2、-C(0)N(R0)-低級(jí)亞烷基-0R°和-C(0)N(R0)-環(huán)烷基組成的組中的基團(tuán)取代的、I,2，4-曝ニ挫-3-基、I, 2，4-曝ニ挫-5-基或 I, 3，4-曝ニ挫-2-基。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1為-N(環(huán)丙基甲基)-C(0)-低級(jí)亞烷基-0-低級(jí)亞烷基-0R°、-N (環(huán)丙基甲基)-C (0)-低級(jí)亞烷基-N (R0) 2或-N (環(huán)丙基甲基)-C (0)-(可以被選自由低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、-O-R0, -0-鹵代低級(jí)烷基和氧代組成的組中的基團(tuán)取代的雜環(huán)基)。
9.如權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽，所述化合物選自由以下化合物組成的組 3-(5-{3_異丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡嗪-2-基)-N，N- ニ甲基-1，2，4-ニ唑-5-甲酰胺、 N-(環(huán)丙基甲基)-N- (5- {3-異丙氧基-5- [ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡嗪-2-基)-2-氧代咪唑烷-I-甲酰胺、 N-(環(huán)丙基甲基)-N- (5- {3-異丙氧基-5-[ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡嗪-2-基)吡嗪-2-甲酰胺、 N-(環(huán)丙基甲基)-N-(5-{3-異丙氧基-5-[(I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺、 5-(5-{3_異丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲酰基]苯氧基}吡嗪-2-基)-N，N- ニ甲基-1，3，4- _ ニ唑-2-甲酰胺、 3_ [(5-{(環(huán)丙基甲基)[(2-甲氧基こ氧基)こ?；鵠氨基}吡嗪-2-基)氧基]-5-異丙氧基-N-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺、 (2R) -N-(環(huán)丙基甲基)-N- (5- {3-異丙氧基-5- [ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡嗪-2-基)四氫呋喃-2-甲酰胺、 5-(5-{3_異丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡啶-2-基)-I, 2，4-曝こ挫-3-甲酰胺、 5-(5-{3_異丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡啶-2-基)-N-甲基-I, 2，4-曝ニ挫-3-甲酰胺、 5-(5-{3_異丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡啶-2-基)-N，N- ニ甲基-1，2，4-.曝ニ唑-3-甲酰胺、 N-(5-{3-[こ?；?環(huán)丙基甲基)氨基]-5-[(I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡嗪-2-基)-N-(環(huán)丙基甲基)四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺、 5-(5-{3_異丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡唆-2-基)-N-甲基-1，3，4-曝ニ唑-2-甲酰胺、 N-(2-羥基こ基)-5-(5-{3-異丙氧基-5-[(I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡啶-2-基)-I, 2，4- _ニ挫-3-甲酰胺、.3-[5-(3-{[(2S)-l-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(ト甲基-IH-批唑_3_基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-N，N-ニ甲基-1，2，4-曝ニ唑-5-甲酰胺、 .5-(5-{3_異丙氧基-5-[(1_甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基}吡曝-2-基)-N-甲基-1，2，4-曝ニ唑-3-甲酰胺、 N-(環(huán)丙基甲基)-N- [5- (3- {[ (2S)-I-羥基丙烷-2-基]氧基} -5- [ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基)吡嗪-2-基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺、 . 5-[5-(3-{[(2S)-l-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-5-[(ト甲基-IH-批唑_3_基)氨基甲?；鵠苯氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-曝ニ唑-3-甲酰胺、 .5-[5-(3-{[(2S)-I-羥基丙烷-2-基]氧基}-5-[(ト甲基-IH-吡唑_3_基)氨基甲酰基]苯氧基)吡啶-2-基]-1，2，4-.曝ニ唑-3-甲酰胺、.3-[(5-{(環(huán)丙基甲基)[(2-甲氧基こ氧基)こ?；鵠氨基}吡嗪-2-基)氧基]-5-{[(2S)-I-羥基丙烷-2-基]氧基}-N-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺、.3-({5-[(環(huán)丙基甲基)(N，N- ニ甲基甘氨?；?氨基]吡嗪-2-基}氧基)-5-{[(2S)-l-甲氧基丙烷-2-基]氧基}-N-(I-甲基-IH-吡唑-3-基)苯甲酰胺和(2R) -N-(環(huán)丙基甲基)-N- [5- (3- {[ (2S) _1_羥基丙烷_(kāi)2_基]氧基}-5- [ (I-甲基-IH-吡唑-3-基)氨基甲?；鵠苯氧基)吡嗪-2-基]四氫呋喃-2-甲酰胺。
10.ー種藥物組合物，其含有權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽以及制藥學(xué)上容許的賦形劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其為GK活化劑。
12.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其為糖尿病預(yù)防和/或治療藥。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其為II型糖尿病預(yù)防和/或治療藥。
14.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其為肥胖癥預(yù)防和/或治療藥。
15.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其為代謝綜合征預(yù)防和/或治療藥。
16.權(quán)利要求I所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽在制造GK活化劑、糖尿病、肥胖癥或代謝綜合征預(yù)防和/或治療藥中的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求I所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽在糖尿病、肥胖癥或代謝綜合征的預(yù)防和/或治療中的應(yīng)用。
18.ー種糖尿病、肥胖癥或代謝綜合征的預(yù)防和/或治療方法，其包括對(duì)患者給用治療有效量的權(quán)利要求I所述的化合物或其鹽。
19.如權(quán)利要求I所述的化合物或其制藥學(xué)上容許的鹽，其用于糖尿病、肥胖癥或代謝綜合征的預(yù)防和/或治療。
全文摘要
本發(fā)明提供作為GK活化劑有用的化合物。本發(fā)明人對(duì)有望作為糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征以及由上述疾病引起的關(guān)聯(lián)疾病的治療用藥物組合物的有效成分的具有GK活化作用的化合物進(jìn)行了研究，確認(rèn)本發(fā)明的苯甲酰胺化合物具有優(yōu)良的GK活化作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的苯甲酰胺化合物具有GK活化作用，能夠作為糖尿病、II型糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征以及由上述疾病引起的關(guān)聯(lián)疾病的預(yù)防和/或治療劑使用。
文檔編號(hào)A61K31/497GK102656149SQ20108005621
公開(kāi)日2012年9月5日 申請(qǐng)日期2010年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月11日
發(fā)明者二川原充啟, 吉村誠(chéng)司, 奧村光晶, 小池貴德, 早川昌彥, 槙圭介, 流石大輔 申請(qǐng)人:安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社