專利名稱：制備苯甲酰胺衍生物的改進方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種苯甲酰胺衍生物的制備方法，具體地說，涉及一種N-(5-硝 基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物的制備方法。 N_(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物是一類藥物合成物(pharmaceutical composition)，如(2-乙酰氧基)_N_ (5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺(俗稱硝唑尼特)和 (2-羥基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺(俗稱替唑尼特)等，具有廣譜抗病毒和抗寄 生蟲活性。 US. Pat. No. 3， 950， 351和US. Pat. No. 6， 020， 353報道了 N_(5_硝基_2_噻唑基) 苯甲酰胺衍生物的制備方法。但涉及具體化合物(如硝唑尼特和替唑尼特)時，現(xiàn)有技術 存在著所制備的化合物難以分離純化、制備成本較高和合成路線不簡潔等缺陷，尚有改進 余地。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種經(jīng)濟的、合成路線簡潔及產(chǎn)物易分離純化的 N_(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物的制備方法。 本發(fā)明所述的N- (5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物具有式I所示結構
式I中Rn R2， R3， R4和R5為-OCOCH 羥基(_0H)或H，且Rn R2， R3， R4和R5中至少 有一個為_0C0CH3或-0H。 本發(fā)明所述的制備式I所示化合物的方法，其合成路線如下所示
<formula>formula see original document page 3</formula> 其中X為Cl、Br或I。
所述的方法包括如下步驟 將2-氨基-5-硝基噻唑、縛酸劑和四氫呋喃或無水四氫呋喃置于反應器中，攪拌； 在-5°C ot:條件下，向該反應器中滴加由式II所示化合物和四氫呋喃或無水四氫呋喃
背景技術：
組成的混合物；滴加完畢，于40°C 5(TC攪拌3小時至5小時；將所得反應液倒入pH值為 2 6的冰水混合物中，有沉淀析出，過濾，所得固體經(jīng)干燥后即為目標物(粗品)，再經(jīng)精 制(如重結晶等)得式I所示化合物的純品； 其中所說的縛酸劑為無機堿或有機堿，優(yōu)選有機堿[如三乙胺或1，8- 二氮雜環(huán) [5，4，0]十一烯-7(DBU)等]，推薦使用三乙胺作為縛酸劑； 2-氨基-5-硝基噻唑與縛酸劑的摩爾比為1 : (1.5 2. 5)[優(yōu)選的摩爾比
1 : 2. 5]; 2-氨基-5-硝基噻唑與式II所示化合物的摩爾比為1 : (1.0 1.5)[優(yōu)選的摩
爾比i : i. 5]。 在本發(fā)明一個優(yōu)選技術方案中，當式II所示化合物中為_OCOCH3， R2， R3， R4和 R5均為H， X為CI時；采用無水四氫呋喃為反應溶劑。 在本發(fā)明另一個優(yōu)選技術方案中，當式II所示化合物中為_OCOCH3， R2， R3， r4 和R5均為H， X為CI時；將反應液倒入pH值為5 6的冰水混合物中進行沉淀。
在本發(fā)明的又一個優(yōu)選技術方案中，當式II所示化合物中為-OH， R2， R3， R4和 R5均為H， X為CI時；采用四氫呋喃(無需經(jīng)脫水處理)為反應溶劑。 在本發(fā)明的又一個優(yōu)選技術方案中，當式II所示化合物中為-OH， R2， R3， R4和
R5均為H， X為CI時；將反應液倒入pH值為2 3的冰水混合物中進行沉淀。 本發(fā)明通過改變加料方式、優(yōu)化各反應物之間摩爾比及產(chǎn)品的后處理方式等，克
服了現(xiàn)有技術存在著所制備的化合物難以分離純化、制備成本較高和合成路線不簡潔等缺
陷。采用本發(fā)明所提供的方法所制備的目標物具有熔程短及晶形好等優(yōu)點。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步闡述。其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容，
而非限制本發(fā)明的保護范圍。 實施例1 硝唑尼特的制備，其包括如下步驟 a.干燥的反應瓶，加入15g(0. 103mol) 2_氨基_5硝基噻唑，29g(0. 29mol)三乙 胺，250ml四氫呋喃(用無水硫酸鈉干燥)，攪拌溶解， b. -5°C (TC條件下，45min內(nèi)緩慢滴入25g(0. 125mol)乙酰水楊酰氯50ml四氫 呋喃(用無水硫酸鈉干燥)溶液， c. 45。C攪拌反應5h左右，反應液倒入含18ml37X鹽酸的4500ml冰水中，溶液pH =3-4，過濾得到粗品淡棕黃色固體，TLC顯示產(chǎn)物含少量替唑尼特和原點的鹽。
d.粗品四氫呋喃溶解，活性碳脫色，過濾，濾液再次倒入5000ml冰水中，沉淀，
e..用甲醇洗滌(去掉一些鹽)，再用乙酸乙酯重結晶得到近白色的硝唑尼特，收 率為70%，熔點為201°C 203°C。 IR(KBr壓片)(_NH_) 3250cm—、 (-COO-) 1770cm—、 (-CONH-) 1672cm—1 ;MS : [M+]307。 H—'NMR， (DMSO) S :8. 70 (S. 1H，噻唑環(huán)氫)，7. 85， 7. 69， 7. 46， 7. 33 (m. 4H，苯環(huán)氫)， 2. 25 (S. 3H， -0C0CH3)。
4
實施例2 硝唑尼特的制備，其包括如下步驟 a.干燥的反應瓶，加入15g(0. 103mol) 2_氨基_5硝基噻唑，15g (0. 154mol)三乙 胺，250ml四氫呋喃(用無水硫酸鈉干燥)，攪拌溶解， b. -5°C (TC條件下，45min內(nèi)緩慢滴入25g(0. 125mol)乙酰水楊酰氯50ml四氫 呋喃(用無水硫酸鈉干燥)溶液， c. 45t:攪拌反應5h左右，反應液倒入含5000ml冰水中，溶液pH = 5 6，過濾得
到粗品淡棕黃色固體。 d.粗品四氫呋喃溶解，活性碳脫色，過濾，濾液再次倒入5000ml冰水中，沉淀，
e..用甲醇洗滌(去掉一些鹽)，再用乙酸乙酯重結晶得到白色的硝唑尼特，收率 為60%，熔點為201°C 203°C。 IR(KBr壓片):(_NH_) 3250cm—1， (-C00-) 1770cm—1， (-C0NH-) 1672cm—1 ;MS : [M+] 307
H—'NMR， (DMS0) S :8. 70 (S. 1H，噻唑環(huán)氫)，7. 85， 7. 69， 7. 46， 7. 33 (m. 4H，苯環(huán)氫)， 2. 25 (S. 3H， -0C0CH3)。
實施例3 替唑尼特的制備，其包括如下步驟 a.反應瓶中，加入15g(0. 103mol) 2_氨基_5硝基噻唑，21g(0. 206mol)三乙胺， 250ml四氫呋喃，攪拌溶解， b. _5°C (TC條件下，緩慢滴入含16g(0. 103mol)水楊酸酰氯的50ml四氫呋喃溶 液， c. 6(TC左右攪拌反應12h左右，反應液倒入含計量0. 103mol的鹽酸8000ml冰水 中，溶液pH = 2 3，過濾得到粗品棕色的固體， d.粗品四氫呋喃溶解，活性碳脫色，過濾，濾液再次倒入8000ml冰水中，沉淀，
e.過濾得到淺棕色固體，甲醇處理，過濾得到淡黃色的固體，收率為50%，熔點為 254 °C。 IR(KBr壓片)(_0H) 3443cm—1， (_NH_) 3259cm—1 (-C0NH-) 1672cm—1, MS : [M+] 265。
H—'NMR， (DMS0) S :8. 70 (S. 1H，噻唑環(huán)氫)，7. 85， 7. 69， 7. 46， 7. 33 (m. 4H，苯環(huán)氫)。
實施例4 替唑尼特的制備，其包括如下步驟 a.反應瓶中，加入15g(0. 103mol)2-氨基-5硝基噻唑，21g(0. 206mol)三乙胺， 250ml四氫呋喃，攪拌溶解， b. _5°C (TC條件下，緩慢滴入含16g(0. 103mol)水楊酸酰氯的50ml四氫呋喃溶 液， c. 60。C左右攪拌反應20h左右，反應液倒入含計量0. 103mol的鹽酸8000ml冰水 中，溶液pH = 2 3，過濾得到粗品棕色的固體， d.粗品四氫呋喃溶解，活性碳脫色，過濾，濾液再次倒入8000ml冰水中，沉淀，
e.過濾得到淺棕色固體，甲醇處理，過濾得到淡黃色的固體，收率60%，熔點為 254 °C。 IR(KBr壓片)(_0H) 3443cm—1， (_NH_) 3259cm—1， (-CONH-) 1672cm—1, MS : [M+] 265。
H—'NMR， (DMSO) S :8. 70 (S. 1H，噻唑環(huán)氫)，7. 85， 7. 69， 7. 46， 7. 33 (m. 4H，苯環(huán)氫)
權利要求
一種制備式I所示化合物的方法，其特征在于，所述方法主要步驟是將2-氨基-5-硝基噻唑、縛酸劑和四氫呋喃或無水四氫呋喃置于反應器中，攪拌；在-5℃～0℃條件下，向該反應器中滴加由式II所示化合物和四氫呋喃或無水四氫呋喃組成的混合物；滴加完畢，于40℃～50℃攪拌3小時至5小時；將所得反應液倒入pH值為2～6的冰水混合物中，有沉淀析出，過濾，所得固體經(jīng)精制后即為目標物；其中R1，R2，R3，R4和R5為-OCOCH3、-OH或H，且R1，R2，R3，R4和R5中至少有一個為-OCOCH3或-OH；X為Cl、Br或I；2-氨基-5-硝基噻唑與縛酸劑的摩爾比為1∶(1.5～2.5)；所說的縛酸劑為無機堿或有機堿；2-氨基-5-硝基噻唑與式II所示化合物的摩爾比為1∶(1.0～1.5)。F2009101979244C0000011.tif
2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的縛酸劑為三乙胺。
3. 如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，其中當&為-0C0CH3， R2， R3， R4和R5均 為H， X為CI時；采用無水四氫呋喃為反應溶劑。
4. 如權利要求3所述的方法，其特征在于，其中將所得反應液倒入pH值為5 6的冰 水混合物中進行沉淀。
5. 如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，其中當&為-OH， R2， R3， R4和R5均為H， X為CI時；采用四氫呋喃為反應溶劑。
6. 如權利要求5所述的方法，其特征在于，其中將所得反應液倒入pH值為2 3的冰 水混合物中進行沉淀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺衍生物的制備方法。所述方法的主要步驟將2-氨基-5-硝基噻唑、縛酸劑和四氫呋喃或無水四氫呋喃置于反應器中，攪拌；在-5℃～0℃條件下，向該反應器中滴加由苯甲酰鹵衍生物和四氫呋喃(或無水四氫呋喃)組成的混合物；滴加完畢，于40℃～50℃攪拌3小時至5小時；將反應液倒入pH值為2～6的冰水混合物中，有沉淀析出，過濾，所得固體經(jīng)精制后即為目標物。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術存在著所制備的化合物難以分離純化、制備成本較高和合成路線不簡潔等缺陷。
文檔編號C07D277/58GK101704798SQ20091019792
公開日2010年5月12日 申請日期2009年10月30日 優(yōu)先權日2009年10月30日
發(fā)明者嚴俊, 卓超, 常文鑫, 高培君 申請人:華東理工大學