專利名稱：一種多西他賽固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種多西他賽固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
多西他賽(docetaxel)是近年開發(fā)的新一代紫杉烷類抗腫瘤藥物，為有絲分裂抑制劑，多西他賽是半合成抗腫瘤新藥，對多種實體瘤具有較強的抗腫瘤活性，體外實驗提示多西他賽可以抑制SPC Al肺腺癌細胞的生長，而且隨著劑量的增大抑制作用增強，這種作用與該藥物誘導(dǎo)細胞發(fā)生GZM期阻滯有關(guān)。對在體Lewis肺癌的研究表明，多西他賽通過誘導(dǎo)Lewis肺癌細胞發(fā)生G2 M期阻滯和凋亡抑制腫瘤組織的生長。多西他賽的作用機制與紫杉醇類似，但抗腫瘤活性是紫杉醇的1. 3 12倍，對乳腺癌、非小細胞肺癌等癌癥均有明顯療效。多西他賽難溶于水，即使配制成注射液，在臨床應(yīng)用中的毒副作用也較大，容易引起較多的并發(fā)癥，如過敏反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、心血管毒性、脫發(fā)等等，同時藥物的體內(nèi)代謝迅速，需長期使用。目前對其結(jié)構(gòu)改造以減少不良反應(yīng)的嘗試尚無大的進展。目前，多西他賽主要是以聚氧乙烯氫化蓖麻油和乙醇等配制而成注射液，注射后對人體有毒副作用，特別是在使用多西他賽注射液前，必須先口服抗過敏藥物或注射抗過敏藥物來幫助緩解由于多西他賽注射液的使用而產(chǎn)生的嚴重過敏等毒副作用，常常給病人帶來痛苦，直接影響了該藥的使用。為此人們嘗試制備多西他賽固體脂質(zhì)納米粒等新劑型， 以解決上述技術(shù)問題。固體脂質(zhì)納米粒(SLN)是由乳劑發(fā)展而來的一種能夠有效避免放置過程中藥物外排、包封率降低的新型載藥系統(tǒng)。SLN具備以下性質(zhì)(1)具有較高的載藥量；(2)具有較高的包封率；(3)具有適宜的制備及提純方法；(4)載體材料生物無毒，生物相容性較好；具有適當?shù)牧胶土Ｗ有螒B(tài)；(6)具有較長的體內(nèi)循環(huán)時間。一般經(jīng)驗證明脂溶性藥物因其與脂質(zhì)材料有較高的相容性故而較適合制備為固體脂質(zhì)納米粒。多西他賽脂溶性較差，所以將其制備成多西他賽固體脂質(zhì)納米粒存在較大難度，尚未得以很好的解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于是提供一種多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，其使得多西他賽具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，生物利用度得以提高；固體脂質(zhì)納米粒本身不受環(huán)境PH值的影響，可穩(wěn)定存儲；同時可改善患者對多西他賽的順應(yīng)性。本發(fā)明的目的還在于提供具有緩釋效果、具有主動靶向腫瘤組織作用的一種多西他賽固體脂質(zhì)納米粒。本發(fā)明目的還在于提供制備多西他賽固體脂質(zhì)納米粒的方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，其包括治療有效
4量的多西他賽、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)材料、乳化劑、附加劑、注射用水等，具體組分如下
多西他賽0.01 - 5 Wt固態(tài)脂質(zhì)材料0.5 — 15 wt ‘液態(tài)脂質(zhì)材料0-15 wt %乳化劑0.1 — 15 wt ‘附加劑0-15 wt %注射用水涂量
所述固態(tài)脂質(zhì)材料包括甘油三酯類、甘油酯類、脂肪酸類、蠟質(zhì)類、固醇類及其任意組合物。甘油三酯類選自三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯； 甘油酯類選自單硬脂酸甘油酯、含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯等及其混合物；脂肪酸類選自硬脂酸、棕櫚酸、二十二碳烷酸等；蠟質(zhì)類選自鯨蠟醇十六酸酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯； 固醇類如留體類、膽固醇及其任意組合。固態(tài)脂質(zhì)材料優(yōu)選三棕櫚酸甘油酯、膽固醇、單硬脂酸甘油酯或山崳酸甘油酯。所述液態(tài)脂質(zhì)材料選自天然植物油、油酸，亞油酸、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E、維生素A、維生素酯類及其任意組合物。天然植物油選自大豆油、花生油、紅花油、橄欖油，鏈長在C8-Cltl之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride，簡稱MCT)。液態(tài)脂質(zhì)材料優(yōu)選大豆油、鏈長在C8 - C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯或維生素E。所述乳化劑包括脂溶性乳化劑和水溶性乳化劑。脂溶性乳化劑選自磷脂類，如卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化卵磷脂；脂肪酸山梨坦類，如Span 60、Span 80 ；聚山梨酯類，如Tween 60,Tween 80 ；以及以上組分的任意組合。所述水溶性乳化劑選自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類，如Poloxamer系列；聚氧乙烯脂肪酸酯類；聚氧乙烯脂肪醇醚類；以及以上組分的任意組合。乳化劑優(yōu)選卵磷脂、氫化卵磷脂、Poloxamer 188、Span 60、Span 80 或 Tween 80。本發(fā)明提供的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒進一步包括0 — 15 的附加劑，優(yōu)選包括0 — 5 的附加劑。所述附加劑選自滲透壓調(diào)節(jié)劑，如丙三醇、丙二醇、甘露醇等； 界面膜穩(wěn)定劑，如油酸、油酸鈉等；金屬離子絡(luò)合劑，如EDTA、乙二按四乙酸二鈉鹽、鈣鹽等；防腐劑，如苯扎溴胺、苯扎氯胺、對羥基苯甲酸酯類、山梨酸等；抗氧劑，如維生素C、維生素E等；分子量為200 — 10000的PEG、PVP或PVA及其任意組合。附加劑優(yōu)選丙三醇、 甘露醇、油酸鈉、EDTA、苯扎溴胺、維生素C、維生素E、PEG及其任意組合。附加劑可起到增加制劑穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)滲透壓、抗氧化等作用，
本發(fā)明提供的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，具有以下優(yōu)點
1、與多西他賽的注射液相比，本發(fā)明使多西他賽具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，生物利用度得以提高；增加了多西他賽在不同PH值下的穩(wěn)定性，可克服固體脂質(zhì)納米粒放置過程中藥物外排、包封率降低的現(xiàn)象，可穩(wěn)定存儲。以上都改善了多西他賽的療效。2、本發(fā)明的制劑可克服固體脂質(zhì)納米粒放置過程中藥物外排、包封率降低的現(xiàn)象，使制劑可穩(wěn)定貯存。3、本發(fā)明的制劑可用生理鹽水或葡萄糖注射液進行稀釋或分散，用于靜脈注射給藥，納米粒粒度小，分布較窄，且藥物包封率高，有助于提高注射安全性。
為了避免體內(nèi)肝脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，本制劑組分還可包括長循環(huán)輔料，采用透析法測定藥物的體外釋放度，結(jié)果顯示納米脂質(zhì)載體表現(xiàn)出明顯的緩釋特點(參見圖3 )。本發(fā)明的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒含有以下成分
多西他賽0. 01 - 5 Wt %固態(tài)脂質(zhì)材料0. 5 - 15 wt %液態(tài)脂質(zhì)材料0 - 15 wt %乳化劑0. 1 - 15 wt %長循環(huán)輔料0. 01 - 15 wt %附加劑0 - 15 wt %注射用水余量所述長循環(huán)輔料為PEG類嵌段共聚物，包括聚己酸內(nèi)酉丨
聚乙二醇、聚己酸內(nèi)
酯-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(N-異丙基丙烯酰胺)-b-聚乙二醇、聚天冬氨酸-b-聚乙二醇、聚(Y-苯甲基-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇、聚(D，L-乳酸)-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(β-苯甲基-L-天冬氨酸)-b-聚乙二醇、聚(L-賴氨酸)-b-聚乙二醇、聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)、葉酸-聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(FA-PEG-PHDCA)、聚乙二醇單甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA ；PEDLA)、PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PCL。PEG為分子量為1000 — 10000的硬脂酸酯、分子量為1000 — 10000維生素 E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯與分子量為200 - 10000的PEG的混合物、Myrj類、Brij類、 PEG —二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、PEG 一二棕櫚酰磷脂酰膽堿、PEG 一二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、神經(jīng)節(jié)苷脂、聚丙烯酰胺、殼聚糖、分子量為200 - 10000的PEG、PVP或PVA及其任意組合。長循環(huán)輔料優(yōu)選PEG分子量為1000 -5000的硬脂酸酯或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。水溶性長循環(huán)輔料包括PEG為分子量為1000 — 10000的硬脂酸酯、分子量為 1000 - 10000維生素E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯與分子量為200 — 10000的PEG的混合物、Myrj類、Brij類、分子量為200 — 10000的PEG、PVP或PVA及其任意組合；脂溶性長
循環(huán)輔料包括聚己酸內(nèi)酯_b-聚乙二醇、聚己酸內(nèi)酯-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(N-異丙基丙烯酰胺)-b_聚乙二醇、聚天冬氨酸-b-聚乙二醇、聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇、聚(D，L-乳酸)-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(β-苯甲基-L-天冬氨酸)-b-聚乙二醇、 聚(L-賴氨酸)-b-聚乙二醇、聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)、葉酸-聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(FA-PEG-PHDCA)、聚乙二醇單甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA ； PEDLA)、PEG-PLA、PEG-PLGA、PEG-PCL、PEG —二硬脂?；字Ｒ掖及贰EG —二棕櫚酰磷脂酰膽堿、PEG 一二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、神經(jīng)節(jié)苷脂、聚丙烯酰胺。其中，聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(簡稱PEG-PHDCA)，其特征在于這類聚合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一種多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，包括治療有效量的多西他賽、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)材料、乳化劑、附加劑、注射用水，其組分如下多西他賽0.01 - 5 Wt固態(tài)脂質(zhì)材料0.5 — 15 wt ‘液態(tài)脂質(zhì)材料0-15 wt %乳化劑0.1 — 15 wt ‘附加劑0-15 wt %注射用水涂量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述固態(tài)脂質(zhì)材料選自甘油三酯類、甘油酯、脂肪酸類、蠟質(zhì)類、固醇類及其任意組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述甘油三酯類選自三硬脂酸、 三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯；所述甘油酯類選自單硬脂酸甘油酯、含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯及其混合物；所述脂肪酸類選自硬脂酸、棕櫚酸、 二十二碳烷酸；所述蠟質(zhì)類選自鯨蠟醇十六酸酯、鯨蠟醇棕櫚酸酯；所述固醇類選自甾體類、膽固醇及其任意組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述固態(tài)脂質(zhì)材料選自三棕櫚酸甘油酯、膽固醇、單硬脂酸甘油酯或山崳酸甘油酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述液態(tài)脂質(zhì)材料選自天然植物油、鏈長在C8 - Cltl之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯、油酸、亞油酸、肉豆蔻酸異丙酯、維生素 E、維生素A、維生素酯類及其任意組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述液態(tài)脂質(zhì)材料選自大豆油、 鏈長在C8 - C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯或維生素E。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述乳化劑包括脂溶性乳化劑和水溶性乳化劑，脂溶性乳化劑選自磷脂類、脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類及其任意組合； 水溶性乳化劑選自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯脂肪醇醚類及其任意組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述附加劑選自滲透壓調(diào)節(jié)劑、 界面膜穩(wěn)定劑、金屬離子絡(luò)合劑、防腐劑、抗氧劑、分子量為200 — 10000的PEG、PVP或PVA及其任意組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述附加劑選自丙三醇、甘露醇、油酸鈉、EDTA、苯扎溴胺、維生素C、維生素E、PEG及其任意組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，其還包括長循環(huán)輔料，組分如下多西他賽0.01 - 5 Wt固態(tài)脂質(zhì)材料0.5 — 15 wt ‘液態(tài)脂質(zhì)材料0-15 wt %乳化劑0.1 - 15 wt 1長循環(huán)輔料0.01 - 15 Wt附加劑0-15 wt %注射用水余量。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述長循環(huán)輔料為PEG類嵌段共聚物，包括聚己酸內(nèi)酯-b_聚乙二醇、聚己酸內(nèi)酯-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(N-異丙基丙烯酰胺)-b-聚乙二醇、聚天冬氨酸-b-聚乙二醇、聚(Y -苯甲基-L-谷氨酸)-b-聚乙二醇、聚(D，L-乳酸)-b-甲氧基-聚乙二醇、聚(β -苯甲基-L-天冬氨酸)-b-聚乙二醇、 聚(L-賴氨酸)-b-聚乙二醇、聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(PEG-PHDCA)、葉酸-聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯(FA-PEG-PHDCA)、聚乙二醇單甲醚-聚乳酸(MPEG-PLA ； PEDLA)、PEG-PLA、PEG-PLGA,PEG-PCL ；PEG為分子量為1000 - 10000的硬脂酸酯、分子量為1000 — 10000維生素E琥珀酸酯、PEG硬脂酸酯與分子量為200 - 10000的PEG的混合物、Myrj類、Brij類、PEG — 二硬脂?；字Ｒ掖及?、PEG 一二棕櫚酰磷脂酰膽堿、PEG 一二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、神經(jīng)節(jié)苷脂、聚丙烯酰胺、殼聚糖、分子量為200 - 10000的PEG、PVP或PVA及其任意組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述長循環(huán)輔料選自PEG分子量為1000 -5000的硬脂酸酯或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒，所述長循環(huán)輔料為聚乙二醇化聚十六烷基氰基丙烯酸酯，其特征在于這類聚合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種多西他賽固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法。該多西他賽固體脂質(zhì)納米粒由治療有效量的多西他賽、固態(tài)脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)材料、乳化劑、附加劑、長循環(huán)輔料和注射用水組成。本發(fā)明提供的多西他賽固體脂質(zhì)納米粒具有穩(wěn)定的多西他賽結(jié)構(gòu)，有助于避免體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬和主動腫瘤靶向的特性，且可穩(wěn)定貯存。
文檔編號A61K47/34GK102579341SQ20111010190
公開日2012年7月18日 申請日期2011年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月11日
發(fā)明者李翔, 王東凱, 薛曉 申請人:沈陽藥科大學(xué)