一種鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑及其制備方法。本發(fā)明選擇蒙脫石作為藥物載體，并將其鑲嵌入固體脂質(zhì)納米粒，制得新型藥物緩釋制劑。首先，固體脂質(zhì)納米粒有良好的生物相容性，相對(duì)普通固體脂質(zhì)納米粒來(lái)說(shuō)會(huì)延長(zhǎng)藥物滯留時(shí)間，從而提高藥物的生物利用度；再者，蒙脫石是良好的離子交換載體，吸附于蒙脫石層間的藥物通過(guò)離子交換作用，可以減緩陽(yáng)離子型藥物的釋放，從而降低其副作用，進(jìn)一步提高了藥物的生物利用度。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 通常緩釋、控釋制劑中所含的藥物量比相應(yīng)的普通制劑多，工藝也較復(fù)雜。為了 既能獲得可靠的治療效果又不致引起突然釋放(突釋?zhuān)┧鶐?lái)毒副作用的危險(xiǎn)性，必須在設(shè) 計(jì)、試制、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)避免或減少突釋。緩釋制劑作為第三代藥物制劑，與其相應(yīng)的普通制 劑比較，由于克服了頻繁給藥的弊端，有利于降低藥物的不良反應(yīng)，能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持體 內(nèi)藥物有效濃度，可減少用藥的總劑量，用最小劑量達(dá)到最大藥效，從而可大大提高患者服 藥的順應(yīng)性，被廣泛用于治療多種疾病。隨著經(jīng)濟(jì)和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新輔料、新材料、新設(shè) 備和新工藝的不斷涌現(xiàn)及藥物載體的修飾等，更為藥劑工作者在緩釋、控釋制劑領(lǐng)域的探 索和發(fā)展提供了廣闊空間。
[0003] 固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparticles, SLN)，是指以生理相容的高烙點(diǎn) 脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒，能夠包載水溶性、難溶性藥物。一般滴眼劑消除半衰期僅為 1?3 min，固體脂質(zhì)納米粒滴眼劑會(huì)粘附于角膜和結(jié)膜，大大延長(zhǎng)作用時(shí)間，因此是21世 紀(jì)極有發(fā)展前途的新型藥物載體。本發(fā)明在固體脂質(zhì)納米粒的基礎(chǔ)上，鑲嵌入蒙脫石，制得 新型藥物緩釋制劑，以減緩陽(yáng)離子型藥物的釋放，從而降低其副作用，進(jìn)一步提高藥物的生 物利用度。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒 制劑及其制備方法。
[0005] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是： 一種鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于：以蒙脫石吸附藥物，將載藥蒙脫 石、脂質(zhì)材料、磷脂溶于有機(jī)溶劑構(gòu)成油相，以表面活性劑的水溶液為水相，采用微乳法，將 載藥蒙脫石包載于固體脂質(zhì)納米粒中，制得鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其中，所述 藥物為陽(yáng)離子型藥物。
[0006] 優(yōu)選的，所述蒙脫石為經(jīng)酸活化的改性蒙脫石。
[0007] 優(yōu)選的，蒙脫石與藥物的重量比為1 : (2?5)。
[0008] 優(yōu)選的，所述脂質(zhì)材料為山崳酸甘油酯、肉豆蘧酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油 酯中的至少一種；所述磷脂為二月桂酰磷脂酰膽堿、二豆蘧酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰 膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰 磷脂酰甘油、二豆蘧酰磷脂酸中的至少一種；所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、 異丙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一種；所述表面活性劑為泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖 麻油、吐溫、PEG、脫氧膽酸鈉中的至少一種。
[0009] 優(yōu)選的，所述載藥蒙脫石、脂質(zhì)材料、磷脂、表面活性劑的重量比為1 :(1?10): (5 ?10) :(5 ?15)。
[0010] 上述鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法，其特征在于：包括以下步 驟： (1) 以蒙脫石吸附藥物，制得載藥蒙脫石； (2) 將載藥蒙脫石、脂質(zhì)材料、磷脂溶于有機(jī)溶劑，制得有機(jī)相； (3) 將表面活性劑溶于水，制得水相； (4) 將有機(jī)相和水相分別加熱至70?KKTC，在攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中，繼 續(xù)攪拌反應(yīng)，得到水包油初乳； (5) 將初乳分散于0?2°C的外水相中，攪拌固化，制得鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒 制劑。
[0011] 優(yōu)選的，步驟（2)，載藥蒙脫石在有機(jī)溶劑中的濃度為1?8mg/mL。
[0012] 優(yōu)選的，步驟（4)，有機(jī)相與水相的體積比為1 :(1?4)。
[0013] 優(yōu)選的，步驟（5)，初乳與外水相的體積比為1 : (2?5)。
[0014] 優(yōu)選的，步驟（5)，外水相為溶解有適量抗凍劑或抗凍劑與防腐劑的水溶液。
[0015] 本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明選擇蒙脫石作為藥物載體，并將其鑲嵌入固體脂質(zhì)納米粒，制得新型藥物緩釋 制劑。首先，固體脂質(zhì)納米粒有良好的生物相容性，相對(duì)普通固體脂質(zhì)納米粒來(lái)說(shuō)會(huì)延長(zhǎng)藥 物滯留時(shí)間，從而提高藥物的生物利用度；再者，蒙脫石是良好的離子交換載體，吸附于蒙 脫石層間的藥物通過(guò)離子交換作用，可以減緩陽(yáng)離子型藥物的釋放，從而降低其副作用，進(jìn) 一步提高了藥物的生物利用度。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1為實(shí)施例1制備的鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒的透射電鏡（TEM)照片。
[0017] 圖2為實(shí)施例1制備的鑲嵌蒙脫石固體脂質(zhì)納米粒的粒徑及其分布。
[0018] 圖3為鑲嵌蒙脫石固體脂質(zhì)納米粒（c)、鹽酸倍他洛爾固體脂質(zhì)納米粒（b)和鹽酸 倍他洛爾溶液劑（a)的體外釋放曲線(xiàn)。

【具體實(shí)施方式】
[0019] 一種鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于：以蒙脫石吸附藥物，將載 藥蒙脫石、脂質(zhì)材料、磷脂溶于有機(jī)溶劑構(gòu)成油相，以表面活性劑的水溶液為水相，采用微 乳法，將載藥蒙脫石包載于固體脂質(zhì)納米粒中，制得鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其 中，所述藥物為陽(yáng)離子型藥物。
[0020] 優(yōu)選的，所述陽(yáng)離子型藥物為美托洛爾、醋丁洛爾、噻嗎洛爾、普萘洛爾或鹽酸倍 他洛爾。
[0021] 上述鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法，其特征在于：包括以下步 驟： (1) 以蒙脫石吸附藥物，制得載藥蒙脫石； (2) 將載藥蒙脫石、脂質(zhì)材料、磷脂溶于有機(jī)溶劑，制得有機(jī)相； (3) 將表面活性劑溶于水，制得水相； (4) 將有機(jī)相和水相分別加熱至70?100°C，在攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中，繼 續(xù)攪拌反應(yīng)，得到水包油初乳； (5) 將初乳分散于0?2°C的外水相中，攪拌固化，制得鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒 制劑。
[0022] 優(yōu)選的，步驟（1)，蒙脫石為經(jīng)酸活化的改性蒙脫石，其改性方法如下：將蒙脫石 置于3?15v/v%的強(qiáng)酸中，40?90°C活化0. 5?2h后，洗滌至中性，干燥，即得。
[0023] 優(yōu)選的，步驟（1)，將藥物制成濃度為2?6g/L的水溶液，加入蒙脫石，40?80°C 下吸附反應(yīng)4?8h，離心干燥后，制得載藥蒙脫石。
[0024] 優(yōu)選的，步驟（4)，有機(jī)相和水相的加熱溫度相差不超過(guò)10°C。
[0025] 優(yōu)選的，步驟（5)，外水相為溶解有適量抗凍劑或抗凍劑與防腐劑的水溶液，抗凍 劑優(yōu)選為甘露醇，防腐劑優(yōu)選為苯扎溴胺。
[0026] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本
【發(fā)明內(nèi)容】
。
[0027] 實(shí)施例1 (1) 將蒙脫石置于5v/v%的硫酸中，70°C水浴酸化0. 5h，用雙蒸水洗滌至中性，干燥后， 過(guò)200目篩，得到酸化蒙脫石； 制備濃度為3g/L的鹽酸倍他洛爾（BH)水溶液，加入重量為BH1/3的酸化蒙脫石，調(diào)節(jié) pH至4, 50°C水浴中吸附6h，離心干燥后，制得載藥蒙脫石(蒙脫石-鹽酸倍他洛爾復(fù)合物)； (2) 稱(chēng)取30mg載藥蒙脫石和30mg的單硬脂酸甘油酯、150mg的卵磷脂置于具塞的試管 中，加入適量無(wú)水乙醇，溶解混勻，制得10mL的有機(jī)相； (3) 另取200mg吐溫80、100mgPEG400、5mg脫氧膽酸鈉溶于適量的水中，制得25mL的水 相； (4) 將有機(jī)相和水相分別加熱至75°C，在lOOOrpm攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中，繼 續(xù)加熱攪拌濃縮至5mL得到水包油初乳； (5) 將初乳迅速注入含3. 6%甘露醇和0. 01%苯扎溴胺的10mL外水相中（0°C )，攪拌固 化2h后，形成帶有淡藍(lán)色乳光的鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米?；鞈业窝垡骸?br> [0028] 通過(guò)檢測(cè)，蒙脫石載藥固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑為146nm，包封率為78. 23%。
[0029] 圖1為鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒的透射電鏡（TEM)照片。
[0030] 圖2為鑲嵌蒙脫石固體脂質(zhì)納米粒的粒徑及其分布，橫坐標(biāo)表示鑲嵌蒙脫石固體 脂質(zhì)納米粒的粒徑大小，縱坐標(biāo)表示某一粒徑納米粒的百分含量。
[0031] 實(shí)施例2 (1) 將蒙脫石置于lOv/V%的硫酸中，50°C水浴酸化lh，用雙蒸水洗滌至中性，干燥后， 過(guò)200目篩，得到酸化蒙脫石； 制備濃度為2g/L的鹽酸倍他洛爾（BH)水溶液，加入重量為BH1/5的酸化蒙脫石，調(diào)節(jié) pH至4,40°C水浴中吸附8h，離心干燥后，制得載藥蒙脫石(蒙脫石-鹽酸倍他洛爾復(fù)合物)； (2) 稱(chēng)取30mg載藥蒙脫石和150mg的山崳酸甘油酯、210mg的二月桂酰磷脂酰膽堿置 于具塞的試管中，加入適量無(wú)水乙醇，溶解混勻，制得6mL的有機(jī)相； (3) 另取lOOmg吐溫80、50mg泊洛沙姆溶于適量的水中，制得18mL的水相； (4) 將有機(jī)相和水相分別加熱至85°C，在lOOOrpm攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中，繼 續(xù)加熱攪拌濃縮至8mL得到水包油初乳； (5)將初乳迅速注入含3. 6%甘露醇和0. 01%苯扎溴胺的40mL外水相中（2°C )，攪拌固 化后，形成帶有淡藍(lán)色乳光的鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒混懸滴眼液。
[0032] 實(shí)施例3 (1) 將蒙脫石置于15v/v%的硫酸中，40°C水浴酸化1. 5h，用雙蒸水洗滌至中性，干燥 后，過(guò)200目篩，得到酸化蒙脫石； 制備濃度為6g/L的鹽酸倍他洛爾（BH)水溶液，加入重量為BH1/2的酸化蒙脫石，調(diào)節(jié) pH至5. 0,80°C水浴中吸附4h，離心干燥后，制得載藥蒙脫石(蒙脫石-鹽酸倍他洛爾復(fù)合 物）； (2) 稱(chēng)取30mg載藥蒙脫石和30mg的肉豆蘧酸甘油酯、150mg的二棕櫚酰磷脂酰膽堿置 于具塞的試管中，加入適量無(wú)水乙醇，溶解混勻，制得30mL的有機(jī)相； (3) 另取140mg聚氧乙烯蓖麻油、100mgPEG400溶于適量的水中，制得30mL的水相； (4) 將有機(jī)相和水相分別加熱至70°C，在lOOOrpm攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中，繼 續(xù)加熱攪拌濃縮至20mL得到水包油初乳； (5) 將初乳迅速注入含3. 6%甘露醇和0. 01%苯扎溴胺的50mL外水相中（2°C )，攪拌固 化后，形成帶有淡藍(lán)色乳光的鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米?；鞈业窝垡?。
[0033] 實(shí)施例4 (1) 將蒙脫石置于3v/v%的鹽酸中，90°C水浴酸化0. 5h，用雙蒸水洗滌至中性，干燥后， 過(guò)200目篩，得到酸化蒙脫石； 制備濃度為4g/L的美托洛爾水溶液，加入重量為美托洛爾1/3的酸化蒙脫石，調(diào)節(jié)pH 至4. 5,60°C水浴中吸附5h，離心干燥后，制得載藥蒙脫石(蒙脫石-美托洛爾復(fù)合物）； (2) 稱(chēng)取3〇11^載藥蒙脫石和6〇11^的硬脂酸、20〇11^的二豆蘧酰磷脂酰膽堿、10〇11^二棕 櫚酰磷脂酰乙醇胺置于具塞的試管中，加入適量丙酮，溶解混勻，制得30mL的有機(jī)相； (3) 另取300mg吐溫80、150mg泊洛沙姆溶于適量的水中，制得120mL的水相； (4) 將有機(jī)相和水相分別加熱至KKTC，在lOOOrpm攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中， 繼續(xù)加熱攪拌濃縮至50mL得到水包油初乳； (5) 將初乳迅速注入含3. 6%甘露醇和0. 01%苯扎溴胺的100mL外水相中（0°C )，攪拌 固化后，形成鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒美托洛爾制劑。
[0034] 實(shí)施例5 (1) 將蒙脫石置于3v/v%的硫酸中，90°C水浴酸化0. 5h，用雙蒸水洗滌至中性，干燥后， 過(guò)200目篩，得到酸化蒙脫石； 制備濃度為4g/L的噻嗎洛爾水溶液，加入重量為噻嗎洛爾爾1/3的酸化蒙脫石，調(diào)節(jié) pH至4,60°C水浴中吸附5h，離心干燥后，制得載藥蒙脫石(蒙脫石-噻嗎洛爾復(fù)合物）； (2) 稱(chēng)取30mg載藥蒙脫石和60mg的肉豆蘧酸甘油酯、150mg的二硬脂酰磷脂酰膽堿、 150mg二油酰磷脂酰膽堿置于具塞的試管中，加入適量乙醚，溶解混勻，制得30mL的有機(jī) 相； (3) 另取340mg吐溫80、100mgPEG400、10mg脫氧膽酸鈉溶于適量的水中，制得120mL的 水相； (4) 將有機(jī)相和水相分別加熱至KKTC，在lOOOrpm攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中， 繼續(xù)加熱攪拌濃縮至50mL得到水包油初乳； (5)將初乳迅速注入含3. 6%甘露醇和0. 01%苯扎溴胺的lOOmL外水相中（0°C )，攪拌 固化后，形成鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒噻嗎洛爾制劑。
[0035] 實(shí)施例6 (1) 將蒙脫石置于3v/v%的硫酸中，90°C水浴酸化0. 5h，用雙蒸水洗滌至中性，干燥后， 過(guò)200目篩，得到酸化蒙脫石； 制備濃度為4g/L的普萘洛爾水溶液，加入重量為普萘洛爾1/3的酸化蒙脫石，調(diào)節(jié)pH 至4,60°C水浴中吸附5h，離心干燥后，制得載藥蒙脫石(蒙脫石-普萘洛爾復(fù)合物）； (2) 稱(chēng)取30mg載藥蒙脫石和60mg的單硬脂酸甘油酯、200mg的二棕櫚酰磷脂酰甘油、 100mg的二豆蘧酰磷脂酸置于具塞的試管中，加入適量乙酸乙酯，溶解混勻，制得30mL的有 機(jī)相； (3) 另取450mg吐溫80溶于適量的水中，制得120mL的水相； (4) 將有機(jī)相和水相分別加熱至100°C，在lOOOrpm攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中， 繼續(xù)加熱攪拌濃縮至50mL得到水包油初乳； (5) 將初乳迅速注入含3. 6%甘露醇和0. 01%苯扎溴胺的100mL外水相中（0°C )，攪拌 固化后，形成鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒普萘洛爾制劑 對(duì)比例 制備鹽酸倍他洛爾溶液劑：稱(chēng)取28mgBH溶解在10mL的水中，制得濃度為2. 8mg/mL的 鹽酸倍他洛爾溶液劑。
[0036] 制備鹽酸倍他洛爾固體脂質(zhì)納米粒： (1) 稱(chēng)取30mg鹽酸倍他洛爾、30mg的單硬脂酸甘油酯、150mg的卵磷脂置于具塞的試管 中，加入適量無(wú)水乙醇，溶解混勻，制得10mL的有機(jī)相； (2) 另取200mg吐溫80、100mgPEG400、5mg脫氧膽酸鈉溶于適量的水中，制得25mL的水 相； (3) 將有機(jī)相和水相分別加熱至75°C，在lOOOrpm攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中，繼 續(xù)加熱攪拌濃縮至5mL得到初乳； (4) 將初乳迅速注入含3. 6%甘露醇和0. 01%苯扎溴胺的10mL外水相中（0°C )，攪拌固 化2h后，制得鹽酸倍他洛爾固體脂質(zhì)納米粒。
[0037] 圖3為鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米?；鞈业窝垡海╟)、鹽酸倍他洛爾固體脂質(zhì)納 米粒（b)和鹽酸倍他洛爾溶液劑（a)的體外釋放曲線(xiàn)。體外釋放試驗(yàn)結(jié)果表明，與鹽酸倍 他洛爾溶液劑、鹽酸倍他洛爾固體脂質(zhì)納米粒相比，鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒混懸滴 眼液具有很好的緩釋性，可延長(zhǎng)角膜前滯留時(shí)間，從而提高藥物的生物利用度。
【權(quán)利要求】
1. 一種鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于：以蒙脫石吸附藥物，將載藥 蒙脫石、脂質(zhì)材料、磷脂溶于有機(jī)溶劑構(gòu)成油相，以表面活性劑的水溶液為水相，采用微乳 法，將載藥蒙脫石包載于固體脂質(zhì)納米粒中，制得鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其 中，所述藥物為陽(yáng)離子型藥物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于：所述蒙脫石為經(jīng)酸活化 的改性蒙脫石。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于：蒙脫石與藥物的重量比 為 1 :(2 ?5)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于：所述脂質(zhì)材料為山崳酸 甘油酯、肉豆蘧酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯中的至少一種；所述磷脂為二月桂酰磷 脂酰膽堿、二豆蘧酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂 酰膽堿、卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二豆蘧酰磷脂酸中的至少 一種；所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、異丙醇、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯中的 至少一種；所述表面活性劑為泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫、PEG、脫氧膽酸鈉中的至少 一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1?4任意一項(xiàng)所述的固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于：所述載藥 蒙脫石、脂質(zhì)材料、磷脂、表面活性劑的重量比為1 : (1?10) : (5?10) : (5?15)。
6. 權(quán)利要求1?5任意一項(xiàng)所述鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒制劑的制備方法，其特 征在于：包括以下步驟： (1) 以蒙脫石吸附藥物，制得載藥蒙脫石； (2) 將載藥蒙脫石、脂質(zhì)材料、磷脂溶于有機(jī)溶劑，制得有機(jī)相； (3) 將表面活性劑溶于水，制得水相； (4) 將有機(jī)相和水相分別加熱至70?100°C，在攪拌條件下將有機(jī)相注入水相中，繼續(xù) 攪拌反應(yīng)，得到水包油初乳； (5) 將初乳分散于0?2°C的外水相中，攪拌固化，制得鑲嵌蒙脫石的固體脂質(zhì)納米粒 制劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)，載藥蒙脫石在有機(jī)溶劑中 的濃度為1?8mg/mL。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（4)，有機(jī)相與水相的體積比為 1 : (1 ?4)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（5)，初乳與外水相的體積比為 1 :(2 ?5)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟（5)，外水相為溶解有適量抗凍 劑或抗凍劑與防腐劑的水溶液。
【文檔編號(hào)】A61K47/04GK104188937SQ201410377943
【公開(kāi)日】2014年12月10日 申請(qǐng)日期:2014年8月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月1日
【發(fā)明者】侯冬枝, 張?zhí)m春, 胡晟, 桂茹藝, 潘育方, 黃燚, 宋鳳蘭 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院