專利名稱：(r),(r)-2,2’-二-甲基納曲酮的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R)，(R)_2，2’ - 二 -甲基納曲酮的合成以及相關(guān)方法和產(chǎn)物。
背景技術(shù)：
甲基納曲酮(MNTX)是阿片類拮抗劑納曲酮的季胺衍生物。MNTX作為鹽例如溴化 物鹽而存在。MNTX的溴化物鹽在文獻(xiàn)中也被稱為甲基納曲酮溴化物、N-甲基納曲酮溴化 物、甲溴納曲酮、納曲酮甲基溴化物、MRZ 2663BR。如美國專利No. 4，176，186中所述，在70 年代中期由Goldberg等首次報(bào)道了 MNTX。據(jù)信將甲基基團(tuán)加到納曲酮的環(huán)氮上形成帶電 化合物，所述帶電化合物與納曲酮相比具有更大的極性和更小的脂溶性，從而防止MNTX穿 過人的血-腦屏障。因此，MNTX在外周神經(jīng)系統(tǒng)而不是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮其作用，具有 不與阿片類物質(zhì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛作用發(fā)生對(duì)抗的優(yōu)點(diǎn)。MNTX是手性分子，其中季氮可以具有(R)或⑶構(gòu)型。例如，(R)-MNTX是指在季氮 處具有(R)立體化學(xué)性的MNTX分子，而(S)-MNTX是指在季氮處具有(S)立體化學(xué)性的MNTX 分子。文獻(xiàn)中記載的MNTX的所有報(bào)道的功能顯示MNTX是外周阿片類拮抗劑。這些拮抗劑 功能的一部分記載于美國專利 4，176，186,4, 719，215,4, 861，781,5, 102，887,5, 972，954、 6，274，591,6, 559，158 和 6，608, 075，以及美國專利申請(qǐng)公開號(hào) 2003/0022909A1、 20040266806,20040259899和20050004155中。這些用途包括降低阿片類物質(zhì)的副作用而 不降低阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用。所述副作用包括惡心、嘔吐、焦慮、瘙癢、尿潴留、腸蠕動(dòng)緩 慢、便秘、胃蠕動(dòng)緩慢、胃排空延遲和免疫抑制。本領(lǐng)域中公開了 MNTX不僅減少源自阿片類 物質(zhì)鎮(zhèn)痛治療的副作用，而且減少由單獨(dú)的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)(或與外源性阿片類物質(zhì)聯(lián) 合治療)所介導(dǎo)的副作用，例如胃腸功能紊亂，包括胃排空抑制，便秘，由于諸如手術(shù)、發(fā)炎 或過度刺激迷走神經(jīng)之類的任何原因引起的胃腸蠕動(dòng)抑制，和其他包括但不限于上述那些 的這類病癥。然而，從本領(lǐng)域中不清楚這些研究中所用的MNTX是否是(R)和⑶立體異構(gòu) 體的混合物或是單一的立體異構(gòu)體。本領(lǐng)域認(rèn)為分離的化合物立體異構(gòu)體有時(shí)可具有差別明顯的物理和功能特性， 盡管在任意特定情況下這是不可預(yù)知的。季胺麻醉拮抗劑表現(xiàn)出這種差別明顯的物理和 功能特性，使得開發(fā)分離和識(shí)別作為純的(R)-MNTX或(S)-MNTX的MNTX的程序很重要。 Goldberg等人的美國專利No. 4，176，186以及最近Cantrell等人的WO 2004/043964A2描 述了 MNTX的合成方案，其涉及叔N-取代的嗎啡喃生物堿利用甲基化試劑的季胺化作用。但 是，Goldberg等人和Cantrell等人均沒有提及關(guān)于合成產(chǎn)生的立體異構(gòu)體?；诟髯运?述的合成方法，并不知道如此產(chǎn)生的MNTX是(R)或(S)或是二者的混合物。而且，純形式 的(S)-N-甲基納曲酮((S)-MNTX)以及制備純的(S)-MNTX的方法還沒有在文獻(xiàn)中描述過。 因此，在缺少純的(S)-MNTX作為標(biāo)準(zhǔn)物的情況下，研究者還不能確定無疑地表征和區(qū)別由 Goldberg等人或Cantrell等人的合成獲得的立體異構(gòu)體。除了季銨麻醉拮抗劑的各種立體異構(gòu)體的分離和表征之外，還可以期望在藥物組 合物的制備中使拮抗劑與任意其他的雜質(zhì)分離。通常，藥物組合物也需要高水平的純度以滿足藥品質(zhì)量和純度的管制標(biāo)準(zhǔn)。例如，在合成如上所述的MNTX合成中，常常形成雜質(zhì)，包 括降解物或制備的副產(chǎn)物，這可能妨礙MNTX的療效和/或可能在足夠高的量存在下具有毒 性。這樣，期望具有測定MNTX的立體化學(xué)構(gòu)型和純度的能力。為此，識(shí)別、分離以及化學(xué)表 征雜質(zhì)是重要的，其可以在色譜分析程序中用作標(biāo)準(zhǔn)物以確認(rèn)MNTX的純度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及(R)-MNTX的雜質(zhì)的識(shí)別、純化和合成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該化合物可以在 (R)-MNTX的制備過程中作為雜質(zhì)或者當(dāng)(R)-MNTX的某些溶液在一定條件下儲(chǔ)存時(shí)作為降 解物而出現(xiàn)。該化合物為(R)，(R)-2，2’-二-甲基納曲酮。該化合物為鹽，因而將具有反 離子。該化合物也可以作為兩性離子存在。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供一種式(I) 的化合物，
權(quán)利要求
一種式(I)的化合物，其中X或Y為反離子。FPA00001214326500011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中各X可以獨(dú)立地為相同或不同的反離子，或者各X可以共 價(jià)連接到其他X上。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X或Y為鹵離子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有機(jī)物質(zhì)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為溴離子。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少0.5%的純度。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少的純度。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少5%的純度。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少10%的純度。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少15%的純度。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少25%的純度。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少50%的純度。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少75%的純度。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少95%的純度。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物分離為具有至少97%的純度。
15.權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物為固體。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物封裝為在密封瓶中的溶液。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物封裝為在含隔膜的密封瓶中的溶液。
18.—種試劑盒，其包含式(I)的化合物，
19.權(quán)利要求18的試劑盒，其中各X可以獨(dú)立地為相同或不同的反離子，或者各X可以共價(jià)連接到其他X上。
20.權(quán)利要求18的試劑盒，其中X或Y為鹵離子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸 根或有機(jī)物質(zhì)。
21.權(quán)利要求18的試劑盒，其中X為溴離子。
22.權(quán)利要求18的試劑盒，其中所述標(biāo)記指示所述化合物的純度。
23.權(quán)利要求18的試劑盒，其中所述標(biāo)記通過提供化學(xué)式或結(jié)構(gòu)圖指示所述化合物的 化學(xué)結(jié)構(gòu)。
24.—種合成(R)，(R)-2，2，- 二 -MNTX的方法，其包括使第一分子(R)-甲基納曲酮與第二分子(R)-甲基納曲酮在其量足以形成式(I)的化 合物的催化劑和氧化劑的存在下反應(yīng)，
25.權(quán)利要求24的方法，其中各X可以獨(dú)立地為相同或不同的反離子，或者各X可以共 價(jià)連接到其他X上。
26.權(quán)利要求24的方法，其中X或Y為鹵離子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有機(jī)物質(zhì)。
27.權(quán)利要求24的方法，其中X為溴離子。
28.權(quán)利要求24的方法，其中所述催化劑以相對(duì)于所述第一分子(R)-甲基納曲酮的量 為25摩爾％以下存在。
29.權(quán)利要求24的方法，其中所述催化劑以相對(duì)于所述第一分子(R)-甲基納曲酮的量 為10摩爾％以下存在。
30.權(quán)利要求24的方法，其中所述氧化劑以相對(duì)于所述第一分子(R)-甲基納曲酮的量 為化學(xué)計(jì)算量存在。
31.權(quán)利要求24的方法，其中所述催化劑為溴化鐵。
32.權(quán)利要求24的方法，其中所述氧化劑為過氧化氫。
33.權(quán)利要求24的方法，還包括分離作為固體的所述化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少0.5%的純度。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少的純度。
36.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少5%的純度。
37.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少10%的純度。
38.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少15%的純度。
39.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少25%的純度。
40.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少50%的純度。
41.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少75%的純度。
42.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少95%的純度。
43.權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物分離為具有至少97%的純度。
44.一種測定雜質(zhì)的方法，其包括
45.權(quán)利要求44的方法，其中各X可以獨(dú)立地為相同或不同的反離子，或者各X可以共 價(jià)連接到其他X上。
46.權(quán)利要求44的方法，其中X或Y為鹵離子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有機(jī)物質(zhì)。
47.權(quán)利要求44的方法，其中X為溴離子。
48.權(quán)利要求44的方法，其中所述測定包括比對(duì)所述第一HPLC色譜中的峰和所述第二 HPLC色譜中的峰的保留時(shí)間，以確定所述化合物在所述樣品溶液中的存在。
49.權(quán)利要求44的方法，其中所述測定包括量化所述HPLC色譜上的所述樣品溶液的峰 面積和所述參比溶液的峰面積并且據(jù)此估算所述化合物在所述樣品溶液中的量。
50.權(quán)利要求44的方法，其中所述樣品溶液含有(R)-甲基納曲酮和/或(S)-甲基納 曲酮。
51.權(quán)利要求44的方法，其中所述樣品溶液含有(R)-甲基納曲酮和(S)-甲基納曲酮 的混合物。
52.權(quán)利要求44的方法，其中所述HPLC柱為反相柱并且所述柱使用含有水、甲醇、三氟 乙酸或其混合物的移動(dòng)相進(jìn)行洗脫。
53.權(quán)利要求44的方法，還包括以書面形式備案所述化合物的化學(xué)特性和所述化合物 作為雜質(zhì)的量。
54.一種測定在基本上由甲基納曲酮構(gòu)成的材料中的雜質(zhì)的方法，其包括將含有所述材料并且加入具有已知式(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的參比化合物的樣品溶液注入2X 或 Y2wHPLC柱中，
55.權(quán)利要求54的方法，其中各X可以獨(dú)立地為相同或不同的反離子，或者各X可以共 價(jià)連接到其他X上。
56.權(quán)利要求54的方法，其中X或Y為鹵離子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有機(jī)物質(zhì)。
57.權(quán)利要求54的方法，其中X為溴離子。
58.權(quán)利要求54的方法，其中所述樣品溶液含有(R)-甲基納曲酮。
59.權(quán)利要求54的方法，其中所述樣品溶液含有(R)-甲基納曲酮和(S)-甲基納曲酮 的混合物。
60.權(quán)利要求54的方法，其中所述HPLC柱為反相柱并且所述柱使用含有水、甲醇、三氟 乙酸或其混合物的移動(dòng)相進(jìn)行洗脫。
61.權(quán)利要求54的方法，還包括以書面形式備案所述化合物的化學(xué)特性和所述化合物 作為雜質(zhì)的量。
62.一種測定在基本上由甲基納曲酮構(gòu)成的材料中的雜質(zhì)的方法，其包括 將溶解有所述材料的溶液注入HPLC柱中并且獲得HPLC色譜；測定已知具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物在所述材料中的量，
63.權(quán)利要求62的方法，其中所述化合物在所述材料中的量是通過(i)在所述色譜上 識(shí)別與對(duì)照色譜上的峰相對(duì)應(yīng)的峰，( )在所述色譜上識(shí)別與已知具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合 物的相對(duì)保留時(shí)間相對(duì)應(yīng)的峰，和/或(iii)在所述色譜上識(shí)別與已知具有式(I)結(jié)構(gòu)的 化合物的已知添加量相對(duì)應(yīng)的峰來測定的。
64.權(quán)利要求62的方法，其中各X可以獨(dú)立地為相同或不同的反離子，或者各X可以共2X 或產(chǎn)價(jià)連接到其他X上。
65.權(quán)利要求62的方法，其中X或Y為鹵離子、硫酸根、磷酸根、磺酸根、硝酸根、羧酸根 或有機(jī)物質(zhì)。
66.權(quán)利要求62的方法，其中X為溴離子。
67.權(quán)利要求62的方法，其中所述樣品溶液含有(R)-甲基納曲酮。
68.權(quán)利要求62的方法，其中所述樣品溶液含有(R)-甲基納曲酮和(S)-甲基納曲酮 的混合物。
69.權(quán)利要求62的方法，其中所述HPLC柱為反相柱并且所述柱使用含有水、甲醇、三氟 乙酸或其混合物的移動(dòng)相進(jìn)行洗脫。全文摘要
本發(fā)明涉及如式(I)所示的(R)，(R)-2，2’-二-MNTX的合成以及相關(guān)方法和產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07D489/08GK101959892SQ200880127857
公開日2011年1月26日 申請(qǐng)日期2008年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月6日
發(fā)明者朱利奧·佩雷斯, 阿爾弗雷德·A·埃維 申請(qǐng)人:普羅熱尼奇制藥公司