專利名稱：用于口服給予胰島素肽的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含至少一種胰島素肽、至少一種半極性質(zhì)子有機溶劑和至少兩種非離子型表面活性劑的藥物組合物、制備所述組合物的方法和治療方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是其中利用葡萄糖的能力部分或完全喪失的代謝障礙，其可用例如胰島素治療。用于胰島素遞送的一般方法是侵入性的不方便的胃腸外給予。因此，對非侵入性途徑(像基于蛋白質(zhì)的藥物的口服遞送)進行了越來越多的研究。然而存在若干屏障，例 如在胃腸(GI)道的酶促降解、藥物流出泵、腸粘膜吸收不足和易變以及肝臟中的首過代謝。人胰島素被存在于胃(胃蛋白酶)、腸腔(胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、彈性蛋白酶、羧肽酶等)和胃腸道粘膜表面(氨肽酶、羧肽酶、腸肽酶、二肽基肽酶、內(nèi)肽酶等)的各種消化酶降解。用于藥物口服給予哺乳動物(例如人)的有用溶媒呈以下形式微乳預濃縮物或納米乳預濃縮物，亦稱SMEDDS或SNEDDS (自微乳化藥物遞送系統(tǒng)或自納米乳化藥物遞送系統(tǒng))；或乳液預濃縮物，亦稱SEDDS (自乳化藥物遞送系統(tǒng))。SEDDS、SMEDDS或SNEDDS制劑是油、表面活性劑、輔助表面活性劑或增溶劑和根據(jù)需要的任何其它作用劑或賦形劑的各向同性混合物。當該系統(tǒng)的成分與含水介質(zhì)(例如水)接觸時，在幾乎無攪拌或無攪拌的情況下自發(fā)形成微乳、納米乳或乳液，例如水包油乳液或微乳。微乳是包含兩種不混溶液體的熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)，其中由于表面活性劑的存在，一種液體均勻分散在另一種液體中。由于分散相的低粒度，因此所形成的微乳似乎是例如透明或半透明的、略不透明的、發(fā)乳光的、透光的或基本透光的。W02009115469A1涉及蛋白酶穩(wěn)定的?；葝u素類似物和包含所述類似物的組合物；W02003047494A2、US5444041 和 W002094221A1 涉及乳液 / 微乳組合物；W09637215A1涉及胰島素油包水乳液；US20060210622A1涉及生物活性物質(zhì)的表面修飾的顆粒組合物；W003030865AU US5206219A和US2004097410A1涉及胰島素組合物，其包含例如表面活性劑和/或脂質(zhì)成分；US20060182771A1涉及用于治療眼病的自乳化組合物；以及TO2008145730A1、W02008145728A1和 Ma Er-Li 等，Acta Pharmacologica Sinica,2006 年10月，第27卷，第10期，第1382 - 1388期涉及微乳或乳液預濃縮物。已知SMEDDS組合物改進疏水多肽(例如環(huán)孢菌素)的溶解度和口服生物利用度。然而，親水水溶性多肽(例如人胰島素)在SMEDDS和SNEDDS中的溶解度不足，而且生物利用度不一定總是最佳的。因此，需要用于口服遞送胰島素的改進的SMEDDS和/或SNEDDS組合物。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及液體非水藥物組合物，其包含至少一種胰島素肽、至少一種半極性質(zhì)子有機溶劑和至少兩種其HLB超過10的非離子型表面活性劑。在本發(fā)明的一個方面，描述了藥物組合物，其中所述組合物不含HLB低于7的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑。一方面，描述了本發(fā)明的藥物組合物，其中所述組合物在含水介質(zhì)中稀釋后形成微乳或納米乳。在本發(fā)明的另一個方面，描述了包含HLB超過10的2種或3種非離子型表面活性劑的藥物組合物，其中其余成分是表面活性劑以外的其它賦形劑。還描述了產(chǎn)生本發(fā)明的藥物組合物的方法和用于治療高血糖癥的方法，所述方法包括口服給予有效量的本發(fā)明的藥物組合物。附圖描述
圖I.在注射進入經(jīng)麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空腸中部(mid-jejunum)后，在包含丙二醇、吐溫20 (Tween 20)、Labrasol ALF和雙甘油辛酸酯 的SMEDDS中配制的胰島素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25HdesB30人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學概況。圖2.在注射進入經(jīng)麻醉的整夜禁食的Sprague-Dawley大鼠的空腸中部后，在包含丙二醇、吐溫20、Labrasol ALF和雙甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰島素衍生物B29K (Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學概況。圖3.在注射進入禁食雄性SPRD大鼠的空腸中部后，在包含丙二醇、雙甘油辛酸酯、吐溫 20、Plurol 01 eique、Labrasol ALF、超級精制聚山梨醇酯 20 (super refinedpolysorbate 20)和Rylo MG08 Pharma的SMEDDS或SEDDS中配制的胰島素衍生物Β29Κ(Ν(ε)十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學概況(平均值土 SEM，n=4-6)。與包含至少一種HLB低于7的親脂成分(例如Rylo MG08或Plurol Oleique)的制劑(-■ -、-*-)或只包含一種表面活性劑的制劑(_ Λ _)相比，包含2或3種HLB超過10的表面活性劑的SMEDDS (- □-和-▼-)顯示較高的血漿胰島素水平。圖4.在注射進入禁食雄性SPRD大鼠的空腸中部后，在包含丙二醇、吐溫20、Labrasol ALF和雙甘油辛酸酯的SMEDDS中配制的胰島素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-Y Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學概況(平均值土 SEM，n=6-7)。與包含包含僅一種表面活性劑和親脂成分Rylo MG08的制劑(_x_)相t匕，包含2或3種HLB超過10的表面活性劑的SMEEDS制劑顯示顯著較高的胰島素衍生物血漿水平。圖5.在注射進入禁食雄性SPRD大鼠的空腸中部后，在SEDDS或SMEDDS中配制的胰島素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰島素(60nmol/kg)的藥代動力學概況(平均值土 SEM，n=6_7)。與包含2種表面活性劑的SMEDDS或只包含一種表面活性劑的SEDDS制劑(-X-)相比，包含3種HLB超過10的表面活性劑的SMEDDS制劑(-□-，_■-)顯不較聞的血衆(zhòng)膜島素水平。圖6.在經(jīng)口給予雄性比格爾犬(beagle dog) (η = 8)包含在SMEDDS (15%PG,32. 5% Labrasol ALF,32. 5% Cremophor RH40、20% RyloMG08)中配制的胰島素衍生物B29K (Ν( ε )十八烷二酰-γ Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰島素(30 nmol/kg)的腸溶軟膠囊后的藥代動力學概況。軟膠囊用Eudragit L30 D-55包腸溶衣。
圖7.在將包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超級精制聚山梨醇酯20和55%雙甘油辛酸酯)中配制的胰島素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25HdesB30人胰島素(30 nmol/kg)的未包衣軟膠囊內(nèi)窺鏡給予雄性比格爾犬(η = 8)后的藥代動力學概況。將軟膠囊用內(nèi)窺鏡給予比格爾犬的十二指腸。圖8.在將包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超級精制聚山梨醇酯20和55%雙甘油辛酸酯)中配制的胰島素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25HdesB30人胰島素(45-50 nmol/kg)的包衣軟膠囊經(jīng)口給予雄性比格爾犬(η = 8)后的藥代動力學概況。軟膠囊用Eudragit L30 D-55包腸溶衣。圖9.將包含在SMEDDS (15%丙二醇、30%超級精制聚山梨醇酯20和55%雙甘油辛酸酯)中配制的胰島素衍生物Α14Ε，Β16Η, Β25Η, Β29Κ(Ν( ε )-十六烷二酰-gGlu)，desB30人胰島素(30 nmol/kg)的包衣軟膠囊經(jīng)口給予雄性比格爾犬(η = 8)后的藥代動力學概況。軟膠囊用Eudragit L30 D-55和Eudragit NE30D的混合物包腸溶衣。


圖10.在注射進入禁食雄性SPRD大鼠的空腸中部后，在SMEDDS (15%丙二醇、30%聚山梨醇酯20、55%雙甘油辛酸酯)中配制的不同?；葝u素衍生物(30 nmol/kg)的藥代動力學概況(平均值土 SEM，n=6)。圖11.在注射進入禁食雄性SPRD大鼠的空腸中部后，在不同SMEDDS組合物中配制的胰島素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰島素(60 nmol/kg)的藥代動力學概況(平均值± SEM, n=6)。圖12.在將0. I ml注射進入禁食雄性SPRD大鼠的空腸中部后，在無水SMEDDS組合物和包含5%水的SMEDDS組合物中配制的胰島素衍生物Β29Κ(Ν( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30 人胰島素(3. 25 mg 胰島素 / 克 SMEDDS)的藥代動力學概況(平均值土 SEM，n=6)。圖13.在注射進入禁食雄性SPRD大鼠的空腸中部后，在包含丙二醇、吐溫20和雙甘油辛酸酯的SMEDDS組合物中配制的胰島素衍生物B29K (N ( ε )十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG) A14E B25H desB30人胰島素(30 nmol/kg)的藥代動力學概況(平均值 ± SEM, n=6)。圖14.在注射進入禁食雄性SPRD大鼠的空腸中部后，在包含15%丙二醇、30%吐溫20和55%雙甘油辛酸酯的本發(fā)明的SMEDDS組合物中配制的不同胰島素衍生物a)、b)、
c)、d)、e)、f)、g) (30 nmol/kg)的藥代動力學概況(平均值土 SEM, n=6)。發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及包含至少一種胰島素肽、至少一種半極性質(zhì)子有機溶劑和至少兩種HLB超過10的非離子型表面活性劑的液體非水藥物組合物。在本發(fā)明的一個方面，所述組合物在含水介質(zhì)中稀釋后形成微乳或納米乳。本發(fā)明的液體非水藥物組合物包含至少兩種HLB超過10的非離子型表面活性劑，這是一個重要方面。因此，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與例如只包含一種表面活性劑的已知組合物相比，所述新的組合物具有高的口服生物利用度。一方面，本發(fā)明的液體非水藥物組合物包含至少三種HLB超過10的非離子型表面活性劑。一方面，本發(fā)明的液體非水藥物組合物包含兩種或三種HLB超過10的非離子型表面活性劑，其中其余成分是表面活性劑以外的其它賦形劑。
一方面，本發(fā)明的液體非水藥物組合物含有小于10%的HLB低于7的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑。一方面，本發(fā)明的液體非水藥物組合物含有小于5%的HLB低于7的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑。一方面，本發(fā)明的液體非水藥物組合物含有小于1%的HLB低于7的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑。一方面，本發(fā)明的液體非水藥物組合物包含兩種HLB超過10的非離子型表面活性齊U，其中其余成分是表面活性劑以外的其它賦形劑。一方面，本發(fā)明的液體非水藥物組合物包含三種HLB超過10的非離子型表面活性劑，其中其余成分是表面活性劑以外的其它賦形劑。本發(fā)明的液體非水藥物組合物的各種非離子型表面活性劑的親水親脂平衡(HLB)超過10，藉此達到高胰島素肽(例如胰島素衍生物)藥物負載能力和高口服生物利用度。一方面，本發(fā)明的非離子型表面活性劑是HLB超過11的非離子型表面活性劑。一方面，本發(fā)明的非離子型表面活性劑是HLB超過12的非離子型表面活性劑。 術(shù)語“口服生物利用度”在本文中意指所給予的藥物劑量在口服給予后達到體循環(huán)的分數(shù)。按定義，當靜脈內(nèi)給予藥物時，其生物利用度是100%。然而，當通過其它途徑(例如口服)給予藥物時，其生物利用度因不完全吸收和首過代謝而降低。因此，術(shù)語“高口服生物利用度”意指大量活性藥物(即胰島素)在口服給予后達到體循環(huán)。本文所用術(shù)語“液體”意指成分或組合物，其在室溫(“RT”)下呈液態(tài)且熔點為例如20°C以下。本文所用室溫(RT)意指20-25°C左右。在本發(fā)明的一個方面，液體非水藥物組合物不含HLB低于7的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑。這具有這樣的優(yōu)勢大量胰島素衍生物可溶于這些SMEDDS或SNEDDS中。在另一個方面，所述組合物不含HLB低于8的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑。在又一個方面，所述組合物不含HLB低于9的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑。在又一個方面，所述組合物不含HLB低于10的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑。本發(fā)明的液體非水藥物組合物包含至少一種半極性質(zhì)子有機溶劑。一方面，本發(fā)明的液體非水藥物組合物只包含一種半極性質(zhì)子有機溶劑。一方面，本發(fā)明的半極性質(zhì)子有機溶劑是多元醇，例如二醇或三醇。一方面，半極性質(zhì)子有機溶劑選自甘油(丙三醇)、乙二醇(ethanediol/ethylene glycol)、I, 3_ 丙二醇、甲醇、1，4_ 丁二醇、1，3_ 丁二醇、丙二醇(1，2-丙二醇)、乙醇和異丙醇或其混合物。一方面，本發(fā)明的半極性質(zhì)子有機溶劑選自丙二醇、甘油及其混合物。一方面，本發(fā)明的半極性質(zhì)子有機溶劑是丙二醇。本發(fā)明的藥物組合物中例如丙二醇和至少兩種HLB超過10的非離子型表面活性劑的組合出人意料地導致胰島素衍生物的高口服生物利用度。藥物遞送系統(tǒng)的成分可以任何相對量存在。一方面，藥物遞送系統(tǒng)包含占載體組成重量的高達15%的極性有機成分，即在加入胰島素前載體的高達15%重量由極性有機成分構(gòu)成。一方面，藥物遞送系統(tǒng)包含載體總組成的約1%_約15%重量的極性有機溶劑。在又一個方面，藥物遞送系統(tǒng)包含載體總組成的約5%-約15%重量的極性有機溶劑。在一個方面，藥物遞送系統(tǒng)包含載體總組成的約10%-約15%重量的極性有機溶劑。在又一個方面，藥物遞送系統(tǒng)包含載體總組成的約15%重量的極性有機溶劑。本發(fā)明的液體非水藥物組合物可具有出乎意料高的胰島素肽(例如胰島素衍生物)藥物負載能力，即組合物可包含大量胰島素。在本發(fā)明的一個方面，治療活性胰島素肽可以高達總藥物組合物的約20%重量，例如高達約10%重量，或從約O. 1%起，例如從約1%起的量存在。在本發(fā)明的一個方面，治療活性胰島素肽可以總組合物重量的約O. 1%-約20%的量存在，在另一個方面，為約O. 1%-10%、0. 1%-20%、1%-20%或約1%-10%。然而，預期胰島素肽的具體水平的選擇可根據(jù)藥學領(lǐng)域眾所周知的因素進行，包括胰島素肽在所使用的極性有機溶劑或任選親水成分或表面活性劑或其混合物中的溶解度、給藥方式及患者大小和狀況。本文所用術(shù)語“非水的”是指在制備藥物組合物期間不加入水的組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員要知道的是，在不加水的情況下制備的組合物可在藥物組合物處理期間從周圍(例如用來包封組合物的軟膠囊或硬膠囊)吸收少量水。此外，在制備本發(fā)明的藥物組合物前，藥物組合物中的胰島素肽和/或一種或多種賦形劑可含有與之結(jié)合的少量水。因此，本發(fā)明的非水藥物組合物可含有少量水。一方面，本發(fā)明的非水藥物組合物包含小于10% w/w的水。在另一個方面，本發(fā)明的組合物包含小于5% w/w的水。在另一個方面，本發(fā)明的組合物包含小于4% w/w的水，在另一個方面小于3% w/w的水，在另一方面小于2% w/w的水，在又一方面小于1% w/w的水。
當在本文中用時術(shù)語“半極性質(zhì)子有機溶劑”應意指這樣的溶劑，其是指含有一種或多種醇或胺官能團或其混合物的親水的水混溶性含碳溶劑。極性反映在溶劑的介電常數(shù)或偶極矩中。溶劑的極性決定其能夠溶解哪種類型的化合物和其可與哪些其它溶劑或液體化合物相混溶。通常，極性溶劑最佳地溶解極性化合物，而非極性溶劑最佳地溶解非極性化合物“相似相溶”。強極性化合物像無機鹽(例如氯化鈉)只在極高極性溶劑中溶解。半極性溶劑在本文中定義為介電常數(shù)(dielectricity constant)范圍為20-50的溶劑，但是分別通過介電常數(shù)超過50和低于20來界定極性和非極性溶劑。半極性質(zhì)子溶劑的實例與作為參比的水一起列于表I中。表I.所選擇的半極性有機質(zhì)子溶劑和作為參比的水的介電常數(shù)(靜態(tài)介電常數(shù))(Handbook of Chemistry and Physics,CMC Press,在其中不發(fā)生松馳的靜電場中或在相對低的頻率下測定介電常數(shù))。
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IltrtW(29J.2 211.1 在本文中，1，2-丙二醇和丙二醇可互換使用。在本文中，丙三醇和甘油可互換使用。在本文中，乙二醇(ethanediol)和乙二醇(ethylene glycol)可互換使用。本文使用的術(shù)語“多元醇”是指含有多個羥基的化合物。本文所用術(shù)語“二醇”是指含有2個羥基的化合物。本文所用術(shù)語“三醇”是指含有3個羥基的化合物。本發(fā)明藥物組合物的表面活性劑是非離子型的。表面活性劑可以是含有副產(chǎn)物或參與其制備的未反應原料的復雜混合物，例如通過聚氧乙烯化制備的表面活性劑可含有另一種副產(chǎn)物，例如PEG。本發(fā)明的表面活性劑具有至少為10的親水親脂平衡(HLB)值。例如，表面活性劑可具有10-30例如10-20或11-17的平均HLB值。表面活性劑在性質(zhì)上可以是液體、半固體或固體。表面活性劑的親水親脂平衡(HLB)是其親水或親脂程度的衡量，通過對分子不同區(qū)域的值進行計算而確定，參見Griffin (Griffin WC: "Classification ofSurface-Active Agents by，HLB，(表面活性劑通過 ’ HLB’ 的分類)〃，Journal of theSociety of Cosmetic Chemists I (1949) :311)或Davies (Davies JT :〃A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physical chemistry of the emulsifying agent(乳液類型的定量動力學理論，I.乳化劑的物理化學)〃，Gas/Liquid and Liquid/LiquidInterface. Proceedings of the International Congress of Surface Activity (氣體/液體和液體/液體界面。表面活性國際會議記錄)(1957) :426-438)。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的非離子型表面活性劑包含“中鏈脂肪酸基團”。中鏈脂肪酸基團在本文理解為具有有6-12個碳原子的鏈的脂肪酸基團。一方面，中鏈脂肪酸基團具有8-12個碳原子。一方面，中鏈脂肪酸基團選自C8脂肪酸(辛酸酯)、C10脂肪酸(癸酸酯)和C12脂肪酸(月桂酸酯)。本文所用術(shù)語“非離子型表面活性劑”是指可吸附在表面和界面(像液-氣、液-液、液體-容器或液體-任何固體)上和在其親水基團(有時稱為“頭”)上不具有帶電基團的任何物質(zhì)，特別是洗滌劑。非離子型表面活性劑可選自洗滌劑，例如乙氧基化蓖麻油、聚乙二醇化(polyglycolyzed)甘油酯、乙酰化單甘油酯和失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80、超級精制聚山梨醇酯20、超級精制聚山梨醇酯40、超級精制聚山梨醇酯60和超級精制聚山梨醇酯80(其中術(shù)語“超級精制的”由供應商Croda針對他們的高純度吐溫產(chǎn)品而使用)、泊洛沙姆例如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物例如烷基化和烷氧基化衍生物(吐溫，例如吐溫-20或吐溫-80)、嵌段共聚物例如聚環(huán)氧乙烷/ 聚環(huán)氧丙燒嵌段共聚物(例如 Pluronics/Tetronics、Triton X-100 和 / 或 SynperonicPE/L 44 PEL)和乙氧基化失水山梨糖醇鏈烷酸酯表面活性劑(例如吐溫_20、吐溫-40、吐溫-80、Brij-35)、雙甘油月桂酸酯、雙甘油癸酸酯、雙甘油辛酸酯、雙甘油單辛酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油癸酸酯和聚甘油辛酸酯。其它非離子型表面活性劑的實例包括但不限于
I.天然或氫化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應產(chǎn)物。天然或氫化蓖麻油可以約1:35-約1:60的摩爾比率與環(huán)氧乙烷反應，任選從產(chǎn)物中除去PEG成分。各種這類的表面活性劑是市售可獲得的，例如得自BASF Corp. (Mt. Olive, NJ)的CREM0PH0R系列，例如CREM0PH0RRH 40，其是PEG40氫化蓖麻油，其皂化值為約50-60，酸值小于約I，含水量即Fischer小于約 2%，nD60 為約 L 453-1. 457，HLB 為約 14-16 ；2.包括聚氧乙烯硬脂酸酯的聚氧乙烯脂肪酸酯，例如得自Uniqema的MYRJ系列，例如熔點為約47°C的MYRJ 53。MYRJ系列中的具體化合物為例如熔點為約47°C的MYRJ 53和可作為MYRJ 52獲得的PEG-40-硬脂酸酯；
3.包括得自Uniqema的TWEEN系列的失水山梨糖醇衍生物，例如TWEEN60 ；
4.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物或泊洛沙姆，例如得自BASF的PluronicF127 或 Pluronic F68 或者得自 Croda 的 Synperonic PE/L ；
5.聚氧乙烯烷基醚，例如C12-C18醇的聚氧乙烯二醇醚，例如已知的和作為得自Uniqema的BRlJ系列市售可獲得的聚烴氧基10-鯨臘醚(polyoxyl 10-cetyl ether)或聚烴氧基20-鯨蠟醚、或聚烴氧基23-月桂醚、或聚烴氧基20-油醚、或聚烴氧基10-硬脂醚、聚烴氧基20-硬脂醚或聚烴氧基100-硬脂醚。得自BRIJ系列的特別有用的產(chǎn)品為BRIJ58 ； BRIJ 76 ；BRIJ 78 ；BRIJ 35，即聚烴氧基23月桂醚；以及BRIJ 98，即聚烴氧基20油醚。這些產(chǎn)品的熔點介于約32°C -約43°C之間；
6.可獲自EastmanChemical Co.的熔點為約36°C的水溶性生育酚PEG琥珀酸酯，例如TPGS，例如維生素E TPGS07.具有例如5-35個[CH2-CH, -O]單元、例如20_30個單元的PEG甾醇醚，例如得自 Chemron (Paso Robles, CA)的 SOLULAN C24 (Choleth-24 和 Cetheth-24);還可使用的類似產(chǎn)品是已知的和作為得自Nikko Chemicals的NIKKOL BPS-30 (聚乙氧基化30植物
甾醇)和NIKKOL BPSH-25 (聚乙氧基化25植物留烷醇(phytostanol))市售可獲得的那ith .
--，
8.例如具有4-10個甘油單元、或4、6或10個甘油單元的聚甘油脂肪酸酯。例如，特別合適的是單硬脂酸十甘油酯、單硬脂酸六甘油酯、單硬脂酸四甘油酯，例如得自NikkoChemicals 的 DECAGLYN、HEXAGLYN 和 TETRAGLYN ；
9.亞烷基多元醇醚或酯，例如分別為GELUCIRE44/14和GELUCIRE 50/13的月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(lauroyl macrogol-32 glyceride)和/或硬脂酰聚乙二醇-32甘油酷；
10.飽和的Cltl-C22、例如C18取代的例如羥基脂肪酸的聚氧乙烯單酯；例如12羥基硬脂酸PEG酯，例如PEG為例如約600-900，例如660道爾頓MW，例如得自BASF (Ludwigshafen,20 Germany)的 S0LUT0L HS 15。按照 BASF 技術(shù)傳單 MEF 151E (1986), S0LUT0L HS 15 包含約70%重量的聚乙氧基化12-羥基硬脂酸酯和約30%重量的未酯化聚乙二醇組分。它的氫化值為90-110，皂化值為53-63，最大酸值為I，最大含水量為O. 5%重量；
11.聚氧乙烯-聚氧丙烯-烷基醚，例如C12-C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯-醚，例如作為NIKKOL PBC 34自Nikko Chemicals市售可獲得的聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-鯨蠟醚；
12.聚乙氧基化二硬脂酸酯，例如以商品名稱ATLASG 1821自Uniqema和以商品名稱NIKK0CDS-6000P 自 Nikko Chemicals 市售獲得的。表面活性劑或親脂成分的本文所用術(shù)語“親水親脂平衡”或“HLB”是其親水或親脂程度的衡量，通過計算分子不同區(qū)域的值來確定，參見Griffin (Griffin WC "Classification of Surface-Active Agents by，HLB，(表面活性劑通過 ’ HLB’ 的分類)"，Journal of the Society of Cosmetic Chemists I (1949) :311)或 Davies(Davies JT :〃A quantitative kinetic theory of emulsion type, I. Physicalchemistry of the emulsifying agent (乳液類型的定量動力學理論，I.乳化劑的物理化學)，，，Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings of the InternationalCongress of Surface Activity (氣體/液體和液體/液體界面。表面活性國際會議記錄)(1957) =426-438)?！癏LB超過10的非離子型表面活性劑”是具有HLB超過10這一共同特性的非離子型表面活性劑的選集。舉例來說，下面與其HLB值一起提供HLB超過10的表面活性劑的非限制性名單 聚乙二醇失水山梨糖醇單月桂酸酯(例如吐溫20、聚山梨醇酯20、超級精制聚山梨醇
酯 20)，其 HLB 為 16. 7 ； 聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯(例如吐溫80、聚山梨醇酯80、超級精制聚山梨醇酯80)，其HLB為15 ；
聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯(例如吐溫40、聚山梨醇酯40、超級精制聚山梨醇酯40)，其HLB為15.6 ;
雙甘油辛酸酯(雙甘油單辛酸酯、聚甘油辛酸酯)，其HLB為11 ；
聚甘油癸酸酯(例如Rylo PGlO Pharma)，其HLB為10 ；
辛酸己酸聚乙二醇甘油酯(caprylocaproyl macrogo I glyceride)(例如 Labrasol、Labrasol ALF)，其 HLB 為 14 ;
嵌段共聚物(例如SYNPER0NIC PE/L 44、泊洛沙姆124)；
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 45、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB為11. I ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 49、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB為15 ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 51、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB為16 ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 52、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB為16. 9 ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 53、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB為17. 9 ;
聚氧乙烯硬脂酸酯(例如Myrj 59、聚乙二醇硬脂酸酯)，其HLB為18. 8 ;和聚氧乙烯甘油三聚蓖麻酸酯(Polyoxyethyleneglyceroltriricinoleat)(例如Cremophor EL)，其 HLB 為 13. 3?？捎糜诒景l(fā)明的液體非水藥物組合物的HLB超過10的液體非離子型表面活性劑的實例包括但不限于失水山梨糖醇衍生物，例如均可獲自Uniqema或Croda的TWEEN 20、TffEEN 40和TWEEN 80.SYNPER0NIC L44和聚烴氧基10-油醚，及含有聚氧乙烯的表面活性齊U，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(例如可獲自Gattefosse的Labrasol或Labrasol ALF)。在本發(fā)明的一個方面，一種或多種HLB超過10的非離子型表面活性劑選自聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、嵌段共聚物和泊洛沙姆，例如獲自BASF的Pluronic F127、PluronicF68 和 / 或獲自 Croda 的 Synperonic。在本發(fā)明的一個方面，一種或多種HLB超過10的非離子型表面活性劑是含有聚氧乙烯的表面活性劑，例如PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(例如可獲自Gattefosse的Labrasol或 Labrasol ALF)。在本發(fā)明的一個方面，一種或多種HLB超過10的非離子型表面活性劑是聚乙二醇失水山梨糖醇單月桂酸酯(例如可獲自Merck、Uniqema或Croda的吐溫20)。在本發(fā)明的另一個方面，一種或多種HLB超過10的非離子型表面活性劑選自超級精制聚山梨醇酯，例如超級精制聚山梨醇酯20、40、60和80 (例如市售可獲自Croda)。在本發(fā)明的一個方面，一種或多種HLB超過10的非離子型表面活性劑是得自BASF的 Cremophor RH40。在本發(fā)明的一個方面，一種或多種HLB超過10的非離子型表面活性劑是雙甘油單辛酸酯或雙甘油癸酸酯(例如可獲自Danisco)。在本發(fā)明的一個方面，兩種HLB超過10的非離子型表面活性劑是雙甘油單辛酸酯和聚山梨醇酯20 (例如吐溫20)。在其中本發(fā)明的液體非水藥物組合物包含兩種HLB超過10的非離子型表面活性劑的本發(fā)明方面，兩種非離子型表面活性劑是雙甘油單辛酸酯和聚山梨醇酯20 (例如吐溫20)。本發(fā)明的組合物可包含占載體組成重量的約30%-約90%的非離子型表面活性劑，即在加入胰島素前載體重量的約30%-約90%，例如約40%-約85%重量，例如約50%-約85%重量，例如約60%-約85%重量，或例如約70%-約85%由非離子型表面活性劑構(gòu)成。在本發(fā)明的某些方面，該藥物組合物可包含常存在于藥物組合物中的其它賦形齊U，這類賦形劑的實例包括但不限于抗氧化劑、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、香料、甜味劑和以下文獻所述的其它成分-.Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe等主編，第4版，Pharmaceutical Press (2003),其通過引用結(jié)合到本文中。這些其它的賦形劑的量可為總藥物組合物重量的約O. 05-5%?？寡趸瘎⒖刮⑸稞RU、酶抑制劑、穩(wěn)定劑或防腐劑通常提供多達總藥物組合物重量的約O. 05-1%。甜味劑或矯味劑通常提供多達總藥物組合物重量的約2. 5%或5%。在本發(fā)明的一個方面，組合物包含緩沖劑。本文所用術(shù)語“緩沖劑”是指藥物組合物中降低組合物PH隨時間變化的傾向(否則會由于化學反應而發(fā)生變化)的化合物。緩沖劑包括化學藥品，例如磷酸鈉、TRIS、甘氨酸和檸檬酸鈉。本文所用術(shù)語“防腐劑”是指加入藥物組合物中以防止或延遲微生物活性( 生長和代謝)的化合物。藥學上可接受的防腐劑的實例是苯酚、間甲酚及苯酚和間甲酚的混合物。本文所用術(shù)語“穩(wěn)定劑”是指加入含肽的藥物組合物中以穩(wěn)定肽即延長這類組合物保存期和/或使用時間的化學藥品。獲自生產(chǎn)商的適于本發(fā)明的非離子型表面活性劑的質(zhì)量可影響包含所述非離子型表面活性劑的藥物組合物的穩(wěn)定性。例如已鑒定出穩(wěn)定液體非水藥物組合物的具有較高純度的某些賦形劑。因此獲得液體非水藥物組合物正是本發(fā)明的一方面，其中非離子型表面活性劑是高純度非離子型表面活性劑。一方面，高純度非離子型表面活性劑是由供應商供應的藥用級的非離子型表面活性劑。一方面，高純度非離子型表面活性劑是由供應商供應的超級精制的非離子型表面活性劑。一方面，高純度非離子型表面活性劑是醛和/或酮含量低于20 ppm的非離子型表面活性劑。在另一方面，高純度非離子型表面活性劑是醛和/或酮含量低于10 PPm的非離子型表面活性劑。一方面，非離子型表面活性劑選自得自Danisco的雙甘油單辛酸酯或雙甘油癸酸酯)。在另一方面，非離子型表面活性劑是聚山梨醇酯，例如得自Croda的吐溫20、吐溫80、超級精制聚山梨醇酯20、超級精制聚山梨醇酯80。本文將術(shù)語“HLB低于7的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑”用于具有HLB低于7這一共同特性的油或任何其它脂質(zhì)成分表面活性劑的選集。HLB低于7的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑的實例包括但不限于
聚甘油油酸酯(例如Plurol Oleique CC497)，其HLB為6 ;
聚甘油-3油酸酯(例如Caprol 3G0 ；Isolan G033、三甘油單油酸酯)，其HLB為5-6. 5 ；
丙二醇單辛酸酯(Capryol 90、Capryol PGMC, Capmul PG)，其 HLB 為 6 ；
丙二醇單月桂酸酷(Lauroglycol 90、Lauroglycol FCC),其 HLB為 5; 丙二醇二辛?；锼狨?例如Labrafac PG)，其HLB為2 ；
中鏈甘油三酯(即具有8-12個碳原子，例如8、10或12個碳原子的鏈的甘油三酯)，其HLB 為 I (例如 Labrafac Lipophile WL1349 ；Captex 355)；
單亞油酸甘油酯(例如Maisine 35-1)，其HLB為4 ;
單油酸甘油酯(例如Peceol)，其HLB為3 ;
月桂酰聚乙二醇甘油酯(例如Labrafil M2130CS)，其HLB為4 ；
亞油酰聚乙二醇甘油酯(例如Labrafil M2125CS)，其HLB為4 ；
油酰聚乙二醇甘油酯(例如Labrafil M1944CS)，其HLB為4 ；
中鏈甘油一酯、甘油二酯和/或甘油三酯(即具有8-12個碳原子、例如8、10或12個碳原子的鏈的甘油一酯、甘油二酯和/或甘油三酯)，其HLB為5-6 (例如Capmul MCM)；丙二醇中辛酸/癸酸的混合二酯(例如Captex 200)；
丙二醇二癸酸酯(例如Captex 100);和
甘油單癸酸酯/辛酸酯(例如Rylo MGlO Pharma、Rylo MG8 Pharma)，其HLB為6_7。在本發(fā)明的某些方面，藥物組合物可用常存在于藥物組合物(例如口服藥物組合物)的包衣劑包衣。已知包衣例如包括糖包衣、薄膜包衣、基于聚合物和多糖的包衣(例如包含增塑劑和色素)、包含不透明材料例如二氧化鈦的包衣、具有珠光效應的包衣、控釋包衣和腸溶衣。可將藥物組合物充填入膠囊中，例如腸溶衣膠囊、軟膠囊、硬膠囊或腸溶軟膠囊。在一個實施方案中，包衣包含至少一種釋放改良聚合物，其可用來控制藥物(胰島素衍生物)被釋放的部位。改良釋放的聚合物可以是聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如以Eudragit 商品名(Evonik Rohm GmbH, Darmstadt, Germany)銷售的聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如 Eudragit L30 D55、Eudragit L100-55>Eudragit L100、Eudragit S100、EudragitS12, 5、Eudragit FS30D、Eudragit NE30D及其混合物，如例如Eudragit應用準則(EudragitApplication Guidelines) (Evonik Industries,第 11 版,09/2009)中所描述的。本文所用術(shù)語“微乳預濃縮物”意指在口服應用后在含水介質(zhì)中(例如水中或胃腸液中)自發(fā)形成微乳或納米乳(例如水包油微乳或納米乳、溶脹膠束、膠束溶液)的組合物。組合物在含水介質(zhì)中以例如1:5、1:10、1:50、1:100或更高的稀釋度稀釋時自乳化。“SEDDS”(自乳化藥物遞送系統(tǒng))在本文中定義為親水成分、表面活性劑、任選輔助表面活性劑和藥物的混合物，其在輕輕攪拌或可在胃腸道遇到的消化蠕動的條件下暴露在水性介質(zhì)中時自發(fā)形成細微的水包油乳液。
“SMEDDS”(自微乳化藥物遞送系統(tǒng))在本文定義為親水成分、表面活性劑、任選輔助表面活性劑和藥物的各向同性混合物，其在輕輕攪拌或可在胃腸道遇到的消化蠕動的條件下暴露于水性介質(zhì)時，快速形成水包油微乳或納米乳。“SNEDDS”(自納米乳化藥物遞送系統(tǒng))在本文定義為親水成分、至少一種HLB超過10的表面活性劑、任選輔助表面活性劑和藥物的各向同性混合物，其在輕輕攪拌或可在胃腸道遇到的消化蠕動的條件下暴露于水性介質(zhì)時，快速形成納米乳(液滴大小在直徑上低于20 nm,如例如通過PCS所測得)。本文所用術(shù)語“乳液”是指當使其成分與含水介質(zhì)接觸時自發(fā)形成或基本自發(fā)形成的略不透明的、發(fā)乳光的或不透明的膠體粗粒分散體。本文所用術(shù)語“微乳”是指當使其成分與含水介質(zhì)接觸時自發(fā)形成或基本自發(fā)形成的透明或半透明的、略不透明的、發(fā)乳光的、透光的或基本透光的膠體分散體。微乳是熱力學穩(wěn)定的，并含有例如固態(tài)或液態(tài)的均質(zhì)分散顆?；蚓|(zhì)分散域(例 如液體脂質(zhì)顆粒或液滴)，通過標準光散射技術(shù)(例如采用MALVERN ZETASIZER Nano ZS)測量，其平均直徑小于150 nm。一方面，當使本發(fā)明的藥物組合物與含水介質(zhì)接觸時，形成含有平均直徑小于100 nm,例如小于50 nm、小于40 nm和小于30 nm的均質(zhì)分散顆?；蚓|(zhì)分散域的微乳。本文所用術(shù)語“域大小(domain size) ”是指重復散射單元，并可通過例如小角度X射線測量。在本發(fā)明的一個方面，域大小小于150 nm,在另一個方面，小于100 nm,而在另一個方面，小于50 nm，在另一個方面，小于20 nm，在另一個方面，小于15 nm，在又一方面，小于10 nm。本文所用術(shù)語“納米乳”是指當使其成分與含水介質(zhì)接觸時自發(fā)形成或基本自發(fā)形成的顆粒或液滴大小在直徑上低于20 nm (例如用PCS測量)的透明或半透明的、略不透明的、發(fā)乳光的、透光的或基本透光的膠體分散體。一方面，當使本發(fā)明的藥物組合物與含水介質(zhì)接觸時，形成含有平均直徑小于20 nm,例如小于15 nm、小于10 nm和大于約2_4nm的均質(zhì)分散顆?；蚓|(zhì)分散域的微乳。一方面，當與含水介質(zhì)接觸時，本發(fā)明的藥物組合物形成微乳，在通過光子關(guān)聯(lián)能譜法(PCS)測定時，其域直徑低于100 nm。PCS也被稱為動態(tài)光散射(DLS)。通過斯托克斯-愛因斯坦關(guān)系，利用由布朗運動引起的近似等級的顆粒的時間衰減來評價納米粒的大小。在恒溫T下，該方法只需要知道混懸液體的粘度h以評價平均粒度及其分布函數(shù)(和用于容積分數(shù)折射率η)。一方面，當使本發(fā)明的藥物組合物與含水介質(zhì)接觸時，形成納米乳。本文所用術(shù)語“自發(fā)分散”當指預濃縮物時，是指用含水介質(zhì)稀釋時，此時本發(fā)明組合物的成分與含水介質(zhì)接觸，例如通過用手簡單搖動一段短的時間(例如10秒鐘)，能夠產(chǎn)生膠體結(jié)構(gòu)(例如納米乳、微乳、乳液及其它膠體系統(tǒng))的組合物。一方面，本發(fā)明的自發(fā)分散濃縮物是SEDDS、SMEDDS或SNEDDS。本發(fā)明的藥物組合物呈液體形式。本文所用術(shù)語“液體”意指在室溫(“RT” )下呈液態(tài)且熔點例如低于20°C的成分或組合物。本文所用室溫(RT)意指20-25°C左右。一方面，本發(fā)明的液體非水藥物組合物在冷凍溫度(例如約4°C )下呈液體形式。
本文所用術(shù)語“約”意指規(guī)定數(shù)值的合理范圍，例如±10%。本發(fā)明的液體非水藥物組合物是物理和化學兩方面穩(wěn)定的，即所述組合物的保存期對于適宜作為藥物組合物足夠，因此藥物組合物是存放穩(wěn)定的。本文所用術(shù)語“存放穩(wěn)定的藥物組合物”意指穩(wěn)定持續(xù)至少由治療性蛋白質(zhì)有關(guān)管理機構(gòu)要求的一段時間的藥物組合物。優(yōu)選存放穩(wěn)定的藥物組合物在5°C下穩(wěn)定至少一年。存放穩(wěn)定性包括化學穩(wěn)定性以及物理穩(wěn)定性。化學不穩(wěn)定性包括共價鍵的降解，例如水解、外消旋化、氧化或交聯(lián)。通過反相色譜法(RP-HPLC)和大小排阻色譜法(SE-HPLC)的方法評價制劑的化學穩(wěn)定性。在本發(fā)明的一個方面，存放期期間肽相關(guān)雜質(zhì)的形成小于總肽含量的20%。在本發(fā)明的另一個方面，存放期期間肽相關(guān)雜質(zhì)的形成小于10%。在本發(fā)明的另一個方面，存放期期間肽相關(guān)雜質(zhì)的形成小于5%。RP-HPLC分析通常在水-乙腈或水-乙醇混合物中進行。在一個方面，RP-HPLC步驟的溶劑可包含鹽(例如Na2S04、(NH4)2SO4、NaCI、KCI)和緩沖系統(tǒng)，例如磷酸鹽和檸檬酸鹽和馬來酸。溶劑中所需鹽濃度可為約O. I M-約IM，優(yōu)選介于O. 2 M-0. 5 M之間，最優(yōu)選介于O. 3-0.4 M之間。鹽濃度的增加需要有機溶劑濃度增加以實現(xiàn)在合適的時間內(nèi)從柱上洗脫出來。物理不穩(wěn)定性包括相對于天然結(jié)構(gòu)的構(gòu)象變化，其包括喪失高次結(jié)構(gòu)、聚集、原纖維形成、沉淀或吸附在表面上。已知肽例如胰島素肽、GLP-I化合物和胰島淀粉樣肽化合物因原纖維形成所致容易不穩(wěn)定性?？蓪⒅苿┰诓煌瑴囟认卤４娌煌瑫r間后，通過常規(guī)方法(例如肉眼檢查和比濁法)評價制劑的物理穩(wěn)定性?？赏ㄟ^以下文獻所述圓二色性和NMR，評價構(gòu)象穩(wěn)定性例如Hudson和Andersen, PeptideScience，第 76 (4)卷，第 298-308 頁(2004)?？砂凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知測定法,例如WO 2005/012347中描述的方法,測定胰島素肽的生物活性。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明的藥物組合物對于超過6周的使用和對于超過3年的保存是穩(wěn)定的。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的藥物組合物對于超過4周的使用和對于超過3年的保存是穩(wěn)定的。在本發(fā)明的又一個方面，本發(fā)明的藥物組合物對于超過4周的使用和對于超過2年的保存是穩(wěn)定的。在本發(fā)明的再進一步的方面，本發(fā)明的藥物組合物對于超過2周的使用和對于超過2年的保存是穩(wěn)定的。在本發(fā)明的再進一步的方面，本發(fā)明的藥物組合物對于超過I周的使用和對于超過I年的保存是穩(wěn)定的。在一個方面，本發(fā)明的藥物組合物用于制備用于治療或預防高血糖癥、2型糖尿病、葡萄糖耐量減低和I型糖尿病的藥物。本文所用的“胰島素肽”、“一種胰島素肽”或“所述胰島素肽”意指在CysA7和CysB7之間和在CysA20和CysB19之間有二硫鍵和在CysA6和CysAll之間有內(nèi)部二硫鍵的人胰島素或其胰島素類似物或衍生物。人胰島素由2個多肽鏈A鏈和B鏈組成，A鏈和B鏈分別含有21個和30個氨基酸殘基。A鏈和B鏈通過二硫鍵相互連接。大多數(shù)其它物種的胰島素是相似的，但在一些位置上可含有氨基酸取代。、
本文所用胰島素類似物是這樣的多肽，其通過缺失和/或取代存在于天然胰島素中的至少一個氨基酸殘基和/或通過添加至少一個氨基酸殘基而具有形式上可來源于天然存在胰島素的結(jié)構(gòu)(例如人胰島素的結(jié)構(gòu))的分子結(jié)構(gòu)。一方面，與人胰島素相比，本發(fā)明的胰島素類似物包含小于8個修飾(取代、缺失、添加)。一方面，與人胰島素相比，胰島素類似物包含小于7個修飾(取代、缺失、添加)。一方面，與人胰島素相比，胰島素類似物包含小于6個修飾(取代、缺失、添加)。在另一方面，與人胰島素相比，胰島素類似物包含小于5個修飾(取代、缺失、添加)。在另一方面，與人胰島素相比，胰島素類似物包含小于4個修飾(取代、缺失、添加)。在另一方面，與人胰島素相比，胰島素類似物包含小于3個修飾(取代、缺失、添加)。在另一方面，與人胰島素相t匕，胰島素類似物包含小于2個修飾(取代、缺失、添加)。本發(fā)明的胰島素衍生物是經(jīng)以下化學修飾的天然存在的胰島素或胰島素類似物例如通過在胰島素骨架的一個或多個位置上引入側(cè)鏈或者通過氧化或還原胰島素中氨基·酸殘基的基團或者通過將游離羧酸基團轉(zhuǎn)化成酯基或酰胺基。通過?；坞x氨基或羥基(例如在人胰島素或desB30人胰島素的B29位)獲得其它衍生物。因此，胰島素衍生物是包含至少一個共價修飾(例如與胰島素肽的一個或多個氨基酸連接的側(cè)鏈)的人胰島素或胰島素類似物。本文中，根據(jù)以下原則進行胰島素肽的命名以相對于人胰島素的突變和修飾(?；?給出命名。因此，“desB30人胰島素”意指缺乏B30氨基酸殘基的人胰島素類似物。類似地，“desB29desB30人胰島素”意指缺乏B29和B30氨基酸殘基的人胰島素類似物。
等分別意指胰島素B鏈第I位的氨基酸殘基(從N末端起計)和胰島素A鏈第I位的氨基酸殘基(從N末端起計)。特定位置上的氨基酸殘基還可標示為例如PheBl，其意指在BI位的氣基酸殘基是苯丙氣酸殘基。一方面，用于本發(fā)明藥物組合物的胰島素衍生物具有與B鏈N端氨基酸殘基的α氨基或與存在于胰島素肽B鏈的Lys殘基的ε氨基通過酰胺鍵連接的側(cè)鏈。一方面，該側(cè)鏈包含至少一個OEG基團。一方面，該側(cè)鏈包含具有4-22個碳原子的脂肪二酸部分。一方面，該側(cè)鏈包含至少一個游離羧酸基或在中性PH下帶負電荷的基團。一方面，該側(cè)鏈包含至少一個通過酰胺、醚或胺鍵將側(cè)鏈的各個成分連接在一起的接頭，所述接頭任選包含游離羧酸基。一方面，該側(cè)鏈包含至少一個OEG基團、具有4-22個碳原子的脂肪二酸部分、至少一個游離羧酸基或在中性PH下帶負電荷的基團和任選至少一個通過酰胺、醚或胺鍵將側(cè)鏈的各個成分連接在一起的接頭，所述接頭任選包含游離羧酸基。在本發(fā)明的一個方面，該側(cè)鏈包含1-20個OEG基團、1-10個OEG基團或1_5個OEG基團。在一個方面，本發(fā)明的非水藥物組合物中的胰島素衍生物是在胰島素肽的一個或多個氨基酸中被?；囊葝u素肽。在一個方面，本發(fā)明的非水藥物組合物中的胰島素衍生物是通過與B鏈N端氨基酸殘基的α氨基和/或存在于胰島素肽B鏈的一個或多個Lys殘基的ε氨基的酰胺鍵被?；囊葝u素肽。對于?；糠值拿凑誌UPAC命名法和在其它情況下以肽命名法進行命名。例如以下酰基部分的命名
權(quán)利要求
1.一種液體藥物組合物，其包含至少一種胰島素肽、至少一種半極性質(zhì)子有機溶劑和至少兩種HLB超過10的非離子型表面活性劑，其中所述組合物不含HLB低于7的油或任何其它脂質(zhì)成分或表面活性劑。
2.權(quán)利要求I的藥物組合物,其包含小于10%w/w的水。
3.權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其是非水的。
4.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述組合物在含水介質(zhì)中稀釋后形成微乳或納米乳。
5.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其包含兩種或三種HLB超過10的非離子型表面活性劑，其中其余成分是表面活性劑以外的其它賦形劑。
6.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述半極性質(zhì)子有機溶劑是介電常數(shù)范圍為20-50的質(zhì)子溶劑。
7.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述半極性質(zhì)子有機溶劑是甘油或丙二醇。
8.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其呈溶液形式。
9.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中一種或多種所述非離子型表面活性劑包含中鏈脂肪酸基團，例如CS脂肪酸(辛酸酯)、C10脂肪酸(癸酸酯)或C12脂肪酸(月桂酸酯)。
10.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中一種或多種所述非離子型表面活性劑選自Labrasol (亦稱辛酰己酰聚乙二醇甘油酯)、吐溫20 (亦稱聚山梨醇酯20或聚乙二醇失水山梨糖醇單月桂酸酯)、吐溫80 (亦稱聚山梨醇酯80)、雙甘油單辛酸酯、聚甘油辛酸酯和 Cremophor RH 40。
11.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述半極性質(zhì)子有機溶劑存在的量為約 1%-約 15%。
12.前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述胰島素肽是具有與胰島素類似物連接的?；糠值囊葝u素類似物， 其中所述?；糠志哂幸韵峦ㄊ絀 :Acy-AAln_AA2m_AA3p_ (I)， 其中 n為0或1-3的整數(shù)； m為0或1-10的整數(shù)； P為0或1-10的整數(shù)； Acy是包含約8個-約24個碳原子的脂肪酸或脂肪二酸； AAl是中性的線性或環(huán)狀氨基酸殘基； AA2是酸性氨基酸殘基； AA3是中性的含烷撐二醇的氨基酸殘基； 且其中AA1、AA2和AA3在式中出現(xiàn)的順序可獨立地互換。
13.—種制備權(quán)利要求中任一項的藥物組合物的方法，其中所述方法包括以下步驟 a)在離水溶液中多肽的pi至少一個pH單位的目標pH下將胰島素脫水， b)將脫水胰島素溶于半極性質(zhì)子溶劑中，c)在攪拌下同時或逐步加入至少兩種HLB超過10的非離子型表面活性劑， d)將液體制劑包封在軟膠囊中或充填入硬膠囊中， e)任選給軟膠囊或硬膠囊包腸溶衣。
14.用作藥物的權(quán)利要求1-13中任一項的藥物組合物。
15.一種用于治療高血糖癥的方法，所述方法包括口服給予有效量的權(quán)利要求1-13中任一項所限定的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及適于口服給予胰島素肽的藥物組合物、制備所述藥物組合物和用所述藥物組合物進行治療的方法。
文檔編號A61K47/10GK102753150SQ201180005932
公開日2012年10月24日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月12日
發(fā)明者F.A.費格 申請人:諾沃—諾迪斯克有限公司