專利名稱：感染的治療和預防的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及個體中疾病或病癥的治療，所述疾病或病癥與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關，并且具體而言，但并非窮舉，本發(fā)明涉及牙齦卟啉單胞菌(P. gingival is)相關疾病或病癥的治療或預防。
背景技術：
口腔構(gòu)成感染的主要部位之一。感染可能導致口腔組織的衰竭性疾病，并且已觀察到口腔組織感染和其它解剖分區(qū)中的疾病或病癥之間具有明顯的相關性。慢性牙周炎是口腔組織疾病的一個例子。這是一種牙支持組織炎性疾病，其導致牙槽骨吸收并最終導致牙齒脫落。該疾病是所有群體的主要公共健康問題，并且據(jù)估計高 達15%的成年人群患病，其中5-6%為重癥。慢性牙周炎的出現(xiàn)和發(fā)展與齦下菌斑中特定的革蘭氏陰性菌有關。齦下菌斑中存在的牙銀葉啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)與該疾病是顯著相關的。據(jù)報道，治療(洗牙和牙根平整術)后牙周炎患者齦下菌斑中依然存在牙齦卟啉單胞菌，這與進行性牙槽骨喪失顯著相關。此外，已證實齦下菌斑中牙齦卟啉單胞菌細胞數(shù)量的增加與通過附著喪失、牙周袋深度和探針出血所檢測的疾病嚴重程度相關。已證實牙齦卟啉單胞菌的口腔感染在小鼠、大鼠和非人的靈長類動物中誘導牙周骨喪失。此外，牙周疾病和牙齦卟啉單胞菌感染與心血管疾病和某些癌癥存在漸增的關聯(lián)。很多其它微生物病原體，包括其它細菌、真菌、病毒和原生動物，與口腔組織疾病相關，并且這些病原體中的一些還通過口腔組織感染引起其它解剖分區(qū)的疾病。前者的實例包括齒垢密螺旋體(T. denticola)和福賽斯坦納菌(T. forsythia)。A族鏈球菌(Streptococcus)感染是風濕熱和風濕性心臟病的發(fā)病原因。一個問題是還不清楚，在粘膜組織慢性發(fā)炎或起因于手術或其它牙科干預的粘膜組織急性炎癥的情況下，如何獲得對特定微生物病原體的強保護性應答。說明書中提及的任何現(xiàn)有技術不是且不應當被視為承認或以任何形式暗示，該現(xiàn)有技術形成澳大利亞公知常識或任何其它裁判權(quán)的一部分，或者該現(xiàn)有技術能夠被合理地預期是本領域技術人員明確的、理解的或視為相關的。發(fā)明概述在某些實施方案中，提供了降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的方法，所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥，所述方法包括-治療個體，從而提供從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物或其碎片的狀態(tài)；此后，-為所述個體提供抗體，所述抗體用于保護所述個體免受微生物病原體侵襲，所述微生物病原體在口腔組織中的存在與疾病或病癥相關；從而降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度。在一實施方案中，通過給予所述個體免疫原在所述個體中提供抗體，所述免疫原用于保護所述個體免受微生物病原體侵襲。在一實施方案中，提供了降低個體中牙齦卟啉單胞菌相關疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的方法，所述方法包括-治療個體，從而從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物或其碎片；此后，-將誘導對牙齦卟啉單胞菌免疫應答的嵌合或融合蛋白給予個體，所述蛋白包含第一肽和第二肽，所述第一肽與第二肽直接連接或通過接頭連接，其中(A)所述第一肽包含(i)與SEQ ID No: I所示的序列相同或同源的序列的一部分或全部；或 (ii)與SEQ ID No:2所示的序列相同或同源的序列的一部分或全部；以及(B)所述第二肽包含(i)與牙齦卟啉單胞菌Lys-X-蛋白酶的粘附素結(jié)構(gòu)域的序列相同或同源的序列的一部分或全部；或(ii)與牙齦卟啉單胞菌Arg-X-蛋白酶的粘附素結(jié)構(gòu)域的序列相同或同源的序列的一部分或全部；或(iii)與牙齦卟啉單胞菌HagA粘附素結(jié)構(gòu)域的序列相同或同源的序列的一部分或全部。從而降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度。在其它實施方案中，提供了組合物或試劑盒，其包含-用于從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物或其碎片的抗微生物劑；-用于針對微生物病原體而免疫所述個體的免疫原，所述微生物病原體在口腔組織中的存在與疾病或病癥相關； 上文所述的方法中使用所述組合物或試劑盒。在某些實施方案中，提供了降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的方法，所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥，所述方法包括-對個體的口腔組織進行手術操作；此后，-治療個體，從而提供從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物或其碎片的狀態(tài)；此后，-為所述個體提供抗體，所述抗體用于保護所述個體免受微生物病原體侵襲，口腔組織中所述微生物病原體的存在與疾病或病癥相關；從而降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度。在一實施方案中，手術操作是牙科操作。牙科操作的實例包括牙周清理術，洗牙和/或牙根平整術。在一實施方案中，本發(fā)明提供了用于降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的組合物，所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥，所述組合物包含本文所述的抗微生物劑和本文所述的免疫原。另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的組合物在制備用于降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的藥物中的用途，所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥。疾病的非限制性實例包括牙菌斑、牙齦炎、牙周炎、慢性牙周炎、齲齒、骨喪失、牙槽骨喪失和冠狀動脈疾病。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療或預防牙周病(和/或本文確認的適于治療的其它病癥)的由本文所述的抗微生物劑和本文所述的免疫原的活性成分組成的組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了用于降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的包含本文所述的抗微生物劑和本文所述的免疫原的組合物，所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了本文所述的用作藥物的組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了包含有效量的本發(fā)明組合物作為主要成分的藥
物組合物。在一實施方案中，提供了對個體的口腔病原體形成抗體應答或形成Th2應答的方法，其包括以下步驟-提供欲對口腔病原體形成抗體應答或Th2應答的個體；-評價所述個體以確定所述個體的口腔組織是否發(fā)炎；-在評價表明所述個體的口腔組織沒有發(fā)炎的情況下，用口腔病原體免疫個體，從而在所述個體中形成對口腔病原體的抗體應答或Th2應答。在一實施方案中，用于在口腔組織發(fā)炎的個體中形成對口腔病原體的抗體應答或形成對口腔病原體的Th2應答的免疫方案中提供了以下步驟，在形成對口腔病原體的抗體應答或Th2應答的個體免疫之前，將抗炎劑給予個體，從而使得口腔組織的炎癥最小化或從口腔組織去除炎癥。在另一實施方案中，提供了在用口腔病原體免疫時，使口腔組織發(fā)炎的個體形成對所述病原體的抗體應答或形成對所述病原體的Th2應答的方法，所述方法包括以下步驟，在用病原體免疫個體用于形成對口腔病原體的抗體應答或形成對口腔病原體的Th2應答之前，將抗炎劑給予個體，從而使得口腔組織的炎癥最小化或從口腔組織去除炎癥。在另一實施方案中，提供了在口腔組織發(fā)炎的個體中形成對口腔病原體的抗體應答或形成對口腔病原體的Th2應答的方法，包括以下步驟-提供口腔組織發(fā)炎的個體；-對所述個體實施治療，從而從口腔組織去除炎癥；此后，-用口腔病原體免疫個體，從而在個體中形成對病原體的抗體應答或者形成對病原體的Th2應答。在上述實施方案中，在口腔組織沒有發(fā)炎或炎癥臨床癥狀不顯或無臨床癥狀時，提供免疫。通常，免疫所形成的免疫應答主要是Th2應答，盡管其可能含有可檢測的Thl應答成分。通常，相關的炎癥是慢性牙周炎，尤其是與牙齦卟啉單胞菌感染有關的牙周炎。如果牙周炎與牙齦卟啉單胞菌感染相關，通常，用于免疫的免疫原是牙齦卟啉單胞菌細胞、碎片、代謝物或從其衍生的重組產(chǎn)物，例如本文所述的嵌合肽(尤其是KASl-KsAU KAS2-KLAI)。通常，本文限定的抗炎劑或抗微生物劑包括抗炎化合物、抗生素和抗生物膜劑中的一種或多種，或由抗炎化合物、抗生素和抗生物膜劑中的一種或多種組成，這些的實例將在本文進行更詳細的描述。除了上下文指定并非如此，本文所用的術語“包含(comprise) ”以及該術語的變型諸如“包含(comprising) ”、“包含(comprises) ”和“包含(comprised) ”并非意圖排除其它添加劑、組分、整數(shù)或步驟。


圖I顯示了重組Kgp蛋白的SDS-PAGE凝膠考馬斯亮藍染色。泳道1=KAS2_KLA1、泳道2=KLA1、泳道3=KsAl、泳道4=KASl_KsAl。分子量標記表示為kDa。圖2顯示了 KAS2肽和福爾馬林殺死的牙齦卟啉單胞菌W50細胞的抗體識別。(A)在ELISA中，用針對福爾馬林殺死的牙齦卟啉單胞菌W50細胞產(chǎn)生的抗血清(FK-W50)、重 組蛋白KASl-KsAl、KAS2-KLA1和合成的KAS2-DT綴合物以及PBS探測KAS2肽。(B)在ELISA中，用針對福爾馬林殺死的牙齦卟啉單胞菌W50細胞產(chǎn)生的抗血清(FK-W50)、重組蛋白KASl-KsAl、KAS2-KLA1、KLAl和PBS探測福爾馬林殺死的牙齦卟啉單胞菌W50細胞。將抗體應答表示為減去背景水平的兩倍而獲得的ELISA滴度OD415,每個滴度代表3個值的平均值土標準差。圖3顯示了牙齦卟啉單胞菌誘導的、用重組蛋白和重組嵌合蛋白、福爾馬林殺死的牙齦卟啉單胞菌和單獨的佐劑(PBS，IFA)免疫的小鼠或未經(jīng)口感染的(未激發(fā)的)小鼠的上頜骨臼齒的水平骨喪失。在本圖中，將KAS2-KLA1表示為AS2-LA1、KLAl表示為LA1、KASl-KsAl表示為ASl_sAl、KsAl表示為sAl。骨喪失的檢測結(jié)果是從左上頜骨和右上頜骨的每個上頜骨白齒的頰側(cè)的牙骨質(zhì)釉質(zhì)界(CEJ)至牙槽嵴(ABC)以平方毫米(mm2)為單位測量的面積的平均值。通過Levene方差齊性檢驗數(shù)據(jù)為正態(tài)分布并表示為平均值(n=12)、單位為mm2，并用單因素方差分析和Dunnett T3檢驗進行分析。*表明該組的骨喪失顯著少于對照組(感染的)(P〈0. 001)，f表明該組的骨喪失顯著多于AS2-LA1組(P〈0. 001)。圖4顯示了牙周炎模型中被免疫的小鼠的血清抗體亞類應答。在ELISA中使用來自用重組蛋白KsAl、KLA1、KASl-KsAl和KAS2-KLA1及福爾馬林殺死的牙齦卟啉單胞菌菌株W50免疫的小鼠的血清(A為口腔接種之前、B為口腔接種之后)，用福爾馬林殺死的牙銀卟啉單胞菌菌株W50作為吸附抗原。將抗體應答IgG (黑色柱)、IgGl (灰色柱)、IgG2a(白色柱)、IgG2b (橫條紋柱)、IgG3(斜條紋柱)表示為減去背景水平而獲得的ELISA滴度(log2)，每個滴度代表3個值的平均值土標準差。圖5顯不了對于代表KAS2肽序列433-468的重疊(overlapping)肽的肽特異性抗體反應性的PEPSCAN分析。(A)用KASl-KsAl (白色柱)抗血清、KAS2-KLA1 (黑色柱)抗血清探測的KAS2重疊肽(步移為1，重疊為7)。(B)用KAS2-DT綴合物抗血清探測的KAS2重疊肽(步移，重疊為7)。每個柱顯示抗體反應性(在415nm處的光密度
)。圖6.嵌合體AS2-LA1在遠交系小鼠中誘導識別牙齦卟啉單胞菌全細胞和RgpA-Kgp復合物的抗體應答。用嵌合體AS2-LA1 (50mg/小鼠)免疫CDl遠交系小鼠，并將收集的血清用在ELISA中，用AS2-LA1(A)、福爾馬林殺死的牙齦卟啉單胞菌菌株W50 (B)和RgpA-Kgp復合物(C)作為吸附抗原。在本圖中，將KAS2-KLA1表示為AS2-LA1。測定對于每種抗原的每種免疫球蛋白同型的滴度，并將數(shù)據(jù)表示為減去背景水平的兩倍而獲得的ELISA滴度(‘000)，每個滴度代表3個值的平均值土標準差。圖7. Kgp 蛋白酶的蛋白模型。KAS2[Asn433-Lys468] (A)、KAS4[Asp388_Val395](B)、KAS5[Asn510-Asp516] (C)和 KAS6[Ile570-Tyr580](D)。發(fā)明詳述下面將詳細提及本發(fā)明的一些實施方案。盡管本發(fā)明將結(jié)合實施方案進行描述，但是應當理解，本發(fā)明并非將本發(fā)明限制于那些實施方案。相反，本發(fā)明意圖覆蓋所有可選方案、修改和等同項，這些可以包括在如權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。本領域技術人員應當認識到，與本文所述方法相似或等同的很多方法和材料都可以用于實施本發(fā)明。本發(fā)明并沒有以任何方式受限于所述的方法和材料。應當理解，本說明書中所公開和定義的發(fā)明適用于所提及的或從全文或附圖中顯 而易見的兩個或更多個單獨特征的所有可選的組合。所有這些不同的組合構(gòu)成本發(fā)明各個可選方面。除了上下文指定并非如此，本文所用的術語“包含(comprise) ”以及該術語的變型諸如“包含(comprising) ”、“包含(comprises) ”和“包含(comprised) ”并非意圖排除其它添加劑、組分、整數(shù)或步驟。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以在組織中提供免疫力過繼轉(zhuǎn)移之前或在組織中激發(fā)免疫應答的同時，通過從口腔組織去除幾乎所有的炎性刺激物來獲得提高對感染的應答，尤其是提高抗體應答。當它提供用于口腔組織疾病的預防和/或治療的情況下，甚至用于由微生物病原體的口腔組織感染而在其它解剖分區(qū)出現(xiàn)的疾病的預防和/或治療的情況下，該發(fā)現(xiàn)尤其有用。因此，在某些實施方案中，提供了降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的方法，所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥，所述方法包括-治療個體，從而提供從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物和其碎片的狀態(tài)；此后，-為所述個體提供抗體，所述抗體用于保護所述個體免受微生物病原體侵襲，口腔組織中所述微生物病原體的存在與疾病或病癥相關；從而降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度。在一實施方案中，通過給予所述個體免疫原在所述個體中提供抗體，所述免疫原用于保護所述個體免于微生物病原體侵襲。在一實施方案中，以協(xié)同有效量提供用于治療個體的抗微生物組合物和免疫原，從而提供從所述個體的口腔組織去除幾乎所有微生物或其片段的狀態(tài)。通常，本文提及的個體是動物，尤其是哺乳動物。在一實施方案中，哺乳動物是人。在某些實施方案中，哺乳動物可以是馴養(yǎng)動物或養(yǎng)殖動物。馴養(yǎng)動物或養(yǎng)殖動物的實例包括馬、山羊、豬以及諸如牛和綿羊的家畜。在某些實施方案中，動物是諸如狗、貓、兔或豚鼠的伴生動物。I.定義短語‘從口腔組織去除幾乎所有微生物和其碎片’通常是指提供這樣的狀態(tài)，在該狀態(tài)中，以足以從組織清除炎性刺激物的量清除微生物或其碎片或代謝物，進而基本上減弱或最小化所述組織中炎癥的一種或多種癥狀。如果相關個體患有由慢性感染造成的慢性組織炎癥，情況尤其如此。通常，焦點在于最小化組織炎癥。因此，應當理解，在相關處理步驟之后仍然保留一些微生物或其碎片或代謝物。在其它實施方案中，如果個體沒有發(fā)炎的組織，則短語‘從口腔組織去除幾乎所有微生物和其碎片’是指提供這樣的狀態(tài)，其將微生物或其碎片和代謝物的累積基本上阻止在會引起炎癥的量內(nèi)。如果用于治療的個體是正常的或在其它方面對于疾病或病癥是無臨床癥狀的，情況尤其如此。同樣應用于手術或牙科干預已去除微生物且其目標是確保提供這樣的狀態(tài)，在該狀態(tài)中，將微生物的累積基本上阻止在會引起炎癥的量內(nèi)。在這些實施方案中，當焦點是阻止可能引起炎癥的微生物的量的累積時，應當理解，一些微生物或其碎片和由其產(chǎn)生的代謝物在相關處理步驟之后仍可能累積。短語‘降低疾病或病癥的發(fā)病率’通常是指使個體發(fā)展至完全活性形式的疾病或病癥的可能性最小化，所述個體可以是正常的或無臨床癥狀的個體，或具有早期形式的疾病或病癥的個體。在某些實施方案中，所述短語是指預防特定個體發(fā)展至完全活性形式的疾病或病癥。 短語‘降低疾病或病癥的嚴重程度’通常是指使疾病或病癥的一種或多種癥狀或表現(xiàn)最小化。在某些實施方案中，所述短語是指治療患有疾病或病癥的個體?！庖咴ǔＪ侵改軌蚣ぐl(fā)或引發(fā)對抗原的免疫應答，優(yōu)選體液或抗體應答，例如Th2應答的分子。免疫原的實例包括肽和相關的蛋白。短語‘協(xié)同有效量’通常是指提供的治療或預防或保護效應大于組合物或免疫原單獨使用時每種可達到的效應的抗微生物組合物和免疫原的量。在一實施方案中，抗微生物組合物和免疫原的協(xié)同有效量加強了所述組合物和免疫原之間的新的作用關系，進而所述免疫原的保護或治療效應遠大于向發(fā)炎組織單獨施加免疫原時可以達到的效應。通常，微生物組合物和免疫原的協(xié)同有效量提供了比單獨使用免疫原可以實現(xiàn)的對微生物病原體更高的滴度和/或更高親和力的抗體應答。短語‘治療有效量’通常是指能夠⑴治療特定疾病、病癥或失調(diào)，( )減弱、減輕或消除特定疾病、病癥或病癥的一種或多種癥狀，或(iii)延遲本文所述的特定疾病、病癥或失調(diào)的一種或多種癥狀發(fā)作的本發(fā)明化合物的量。詞語‘治療(treat) ’或‘治療(treatment) ’是指治療性處理，其目的是減慢(減輕)不希望的生理學變化或失調(diào)。為了本發(fā)明的目的，有益的或期望的臨床結(jié)果包括但不限于，無論可檢測地或不可檢測地，緩解癥狀、減輕疾病的程度、穩(wěn)定(即不惡化)疾病的狀態(tài)、延遲或減慢疾病進程、改善或緩和疾病狀態(tài)以及暫時康復(不管是部分還是全部)?！委?treatment) ’還可以表示，與沒有接受治療的預期存活相比，延長存活。治療可以并不必然導致感染的完全清除，但是可以降低或最小化感染的并發(fā)癥和副作用以及感染進程?？梢酝ㄟ^個體的體檢、細胞生理學、血清學DNA或mRNA檢測技術來監(jiān)測治療是否成功。詞語‘預防(prevent) ’和‘預防(prevention) ’通常是指用于保護或阻止患有特定感染相關并發(fā)癥的個體免于發(fā)展成該并發(fā)癥的預防(prophylactic)或阻止(preventative)措施。需要預防的個體包括具有感染的個體。短語‘藥學上可接受的’表示物質(zhì)或組合物必須在化學和/或毒理學上與制劑包含的其它組分和/或隨之進行治療的哺乳動物相容。
術語‘藥品說明書’用來指治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中常規(guī)包含的說明書，其含有與適應癥、使用、劑量、給予、有關這類治療產(chǎn)品使用的禁忌和/或警告的信息。，Thl應答通常是指涉及細胞因子如Y干擾素和TNF的應答。Th2應答通常是指涉及細胞因子如白介素-4、白介素-5、白介素-6、白介素_10、白介素-13等的應答。
2.治療方法本發(fā)明的方法廣泛適用于個體，包括對于所述疾病或病癥無臨床癥狀的個體。這些個體的口腔或其它組織中沒有疾病癥狀。具體而言，這些個體可以未出現(xiàn)粘膜或其它口腔組織的炎癥。在一實施方案中，在隨機選擇的一群個體的情況下，這些個體的口腔中可以具有正常的相對多的微生物病原體。在其它實施方案中，個體顯示出口腔組織或其它解剖分區(qū)的疾病或病癥的亞臨床或臨床癥狀。所述疾病或病癥的癥狀可以顯示在所述個體的口腔組織中?？梢猿霈F(xiàn)急性炎癥的標志包括血漿和白細胞從血液進入受損組織的移動增加。還可以出現(xiàn)牙齦急性感染的臨床征象，包括發(fā)紅(紅)、灼熱(熱度增加)、腫脹(膨脹)、痛(dolor)(疼痛)和機能喪失(功能喪失)。慢性炎癥可以由白細胞細胞(單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、漿細胞)浸潤表征?？梢杂^察到組織和骨喪失。炎癥的實例包括，唇炎、牙齦炎、舌炎和口炎。在一實施方案中，個體可以具有發(fā)炎的粘膜組織或其它口腔組織。例如，個體可以出現(xiàn)口腔組織的急性炎癥。這些個體的實例包括已經(jīng)進行了牙科手術或口腔手術的個體，包括牙周清理術、洗牙和牙根平整術.在其它實施方案中，個體可以出現(xiàn)口腔組織的慢性炎癥。在一個實例中，個體可以出現(xiàn)牙齦炎，牙槽骨吸收和基于牙齒與牙槽骨的膠原蛋白連接的進行性喪失的最終的牙齒脫落。粘膜組織或相關口腔組織的其它損傷是可能的。在一實施方案中，疾病或病癥是口腔組織的疾病或病癥。慢性牙周炎是特別重要的一個實例。其它包括以正如猩紅熱、口瘡性口炎、膿性肉芽腫、白喉、結(jié)核病、梅毒、放射菌病、念珠菌病、皰疹性口炎中的口腔粘膜的損傷表征的疾病或病癥。應當理解，疾病或病癥可以是除口腔組織之外的組織的疾病或病癥，諸如器官或系統(tǒng)，例如心血管系統(tǒng)。在一實施方案中，疾病或病癥是心血管疾病。本發(fā)明適用于一系列的微生物病原體，尤其是感染口腔組織的微生物病原體。在一實施方案中，病原體選自細菌、病毒和真菌。特別優(yōu)選的細菌選自牙銀B卜啉單胞菌、齒垢密螺旋體(Treponema denticola)、福賽斯坦納菌(Tannerella forsythia)。病原體的其它實例如以下表A所示。表A
權(quán)利要求
1.在個體中形成對口腔病原體的抗體應答的方法，其包括以下步驟 -提供欲對口腔病原體形成抗體應答的個體； -評價所述個體以確定所述個體的口腔組織是否發(fā)炎； -在評價表明所述個體的口腔組織沒有發(fā)炎的情況下，用口腔病原體免疫所述個體，從而在所述個體中形成對口腔病原體的抗體應答。
2.用于在口腔組織發(fā)炎的個體中形成對口腔病原體的抗體應答的免疫方案，在免疫個體形成對口腔病原體的抗體應答之前，將抗炎劑給予個體，從而使口腔組織的炎癥最小化，或從口腔組織去除炎癥的步驟。
3.在用口腔病原體免疫時使口腔組織發(fā)炎的個體形成對所述病原體的抗體應答的方法，所述方法包括，在用病原體免疫所述個體用于形成對口腔病原體的抗體應答之前，將抗炎劑給予所述個體，從而使口腔組織的炎癥最小化或從口腔組織去除炎癥的步驟。
4.在口腔組織發(fā)炎的個體中形成對口腔病原體的抗體應答的方法，其包括以下步驟 -提供口腔組織發(fā)炎的個體； -對所述個體實施治療，從而從口腔組織去除炎癥；此后， -用口腔病原體免疫所述個體，從而在所述個體中形成對病原體的抗體應答。
5.如權(quán)利要求I至4中任一項所述的方法或免疫方案，其中在口腔組織沒有發(fā)炎或炎癥為亞臨床炎癥或無臨床癥狀時，提供免疫或免疫步驟。
6.如權(quán)利要求I至5中任一項所述的方法或免疫方案，其中免疫所形成的抗體應答主要是Th2應答，盡管其可能含有可檢測的Thl應答成分。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法或免疫方案，其中所述炎癥是慢性牙周炎。
8.如權(quán)利要求7所述的方法或免疫方案，其中所述牙周炎與牙齦卟啉單胞菌(P. gingivalis)感染有關。
9.如權(quán)利要求I至8中任一項所述的方法或免疫方案，其中用于免疫的免疫原是牙齦卟啉單胞菌細胞、碎片、代謝物或由其衍生的重組產(chǎn)物。
10.如權(quán)利要求9所述的方法或免疫方案，其中來源于牙齦卟啉單胞菌的重組產(chǎn)物是嵌合肽或融合蛋白。
11.如權(quán)利要求10所述的方法或免疫方案，其中所述嵌合或融合蛋白用于誘導所述個體對牙齦卟啉單胞菌免疫應答，所述蛋白包含第一肽和第二肽，所述第一肽與第二肽直接連接或通過接頭連接，其中 (A)所述第一肽包含 ⑴與SEQ ID No: I所示的序列相同或同源的序列的一部分或全部；或 ( )與SEQ ID No:2所示的序列相同或同源的序列的一部分或全部；以及 (B)所述第二肽包含 (i)與牙齦卟啉單胞菌Lys-X-蛋白酶的粘附素結(jié)構(gòu)域的序列相同或同源的序列的一部分或全部；或 ( )與牙齦卟啉單胞菌Arg-X-蛋白酶的粘附素結(jié)構(gòu)域的序列相同或同源的序列的一部分或全部；或 (iii)與牙齦卟啉單胞菌HagA粘附素結(jié)構(gòu)域的序列相同或同源的序列的一部分或全部。
12.如權(quán)利要求11所述的方法或免疫方案，其中所述嵌合或融合蛋白是本文所述的KASI-KsAI 或 KAS2-KLA1。
13.如權(quán)利要求2或3所述的方法或免疫方案，其中所述炎性劑包含抗炎化合物、抗生素或抗生物膜劑中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及降低個體中疾病或病癥的發(fā)病率或嚴重程度的方法，所述疾病或病癥是與個體口腔組織中微生物病原體的存在相關的疾病或病癥，并且包括抗微生物病原體的抗微生物劑和免疫原形成的組合物的使用。
文檔編號A61K39/02GK102883744SQ201180018373
公開日2013年1月16日 申請日期2011年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月26日
發(fā)明者埃里克·查爾斯·雷諾茲 申請人:口腔健康澳洲私人有限公司