專利名稱：作為Janus激酶抑制劑的環(huán)丁烷和甲基環(huán)丁烷衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及環(huán)丁烷和甲基環(huán)丁烷衍生物，以及它們的鹽類、組合物和使用方法。這些化合物是可用于JAK相關(guān)疾病治療的Janus激酶(JAK)抑制劑，所述疾病包括，例如炎性和自身免疫失調(diào)，以及癌癥和骨髓增生性失調(diào)。
背景技術(shù)：
蛋白激酶(PK)是調(diào)控多種重要生物過程的ー組酶，所述生物過程尤其包括細胞生長、存活和分化、器官形成和形態(tài)發(fā)生、新血管形成、組織修復和再生。蛋白激酶通過催化蛋白質(zhì)(或底物)的磷酸化而執(zhí)行其生理功能，并且由此在多種生物環(huán)境下調(diào)控所述底物的細胞活性。除在正常組織/器官中的功能外，許多蛋白激酶還在包括癌癥在內(nèi)的許多人類疾病中發(fā)揮更特定的作用。蛋白激酶的一個亞類(亦稱為致癌蛋白激酶)在失調(diào)時可導致腫瘤形成和生長，并且進ー步參與腫瘤維持和發(fā)展。迄今為止，致癌蛋白激酶是癌癥干預和藥物開發(fā)的蛋白質(zhì)靶的最大的和最引人注目的組之一。所述Janus激酶(JAK)家族在對參與免疫應答的細胞的増殖和功能的細胞因子依賴性調(diào)控中發(fā)揮作用。目前有四種已知的哺乳動物JAK家族成員JAK1 (亦稱為Janus激酶-I)、JAK2 (亦稱為Janus激酶-2)、JAK3 (亦稱為白細胞Janus激酶；JAKL ；L-JAK和Janus激酶-3)和TYK2(亦稱為蛋白酪氨酸激酶2)。所述JAK蛋白的大小介于120與HOkDat間并且包含7個保守的JAK同源(JH)結(jié)構(gòu)域；其中的一個是功能性的催化激酶結(jié)構(gòu)域并且另ー個是偽激酶(pseudokinase)結(jié)構(gòu)域，其發(fā)揮調(diào)控功能和/或作為STAT的停泊位點發(fā)揮作用。在所述JAK激酶的水平上阻斷信號轉(zhuǎn)導有望開發(fā)對炎性疾病、自身免疫疾病、骨髓增生性疾病和人類癌癥的治療，以上僅舉數(shù)例。所述JAK激酶的抑制還被預期在罹患皮膚免疫失調(diào)(諸如銀屑病和皮膚敏化)的患者中具有治療益處。因此，為治療癌癥和其它疾病而開發(fā)新型和更為有效的藥物持續(xù)地需要抑制諸如Janus激酶這樣的激酶的新型或改良藥劑。本文所述的化合物、鹽類和組合物面向這些需求和其它目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了化合物，其為3-環(huán)丁基-3-[4_(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽類。在一些實施方案中，前述化合物是R或S對映異構(gòu)體。本發(fā)明進一歩提供了化合物，其為3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基)-3-(3-甲基環(huán)丁基)丙腈或其藥學上可接受的鹽類。本發(fā)明進一歩包括前述化合物的各種立體異構(gòu)體，包括R和S對映異構(gòu)體以及順式和反式幾何異構(gòu)體。本發(fā)明進一歩提供了本文所述的任意環(huán)丁基或甲基環(huán)丁基化合物的磷酸鹽。本發(fā)明進一歩提供了組合物，其包含本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少ー種藥學上可接受的載體。本發(fā)明進一歩提供了在患者中治療JAK相關(guān)疾病或失調(diào)的方法，所述方法包含對所述患者施用治療有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明進一歩提供了本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類以用于治療。本發(fā)明進一歩提供了本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽類用于藥物制備的用途，所述藥物用于治療。本文進ー步還提供了在患者中治療自身免疫疾病的方法,所述方法包括對所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述自身免疫疾病是皮膚失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、狼瘡、炎性腸病、克羅恩病(Crohn’ s disease)、重癥肌無力、免疫球蛋白腎病、心肌炎或自身免疫甲狀腺失調(diào)。在另ー個實施方案中，所述自身免疫疾病是類風濕性關(guān)節(jié)炎。在又一個實施方案中，所述自身免疫疾病是皮膚失調(diào)，諸如特應性皮炎、銀屑病、皮膚敏化、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或變應性接觸性敏化。在另一方面，本文提供了在患者中治療癌癥的方法，所述方法包括對所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述癌癥是實體瘤。在另一個實施方案中，所述癌癥是前列腺癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、卡波濟氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、卡斯特萊曼病(Castleman’s disease)或胰腺癌。在又另ー個實施方案中，所述癌癥是淋巴瘤、白血病或多發(fā)性骨髄瘤。在又另一方面，本文提供了在患者中治療骨髓增生性失調(diào)的方法，所述方法包括對所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述骨髓增生性失調(diào)(MPD)是真性紅細胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、伴骨髄化生的骨髓纖維化(MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髄單核細胞性白血病(CMML)、嗜酸細胞增多綜合征(HES)、原發(fā)性骨髓纖維化癥(MF)、系統(tǒng)性肥大細胞病(SMCD)或后真性紅細胞增多/原發(fā)性血小板增多骨髓纖維化(Post-PV/ETMF)。在另一方面，本文提供了在患者中治療炎性疾病的方法，所述方法包括對所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。在又另一方面，本文提供了在患者中治療器官移植排異的方法，所述方法包括對所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。在又另一方面，本文提供了在患者中治療干眼的方法，所述方法包括對所述患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。發(fā)明詳述本發(fā)明特別提供了 JAK抑制化合物3-環(huán)丁基-3-[4_(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基]丙腈(結(jié)構(gòu)式I)及其藥學上可接受的鹽類。
權(quán)利要求
1.ー種化合物，其為3-環(huán)丁基-3- [4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其為(R)-3-環(huán)丁基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其為(S)-3-環(huán)丁基-3-[4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基]丙腈或其藥學上可接受的鹽。
4.ー種化合物，其為3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)_1Η_吡唑-I-基)-3-(3-甲基環(huán)丁基)丙腈或其藥學上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其為3-(4-(7Η-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基)-3-(反式-3-甲基環(huán)丁基)丙腈或其藥學上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其為(3R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基)-3-(反式-3-甲基環(huán)丁基)丙腈或其藥學上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其為(3S)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基)-3-(反式-3-甲基環(huán)丁基)丙腈或其藥學上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其為3-(4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_4_基)-IH-吡唑-I-基)-3-(順式-3-甲基環(huán)丁基)丙腈或其藥學上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其為(3R)-3-(4-(7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基)-3-(順式-3-甲基環(huán)丁基)丙腈或其藥學上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其為(3S)-3- (4- (7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-IH-吡唑-I-基)-3-(順式-3-甲基環(huán)丁基)丙腈或其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι- ο中任一項所述的化合物的磷酸鹽。
12.—種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少ー種藥學上可接受的載體。
13.一種治療患者的自身免疫性疾病的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是皮膚失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、狼瘡、炎性腸病、克羅恩病、重癥肌無カ、免疫球蛋白腎病、心肌炎或自身免疫性甲狀腺病癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是類風濕性關(guān)節(jié)炎。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是皮膚失調(diào)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述皮膚失調(diào)是特應性皮炎、銀屑病、皮膚敏化、皮膚刺激、皮疹、接觸性皮炎或變應性接觸性敏化。
18.一種治療患者的癌癥的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述癌癥是實體腫瘤。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述癌癥是前列腺癌、腎癌、肝癌、乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、卡波濟氏肉瘤、卡斯特萊曼病或胰腺癌。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述癌癥是淋巴瘤、白血病或多發(fā)性骨髓瘤。
22.—種治療患者的骨髓增生性失調(diào)的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述骨髓增生性失調(diào)(MPD)是真性紅細胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、伴骨髄化生的骨髓纖維化(MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)、嗜酸細胞增多綜合征(HES)、原發(fā)性骨髓纖維化(MF)、系統(tǒng)性肥大細胞病(SMCD)或真性紅細胞增多癥后/原發(fā)性血小板增多骨髓纖維化(Post-PV/ETMF)。
24.一種治療患者的炎性疾病的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
25.一種治療患者的器官移植排異的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
26.一種治療患者的干眼病的方法，其包括對所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任ー項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)丁烷和甲基環(huán)丁烷衍生物，以及其鹽類、組合物和使用方法，其為可用于治療JAK相關(guān)疾病的Janus激酶(JAK)抑制劑，所述JAK相關(guān)疾病包括，例如，炎性和自身免疫性失調(diào)，以及癌癥和骨髓增生性失調(diào)。
文檔編號A61P35/00GK102844317SQ201180019267
公開日2012年12月26日 申請日期2011年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月18日
發(fā)明者Y-L·李, J·D·羅杰斯 申請人:因西特公司