專利名稱：用于治療微生物感染的羅望子種子多糖的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羅望子種子多糖作為抗微生物劑的用途以及含有其作為活性成分的抗微生物組合物。
發(fā)明背景
羅望子種子多糖(TSP)是從酸豆(Tamarindus indica)的種子獲得的天然多糖聚合物，酸豆是一種可達(dá)到15米高并且產(chǎn)生豆莢形式的果實(shí)的常綠植物。它在印度、非洲以及整個(gè)遠(yuǎn)東地區(qū)非常常見，在這些地方，它主要作為食物種植。果實(shí)含有具有高比例多糖的大種子，多糖具有聚集和保存重要能量給予物質(zhì)的功能。羅望子種子最初被認(rèn)為是廢品，后來發(fā)現(xiàn)在碾磨獲得粉質(zhì)產(chǎn)品(稱為羅望子膠或羅望子堅(jiān)果粉)后具有不同的應(yīng)用。這些應(yīng)用中最重要的是在紡織工業(yè)和造紙工業(yè)方面，其中羅望子膠被用作上漿劑和膠粘劑，以及在食品工業(yè)方面，其中它與其它多糖類似，在各種產(chǎn)品中用作增稠劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑和粘合劑。羅望子膠原料是含有65%至73%重量的多糖、15%至23%重量的蛋白質(zhì)物質(zhì)、3%至8% 重量的脂肪和油和2%至4%重量的灰分以及較少量的生纖維(raw fibre)、鞣酸及其它雜質(zhì)的可購買獲得的產(chǎn)品。
近來，TSP也已經(jīng)在藥物領(lǐng)域用作淚液替代品中的活性成分(W02009/044423)、局部施用的緩釋眼用藥物的載體(W097/28787)和由于其粘膜粘附特性而更通常用作賦形劑 (W02006/131262)。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及羅望子種子多糖在預(yù)防和/或治療微生 物感染中的用途。
本發(fā)明還涉及包含與一種或多種可接受的賦形劑混合的作為活性成分的羅望子種子多糖的抗微生物藥物和/或皮膚美容化妝(dermocosmetic)組合物。
而且，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療患有微生物感染的患者的方法，該方法包括施用治療有效量的羅望子種子多糖。
發(fā)明詳述
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，羅望子種子多糖(下文稱為TSP)具有抗微生物性質(zhì)，特別是當(dāng)局部施用時(shí)如此。
因此，本發(fā)明的目的是TSP作為抗微生物劑的用途，特別是TSP作為用于局部施用的抗微生物劑的用途。
本發(fā)明的另一目的是包含與一種或多種可接受的賦形劑混合的TSP的抗微生物藥物和/或皮膚美容化妝組合物，更特別是包含與一種或多種可接受的賦形劑混合的TSP 的用于局部施用的抗微生物藥物和/或皮膚美容化妝組合物。
TSP可以單獨(dú)地或與其它活性成分組合地用作本發(fā)明的抗微生物劑。
因此，本發(fā)明的另一目的是TSP與一種或多種活性成分組合作為抗微生物劑的用途，更特別是TSP與一種或多種活性成分組合作為用于局部施用的抗微生物劑的用途。
包括與一種或多種可接受的賦形劑混合的TSP與一種或多種活性成分的組合的抗微生物藥物和/或皮膚美容化妝組合物和更特別是用于局部施用的抗微生物藥物和/或皮膚美容化妝組合物也構(gòu)成了本發(fā)明的目的。
根據(jù)本發(fā)明，“tsp”指從可購買獲得的羅望子膠(例如以商標(biāo)Glyloid 獲自 Dainippon Sumitomo Pharma Ltd.或以商標(biāo)Xiiogel⑨獲自 Indena SpA)獲得的富含多糖的級分。
可以與TSP組合使用的活性成分例如有抗微生物劑、抗炎劑、創(chuàng)傷愈合劑。
優(yōu)選的抗微生物劑有抗生素，如克林霉素、紅霉素、芐青霉素、四環(huán)素、氯霉素、萬古霉素和利奈唑胺。
抗炎劑包括留體抗炎藥物如可的松和非留體抗炎藥物如乙酰水楊酸和布洛芬。
創(chuàng)傷愈合劑可以是天然來源或合成來源的。
特別優(yōu)選的是TSP與其它植物來源提取物、特別是具有抗微生物和/或抗炎和/ 或創(chuàng)傷愈合性質(zhì)的植物來源提取物的組合。
TSP與其它植物來源提取物組合使用可以對抗微生物活性具有協(xié)同作用。
可以與TSP組合使用的植物來源提取物的優(yōu)選實(shí)例有意大利臘菊(Helichrysum italicum)、松果菊(Echinacea spp·)、歐洲七葉樹(Aesculushippocastanum)和花椒 (Zanthoxylum bungeanum)的提取物。
意大利蠟菊、松果菊和歐洲七葉樹的提取物已經(jīng)分別已知具有抗微生物作用。
意大利蠟菊提取物中的活性成分包含在植物的地上部分中，其含有非類黃酮的異戊烯化多酚。意大利蠟菊提取物是已 知的，并且可以通過常規(guī)方法制得。
松果菊提取物的活性成分包含在植物的地上部分中，其含有松果菊苷。松果菊提取物是已知的，并且可以通過常規(guī)方法制得。
歐洲七葉樹提取物的活性成分包含在植物的種子和樹皮中，其含有原花色素 A2(PA2)。
歐洲七葉樹提取物是已知的，并且可以通過已知方法制得。
花椒提取物中的活性成分包含在果皮中，其含有鏈烷酰胺(alkamides)?；ń诽崛∥锸且阎?，并且可以通過常規(guī)方法制得。
對于用作本發(fā)明的抗微生物劑，TSP被配制在適宜的藥物和/或皮膚美容化妝組合物中，優(yōu)選配制在局部用藥物和/或皮膚美容化妝組合物中。本發(fā)明的局部用藥物和/ 或皮膚美容化妝組合物包含與一種或多種適宜的賦形劑混合的TSP，其可以例如是乳膏劑、 軟膏劑、凝膠劑、口膠劑、牙膏、嗽口劑或香波的形式。
TSP通?？梢砸設(shè). 1%至5%重量、優(yōu)選O. 1%至2%重量、甚至更優(yōu)選O. 2%至1%重量的量使用。
任選存在的與TSP組合的其它活性成分以適宜的有效量進(jìn)行使用。對與TSP組合使用的其它植物來源提取物而言，它們的量通常為O. 1%至5%重量、優(yōu)選O. 1%至2%重量、 甚至更優(yōu)選O. 2%至1%重量。
可以用于本發(fā)明的組合物的適宜賦形劑的實(shí)例有溶劑、稀釋劑、助流劑、防腐劑、 樹膠、甜味劑、包衣劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、分散劑、著色劑、矯味劑、無粘劑 (non-stick agents)、表面活性劑、增塑劑、乳化劑、螯合劑和柔潤劑。
優(yōu)選使用的溶劑為水，但是也可以使用可能與水混合的醇或其它有機(jī)溶劑。
賦形劑的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員的常識的一部分，將主要取決于所選擇的藥物和/或皮膚美容化妝形式。
例如，乳膏劑可以通過將TSP摻入局部用載體中來制備，所述載體由利用潤滑劑分散于水性介質(zhì)中的液體石蠟組成。軟膏劑可以通過將TSP與局部用載體如礦物油或蠟混合來制備。凝膠可以通過將TSP與含有膠凝劑的局部用載體混合來制備。
本發(fā)明的藥物和/或皮膚美容化妝組合物也可以是涂布有或浸潤了 TSP與適宜載體或基質(zhì)的混合物的紡織或無紡材料，TSP分散于所述載體或基質(zhì)中以便與皮膚接觸用于透皮施用。特定的實(shí)例有橡皮膏、紗布、小毛巾等。
藥物和/或皮膚美容化妝形式的類型的選擇將主要取決于待處理的區(qū)域，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員的常識的一部分。例如，口膠劑或嗽口劑可以更適于處置口腔，而乳膏劑、 軟膏劑、洗劑或小毛巾可以適于面部皮膚。
根據(jù)本發(fā)明用TSP進(jìn)行治療可有效地刺激抗微生物反應(yīng)，特別是當(dāng)局部施用于皮膚和粘膜層時(shí)。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“微生物感染”指宿主生物體被一種或多種微生物種屬有害地定殖。宿主生物體可以是人或動(dòng)物，優(yōu)選人。引起感染的微生物可以是細(xì)菌、酵母、病毒或真菌。TSP被特別指示用于治療和/或預(yù)防細(xì)菌感染。
因此，本發(fā)明的組合物可用于治療由于存在一種或多種微生物而引起的任意皮膚或粘膜層病癥。皮膚或粘膜層與本發(fā)明的組合物之間的接觸降低了接觸區(qū)域的生物負(fù)荷量、即微生物數(shù)目。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“皮膚”以其常規(guī)含義使用，即，包括上皮組織在內(nèi)的外部器官。 術(shù)語“粘膜層”也以其常用含義使用，指身體的所有粘膜屏障，例如胃腸、肺、舌下、口腔、直腸、陰道、鼻、尿道和眼屏障。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選通過局部施用來直接應(yīng)用于存在或假定存在微生物感染或由存在微生物引起的其它病癥 的皮膚或粘膜層區(qū)域。感染通常在存在損傷如創(chuàng)傷、劃破或灼傷的皮膚或粘膜層處開始。在這種情況中，本發(fā)明的組合物可以直接應(yīng)用于損傷和/或周圍區(qū)域。
許多由微生物引起的皮膚和粘膜層病癥是已知的。例如，可以通過應(yīng)用本發(fā)明的組合物來有效治療或預(yù)防的一種皮膚或粘膜層病癥是潰瘍，即，一種在皮膚或粘膜層上的開放性創(chuàng)傷，它通常最初由磨損、然后是微生物感染引起。
可以用本發(fā)明的組合物治療每個(gè)階段(Merck Manual’ s分類系統(tǒng)中的I至6)的潰瘍。潰瘍在糖尿病患者中是最頻繁的(糖尿病性潰瘍、尤其是糖尿病足潰瘍)。
口腔粘膜層的潰瘍形成也可以用本發(fā)明的組合物進(jìn)行治療。
特別地，TSP可用于局部治療粘膜炎和口炎。
術(shù)語粘膜炎和口炎通?？苫Q使用，盡管這兩種病癥可存在一些差異。
粘膜炎是影響胃腸道的毒性炎性反應(yīng)，可以由于暴露于化療劑或電離輻射而引起。粘膜炎通常表現(xiàn)為類似于灼傷的紅斑狀病損或者表現(xiàn)為從局部擴(kuò)散的隨機(jī)的潰瘍性病損。
口炎是一種影響口腔粘膜的、有或無潰瘍形成的炎性反應(yīng)，其可以由藥理學(xué)治療、 特別是化療或放療引起或加劇。
口炎的程度可以是輕度至重度，患有嚴(yán)重口炎的患者可能不能通過口來進(jìn)食或飲水或服用醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。
許多女性在月經(jīng)周期的某些階段患有口腔潰瘍，同時(shí)在生殖道、特別是外陰和陰道存在同類型的潰瘍。它們有時(shí)非常嚴(yán)重，可引起尿潴留，需要強(qiáng)的鎮(zhèn)痛劑和鎮(zhèn)靜劑。最嚴(yán)重的已知為Belief s綜合征。
根據(jù)本發(fā)明，粘膜炎的更概括的術(shù)語將也用于指口炎。
紅斑狀粘膜炎可以早在暴露于化療或放療后三天出現(xiàn)，但是更通常在5-7天后出現(xiàn)。發(fā)展為潰瘍性粘膜炎在開始化療的7天內(nèi)發(fā)生，有時(shí)可以變得如此嚴(yán)重以至于需要停止藥理學(xué)治療。粘膜炎可涉及口和口咽道以及從口至肛門的胃腸道。在本文中，除非另有說明，否則指涉及更容易達(dá)到的區(qū)域如口、咽、食道和直腸的粘膜炎。
由于接受化療的患者出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的粘膜炎的百分比高(30-40%)，因此特別需要有效的和方便的治療。目前沒有獲得有效的治療，解決該問題的嘗試包括使用鎮(zhèn)痛劑、 抗菌劑和癥狀的口腔衛(wèi)生措施或減弱。
而且，該問題不限于癌癥患者，因?yàn)檎衬ぱ滓步?jīng)常出現(xiàn)在HIV患者(特別是當(dāng)伴有卡波西肉瘤時(shí))、患有非霍奇金淋巴瘤的患者、虛弱的老年患者和接受BRM(生體應(yīng)答調(diào)節(jié)劑)如白細(xì)胞介素_2、干擾素、淋巴因子活化的淋巴細(xì)胞等的患者中。
提供了下述實(shí)施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明。實(shí)施例
實(shí)施例1一局部用乳膏劑
TSP (羅望子種子多糖)0.200% (w/w)歐洲七葉樹提取物0.200% (w/w)意大利墻菊提取物0.200% (w/w)水75.150% (w/w)Montano、2025.000% (w/w)Lanoi 9910.000% (w/w)Sepilift DPHP1.000% (w/w)Monoi Butter2.000% (w/w)SepifeeI One1.000% (w/w)Aquaxyl3.000% (w/w)泛醇1.000% (w/w)醋酸生育酚0.600% (w/w)Sepicide HB0.300% (w/w)香精0.250% (w/w)氫氧化鈉(30%溶液)0.100% (w/w)
總共
實(shí)施例2—口服糊劑
TSP (羅望子種子多糖)歐洲七葉樹提取物花椒提取物山梨醇蒸餾水合二氧化硅羧曱基纖維素山梨酸鉀苯曱酸鈉PEG-40氫化蓖麻油糖精鈉矯味劑總共
實(shí)施例3—陰道用乳膏劑
TSP (羅望子種子多糖) 歐洲七葉樹提取物蒸餾水液體石蠟十六/十八醇-PEG -20硬脂酸酯二曱硅油苯氧乙醇咪唑燒基脲尼泊金丙酯尼泊金曱酯EDTA 鈉
100.000% (w/w)0.300% (w/w) 0.200% (w/w) 0.100% (w/w) 50.000% (w/w) 35.040% (w/w) 8.000% (w/w) 5.000% (w/w) 0.300% (w./vv) 0.300% (w/w) 0.160% (w/w) 0.100% (w/w) 0.500% (w/w) 100.000% (w/w)0.200% (w/w) 0.200% (w./w) 73.300% (w/w) 15.000% (w/w) 9.000% (w/w) 1.000% (w/w) 0.500% (w/w) 0.300% (w/w) 0.150% (w/w) 0.150% (w./w) 0.100% (w/w)乳酸0.100% (w/w)總共100.000% (w/w)
實(shí)施例4一NHEK中的β -防衛(wèi)素表達(dá)
在含有10%FBS (胎牛血清)和10ml/L青霉素/鏈霉素的Dulbecco’s改良的Eagle 培養(yǎng)基中培養(yǎng)人角質(zhì)形成細(xì)胞。在不含血清的環(huán)境中在KGM(角質(zhì)形成細(xì)胞生長基質(zhì))中培養(yǎng)NHEK (正常人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞)原代人角質(zhì)形成細(xì)胞。將細(xì)胞在單獨(dú)的培養(yǎng)基(陰性參照)中或在添加了來自大腸埃希氏菌(Escherichia coli)的LPS (脂多糖，陽性參照) (5mcg/ml)的培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。
在培養(yǎng)皿中，將不同的標(biāo)準(zhǔn)化植物提取物(在不含LPS的培養(yǎng)基中O. 2%濃度)單獨(dú)或與羅望子種子多糖(在不含LPS的培養(yǎng)基中O. 2%濃度)組合地在含有所培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞的不含LPS的培養(yǎng)基中進(jìn)行稀釋。詳細(xì)內(nèi)容報(bào)道在表I中。
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防和/或治療微生物感染的羅望子種子多糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的羅望子種子多糖，其中感染由細(xì)菌、酵母、病毒或真菌引起。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的羅望子種子多糖，其中感染是細(xì)菌感染。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的羅望子種子多糖，用于預(yù)防和/或治療皮膚或粘膜層的微生物 感染。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的羅望子種子多糖，用于局部施用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的羅望子種子多糖，用于治療粘膜炎和口炎。
7.抗微生物的藥物和/或皮膚美容化妝組合物，含有與一種或多種可接受的賦形劑混 合的作為活性成分的羅望子種子多糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，用于局部施用。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的組合物，其為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、口膠劑、牙膏、嗽口劑或 香波的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9的組合物，至少包含選自抗微生物劑、抗炎劑和創(chuàng)傷愈合劑的其 它活性成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10的組合物，還包含意大利臘菊(Helichrysumitalicum)、松 果菊(Echinacea spp.)、歐洲七葉樹(Aesculus hippocastanum)、花椒(Zanthoxylum bungeanum)的提取物或它們的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11的組合物，其中所述羅望子種子多糖的量為0.1%至5%重量。
13.羅望子種子多糖在制備用于預(yù)防和/或治療微生物感染的藥物中的用途。
14.預(yù)防和/或治療患有微生物感染的患者的方法，該方法包括施用治療有效量的羅 望子種子多糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及羅望子種子多糖(TSP)作為抗微生物劑的用途以及含有其作為活性成分的抗微生物組合物。含有TSP的抗微生物組合物可特別用于在治療和/或預(yù)防皮膚和粘膜層的微生物感染中的局部施用。
文檔編號A61P29/00GK103025386SQ201180025355
公開日2013年4月3日 申請日期2011年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月24日
發(fā)明者A·焦里, G·蒙貝利, S·托格尼 申請人:因德納有限公司