專利名稱：用于裝載藥物溶出性醫(yī)療器械的設(shè)備和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明實(shí)施方式涉及釋放治療性物質(zhì)的管狀可植入醫(yī)療器械，以及用治療性物質(zhì)填充此類醫(yī)療器械的設(shè)備和方法。
背景技術(shù)：
可植入藥物溶出性醫(yī)療器械在近來因其實(shí)現(xiàn)其主要功能(例如作為結(jié)構(gòu)性載體)的作用及其醫(yī)療性處理其植入?yún)^(qū)域的能力而變得流行。例如，藥物溶出性支架已經(jīng)被用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈中的再狹窄。藥物溶出性支架可給予治療劑，例如阻止單核細(xì)胞局部侵入/活化的消炎化合物，從而預(yù)防可引發(fā)VSMC增殖和遷移的生長(zhǎng)因子分泌。其它可能的抗再狹窄化合物包括抗增殖劑，例如化療劑，其包括西羅莫司和紫杉醇。對(duì)于抗再狹窄用途，也提出了其它類型的藥物，例如抗血栓劑、抗氧化劑、血小板聚集抑制劑和細(xì)胞抑制劑。可用聚合材料涂覆藥物溶出性醫(yī)療器械，該聚合材料又可浸潰有藥物或藥物的組合。一旦醫(yī)療器械被植入目標(biāo)位置，從聚合物釋放藥物用于治療局部組織。通過擴(kuò)散通過生物穩(wěn)定性聚合物的聚合物層的過程，和/或隨著生物可降解聚合物的聚合物材料的降解而釋放藥物。對(duì)于藥物從藥物浸潰的聚合材料的溶出速率的控制通?；诰酆衔锊牧系男再|(zhì)。然而，在溶出過程結(jié)束時(shí)，一些情況下剩余的聚合材料與容器產(chǎn)生不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致形成小而危險(xiǎn)的凝塊。另外，涂在醫(yī)療器械暴露表面上的藥物浸潰聚合物涂層可能會(huì)在遞送過程中剝落或被破壞，從而阻止藥物到達(dá)目標(biāo)位點(diǎn)。還有，藥物浸潰聚合物涂層中要傳遞的藥物的量受到聚合物涂層可攜帶的藥物量和醫(yī)療器械的尺寸的限制。還難于用聚合物涂層控制溶出速率。因此，需要能夠提高醫(yī)療器械可遞送的藥物量并且能改進(jìn)藥物溶出速率控制的醫(yī)療器械，以及形成此類醫(yī)療器械的改良`方法。共同待審的2009年7月9日提交的美國申請(qǐng)第12/500，359號(hào)、2009年9月20日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/244，049號(hào)、2009年9月20日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第61/244，050號(hào)以及共同待審的美國申請(qǐng)第12/884，343號(hào)揭示了用空心支桿形成藥物溶出支架的方法，其全文通過引用結(jié)合入本文。在一些應(yīng)用(如冠狀動(dòng)脈支架)中，要填充藥物或治療性物質(zhì)的中空支桿內(nèi)腔的直徑極小，例如約為0.0015英寸，從而難以對(duì)內(nèi)腔進(jìn)行填充。因此需要在空心支桿的內(nèi)腔中裝載藥物的設(shè)備和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實(shí)施方式涉及在沿其長(zhǎng)度具有多個(gè)側(cè)面開口的空心線材的內(nèi)腔空間裝載治療性物質(zhì)或藥物，形成具有多個(gè)側(cè)面藥物遞送開口的藥物溶出性空心支架的方法和設(shè)備。在空心支架的內(nèi)腔空間內(nèi)裝載藥物包括藥物填充步驟，其中藥物與溶劑或者分散介質(zhì)混合從而在空心線材的內(nèi)腔空間中流動(dòng)。內(nèi)腔空間可以在反向填充過程中通過空心支架的藥物遞送開口填充藥物溶液或者懸液，和/或在正向填充過程中通過空心支架的開口端填充藥物溶液或者懸液填充。在用藥物溶液或者懸液填充內(nèi)腔空間之后，進(jìn)行溶劑或分散介質(zhì)的萃取步驟，從內(nèi)腔空間內(nèi)萃取溶劑或者分散介質(zhì)，從而基本僅有藥物或者藥物與一種或多種賦形劑留在空心支架內(nèi)。可以對(duì)空心支架的外表面進(jìn)行支架清潔步驟。


從下面附圖所示的對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式的描述可明白本發(fā)明上述和其它的特征和優(yōu)點(diǎn)。本文包含的附圖構(gòu)成說明書的一部分，還用于解釋發(fā)明的原理，讓本領(lǐng)域技術(shù)人員能實(shí)現(xiàn)和使用本發(fā)明。附圖不是按比例繪制的。圖1是根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方式由空心線材形成的藥物溶出支架的側(cè)視圖。圖2是沿圖1中2-2線的截面圖。圖3是圖1的空心線材端部沿3-3線的截面圖。圖4是空心藥物溶出支架的溶出速率圖。圖5顯示了用于將藥物或治療性物質(zhì)裝載到圖1所示支架的空心線材中的三個(gè)主要步驟的流程圖。圖5A是圖5所示藥物填充步驟的更詳細(xì)的流程圖。圖5B是圖5所示溶劑萃取步驟的更詳細(xì)的流程圖。圖5C是圖5所示支架清潔步驟的更詳細(xì)的流程圖。圖6顯示粘度對(duì)于藥物裝載的作用。圖7A顯示與納米尺寸藥物顆粒勻化的己烷基分散劑，圖7B顯示未均化的己烷基分散劑體系。圖8和9是采用高壓氣體正向填充藥物溶出支架的設(shè)備的示意圖。圖10和11是采用盤片旋轉(zhuǎn)正向填充藥物溶出支架的設(shè)備的示意圖。圖12和13是采用高G離心力正向填充多條空心直線材的設(shè)備的示意圖。圖14是采用高G離心力正向填充藥物溶出支架的設(shè)備示意圖。圖15是采用超臨界CO2正向填充藥物溶出支架使得藥物在藥物溶出支架中沉淀的設(shè)備示意圖。圖16是采用注射器正向填充藥物溶出支架的設(shè)備示意圖。圖17是采用振動(dòng)正向填充藥物溶出支架的設(shè)備示意圖。圖18是一種 藥物溶出支架的截面圖，該藥物溶出支架具有生物可降解襯墊幫助正向填充支架。圖19和20是用于形成圖18所示的生物可降解襯墊的方法的示意圖。圖21是一種藥物溶出支架的截面圖，該藥物溶出支架具有生物可降解栓幫助正向填充支架。圖22是采用真空泵反向填充藥物溶出支架的設(shè)備示意圖。圖23和23A是采用真空泵和壓差反向或正向填充藥物溶出支架的設(shè)備示意圖。圖24是采用振動(dòng)反向填充藥物溶出支架的設(shè)備示意圖。圖25是將藥物沉淀在藥物溶出支架的空心線材中的方法的流程圖，其中所述方法利用了共沸物的形成。圖26、27和28是圖25所示方法的截面圖，顯示了在藥物溶出支架的空心線材中共沸物的形成。
圖29是從藥物溶出支架中萃取溶劑的方法的流程圖，其中所述方法利用了靜態(tài)超臨界CO2萃取。
圖30是從藥物溶出支架中萃取溶劑的方法的流程圖，其中所述方法利用了動(dòng)態(tài)超臨界CO2萃取。
圖31是通過克萊沃富克(cryovac)升華從藥物溶出支架中萃取溶劑的設(shè)備示意圖。
圖32是從藥物溶出支架中萃取溶劑的方法的流程圖，其中所述方法利用了圖31所示的克萊沃富克升華設(shè)備。
圖33和34顯示通過組織刷清潔支架的外表面。
圖35、36和37是用于藥物填充、溶劑萃取和支架清潔的本發(fā)明所述方法的各種組合的流程圖。
發(fā)明詳述
現(xiàn)在參照附圖描述本文的具體實(shí)施方式
，其中相似的附圖標(biāo)記表示相同或功能相似的元件。下文所用術(shù)語“遠(yuǎn)端”和“近端”指的是相對(duì)于臨床醫(yī)師的位置或方向?！斑h(yuǎn)端”或者“遠(yuǎn)端的”指的是離醫(yī)師較遠(yuǎn)的位置或遠(yuǎn)離醫(yī)師的方向?！敖恕焙汀敖说摹敝傅氖请x醫(yī)師較近的位置或向著醫(yī)師的方向。
以下詳細(xì)說明僅是示例性的，并不旨在限制本發(fā)明或本申請(qǐng)以及本發(fā)明的用途。本文所述藥物溶出支架可用于血管如冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和腎動(dòng)脈，或者任意其他身體通道的治療，只要它是有用的。更具體地，通過本文所述方法裝載了治療性物質(zhì)的藥物溶出支架被用于在患者體內(nèi)的各治療位點(diǎn)展開，包括血管支架(例如，冠狀動(dòng)脈血管支架和外周血管支架如腦血管支架)、泌尿系統(tǒng)支架(例如尿道支架和輸尿管支架)、膽管支架、氣管支架、胃腸道支架以及食管支架。另外，不受任何上述技術(shù)領(lǐng)域、背景、簡(jiǎn)述或下文詳述部分提供的表述或意指的理論束縛。
宇心線材藥物溶出支架
圖1-3所示是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式用于裝載藥物的支架100的實(shí)施方式。具體地，支架100由空心線材102形成，在下文中可稱作空心支架或者空芯支架。空心線材102限定了內(nèi)腔或內(nèi)腔空間103，它可以在成形為所需支架式樣之前或之后形成。也就是說，本文所述“空心線材形成的支架”包括如下支架:空心直線材成形為所需支架式樣；含芯的實(shí)心線材成形為所需支架式樣，所述芯在成形之后至少部分去除以具有穿過其中的不連續(xù)內(nèi)腔或內(nèi)腔空間；或者由任意合適的制造方法構(gòu)建支架，得到成形為所需支架式樣的管狀組件，所述管狀組件具有連續(xù)或不連續(xù)延伸穿過其中的內(nèi)腔或內(nèi)腔空間。如圖1所示，用空心線材102形成一系列大致正弦曲線波形，包括大致直的區(qū)段106，其與彎曲區(qū)段或冠部108連接，形成大致管狀支架100，限定了穿過其中的中央血流通道或內(nèi)腔。如圖1所示，所選縱向相鄰的正弦曲線的冠部108可通過例如焊接部110相連。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式在空心支架中裝載藥物的方法不限于具有如圖1所示的式樣的空心支架。適合用作支架的成形為任意式樣的空心支架可以通過本文所述方法進(jìn)行藥物的裝載。例如，形成Gianturco美國專利第4，800，082號(hào)、Wiktor美國專利第4，886，062號(hào)、Wiktor美國專利第5，133，732號(hào)、Wiktor美國專利第5，782，903號(hào) 、Boyle美國專利第6，136，023號(hào)以及Pinchuk美國專利第5，019，090號(hào)中所述式樣的空心支架可以通過本文所揭示的方法裝載藥物，但不限于此，上述專利文獻(xiàn)通過引用全文結(jié)合入本文。
如圖2所示，支架100的空心線材102能使治療性物質(zhì)或藥物112在空心線材102的內(nèi)腔或內(nèi)腔空間103中沉積。所述內(nèi)腔103可以是從空心線材102的第一端114連續(xù)延伸到第二段114’，或者其可以是不連續(xù)的，例如僅在直的區(qū)段106內(nèi)而不在冠部108內(nèi)，或者在直的區(qū)段106和一部分冠部108內(nèi)。雖然如圖所示，空心線材102大致具有環(huán)形截面，但是空心線材102的截面可以大致是橢圓形或者矩形的?？招木€材102的壁厚Wt可以在0.0004-0.005英寸范圍內(nèi)，內(nèi)腔的內(nèi)徑Id在0.0005-0.02英寸的范圍內(nèi)。形成支架100的空心線材102可以由金屬材料制得以提供壁組織的人工徑向支撐，所述金屬材料包括但不限于，不銹鋼、鎳-鈦(鎳鈦合金)，鎳-鈷合金例如MP35N、鈷-鉻、鉭、鈦、鉬、金、銀、鈀和銥等?；蛘撸隹招木€材102可以由本領(lǐng)域已知的海波管制得，其是極小直徑型的空心金屬管，通常用于制造皮下注射針?；蛘撸隹招木€材102可以由非金屬材料如聚合材料形成。所述聚合材料可以是生物可降解或者生物再吸收的，例如在用于使內(nèi)腔恢復(fù)暢通之后和/或提供藥物遞送之后支架100在體內(nèi)吸收。
空心線材102還包括沿其長(zhǎng)度分布的藥物遞送側(cè)面開口或端口 104，讓治療性物質(zhì)或藥物112從內(nèi)腔103釋放。側(cè)面開口 104可僅分布在支架100基本直的區(qū)段106上，僅分布在支架100的冠部108上，或者同時(shí)分布在基本直的區(qū)段106和冠部108上。側(cè)面開口 104的尺寸和形狀可利于控制藥物112從空心支架100中的溶出速率。更具體地，側(cè)面開口 104可以是裂口或者是具有任意合適截面的孔，包括但不限于，圓形、橢圓形、矩形或者任意多邊形截面。較大尺寸的側(cè)面開口 104通常能實(shí)現(xiàn)較快的溶出速率，而較小尺寸的側(cè)面開口 104通常提供較慢的溶出速率。此外，側(cè)面開口 104的尺寸和/或數(shù)量可以沿著空心支架100發(fā)生變化，從而改變空心支架100不同部位處藥物112從支架100溶出的量和/或速率。側(cè)面開口 104的寬度或直徑可以是例如但不限于5-30 μ m。如圖2所示，可以僅在空心支架100的面向外或外腔表面116、或者僅在空心支架100的面向內(nèi)或內(nèi)腔表面118、兩個(gè)表面上，或者可以沿著線材102的周長(zhǎng)的任意位置處提供側(cè)面開口 104。
在本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方式中，可以采用寬范圍的治療性物質(zhì)作為空心線材102的內(nèi)腔103中所含的可溶出治療性物質(zhì)或藥物112，它們的治療有效量是本領(lǐng)域技術(shù)人員易知的，最終取決于，例如所治療的疾病、治療劑本身的特性、引入劑型的組織等。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以在空心線材102中裝載一種或多種治療性物質(zhì)或藥物。遞送到狹窄損傷區(qū)域的藥物112可以是如下`類型:使形成器官狹窄的斑塊物質(zhì)溶解的藥物或者可以是抗血小板成形藥物、抗血栓藥物或者抗增殖藥物。此類藥物可以包括例如TPA、肝素、尿激酶或者西羅莫司。當(dāng)然支架100可用于向體管壁和內(nèi)表面遞送任意合適的藥物，所述藥物包括如下的一種或多種:抗血栓劑、抗增殖劑、抗炎劑、抗遷移劑、影響細(xì)胞外基質(zhì)生成和機(jī)體形成的制劑、抗腫瘤藥、抗有絲分裂劑、麻醉劑、抗凝血?jiǎng)⒀芗?xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)劑、血管細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑、降膽固醇制劑、血管舒張劑以及干擾內(nèi)源性血管活性機(jī)制的制劑。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，在植入體內(nèi)前，對(duì)空心支架100裝載或者填充治療性物質(zhì)或者藥物112。如沿圖1中剖線3-3所剖取的圖3的截面圖所示，線材102的開口端114、114’可以在將藥物裝載到流體通路103內(nèi)之前或之后閉合或密封。一旦將空心支架100放置到體內(nèi)所需的位置之后，空心支架100展開，用以永久地或臨時(shí)地植入人體內(nèi)腔，從而治療性物質(zhì)112可以通過側(cè)面開口 104從內(nèi)腔103溶出。
圖4所示是藥物溶出空心支架的溶出速率圖。其顯示了治療性物質(zhì)的溶出百分?jǐn)?shù)與時(shí)間的關(guān)系。線I和2表示支架表面上的聚合物中具有治療性物質(zhì)的市售可得的藥物溶出支架，所述支架產(chǎn)生了所需的臨床療效數(shù)據(jù)。線3、4、5和6是使用本發(fā)明所述方法填充治療性物質(zhì)的空心支架的測(cè)試，支架表面上沒有聚合物。特別地，用如下方法填充線3、4、5和6的空心支架的內(nèi)腔:使用共沸填充工藝，之后通過真空干燥萃取溶劑，并通過本文更詳細(xì)所述的組織刷清潔支架。線3和4是使用各支桿上具有一個(gè)6 μ m孔的空心支架所進(jìn)行的測(cè)試，線5和6是使用各支桿上具有三個(gè)10 μ m孔的空心支架所進(jìn)行的測(cè)試。特別地，線3和5測(cè)試中所用的空心支架填充有西羅莫司和四氫呋喃的溶液，之后填充額外的己烷來沉淀西羅莫司，然后從空心支架內(nèi)腔萃取溶劑，并對(duì)支架的外表面進(jìn)行清潔。線4和6的測(cè)試中所用的空心支架填充有西羅莫司、四氫呋喃和賦形劑的溶液，之后加入己烷來沉淀西羅莫司，然后從空心支架內(nèi)腔萃取溶劑和非溶劑，并對(duì)支架的外表面進(jìn)行清潔。溶出速率圖顯示可以通過填充有治療性物質(zhì)的空心支架和填充有治療性物質(zhì)與賦形劑的空心支架實(shí)現(xiàn)受控制的釋放，且經(jīng)過填充的空心支架可以實(shí)現(xiàn)與支架表面的聚合物中具有治療性物質(zhì)的藥物溶出支架相似的溶出曲線。具有與涂覆了藥物聚合物的支架相似溶出曲線的經(jīng)填充的空心支架預(yù)期具有相似的臨床療效，同時(shí)由于沒有聚合物涂層從而更為安全。此外，溶出速率圖顯示填充治療性物質(zhì) 的空心支架或者填充治療性物質(zhì)與賦形劑的空心支架可以實(shí)現(xiàn)各種溶出曲線。
支架填充過程的概述
圖5顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式在空心支架100的內(nèi)腔103中裝載藥物的常規(guī)方法，所述方法包括以下步驟:藥物填充步驟520、溶劑萃取步驟538以及支架清潔步驟546。更具體地，在藥物填充步驟520中，治療性物質(zhì)112通常與溶劑或者分散介質(zhì)/分散劑混合，從而裝載到空心線材102的內(nèi)腔103中。此外，除了溶劑或者分散介質(zhì)/分散劑之外，治療性物質(zhì)112可以與賦形劑混合以幫助溶出，從而裝載到空心線材102的內(nèi)腔103中。下文所用術(shù)語“藥物制劑”一般可用于表示治療性物質(zhì)、溶劑或分散介質(zhì)以及加入其中的任意賦形劑/添加劑/改性劑?？招木€材102的內(nèi)腔103填充藥物制劑之后，進(jìn)行溶劑/分散介質(zhì)萃取步驟538,從內(nèi)腔空間中萃取溶劑或分散介質(zhì),從而基本僅有治療性物質(zhì)112或治療劑112以及一種或多種賦形劑留在空心支架100內(nèi)，溶出到體內(nèi)。最后，對(duì)空心支架100進(jìn)行支架清潔步驟546，從而空心支架100的外表面除了存在側(cè)面開口 104的地方之外基本不含治療劑112。取決于本發(fā)明所用的設(shè)備和方法，在空心線材102形成支架100之前或之后，可以對(duì)空心線材102進(jìn)行藥物填充、溶劑/分散介質(zhì)萃取和/或支架清潔步驟中的一步或多步。例如，本文所述的一些方法要求空心線材102是直的，從而將治療性物質(zhì)裝載到內(nèi)腔空間內(nèi)，而當(dāng)線材102形成正弦曲線、螺旋狀或者其他支架構(gòu)型之后，可以采用下文所述的其他方法來填充空心線材102。
藥物填充步驟
圖5A所示是藥物填充步驟520更詳細(xì)的流程圖。更具體來說，根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方式，可以通過正向填充法522或者反向填充法536將藥物制劑裝載到空心線材102中。所述正向填充法包括通過空心線材102的開口端114和/或114’填充空心線材102，同時(shí)藥物遞送開口 104通常用某些方式堵住或者塞住以防止通過它們發(fā)生泄漏。所述反向填充法包括通過多個(gè)側(cè)面開口 104填充空心線材102。在一些反向填充法中，除了側(cè)面開口104之外，還通過空心線材102的開口端114和/或114’填充空心線材102。因此，反向填充法利用藥物遞送端口 104作為填充空心支架100的內(nèi)腔空間的接入點(diǎn)。通過采用沿著空心線材102的長(zhǎng)度間隔的多個(gè)接入點(diǎn)，可以將藥物制劑更均勻地引入內(nèi)腔103中，從而在內(nèi)腔103的整個(gè)長(zhǎng)度上填充藥物制劑。此外，如果在反向填充過程中發(fā)生內(nèi)腔103或者側(cè)面開口 104的部分阻塞，不會(huì)嚴(yán)重影響內(nèi)腔103余下部分的填充，原因在于可以通過余下的側(cè)面開口 104繼續(xù)填充，對(duì)內(nèi)腔空間的填充不依賴于端口到端口的填充。
如上所述，在一些支架構(gòu)型中，內(nèi)腔103沿空心支架102的長(zhǎng)度是不連續(xù)的。例如，如共同待審的美國專利申請(qǐng)第12/884，343號(hào)所述(其在上文中通過引用結(jié)合入本文)，在空心支架100的冠部?jī)?nèi)留有空心線材102的芯體，使得空心支架100具有更好的輻射不透性。由于內(nèi)腔的不連續(xù)特性，無法在正向填充法中從開口端114和/或114’向空心線材102的內(nèi)腔103填充藥物制劑。因此，以反向填充方式進(jìn)行填充對(duì)于由空心線材形成的具有不連續(xù)內(nèi)腔的支架是特別優(yōu)選的，因?yàn)槟芡瑫r(shí)通過藥物遞送側(cè)面開口或端口 104向分開的內(nèi)腔填充藥物制劑。
如圖5A所示，不論采用的是正向填充法522或者反向填充法536，在治療性物質(zhì)112裝載到空心線材102之前，所述治療性物質(zhì)112都與溶劑或者溶劑混合物混合作為溶液524，或者與分散介質(zhì)混合作為漿液/懸液530。溶液524是勻化混合物，其中治療性物質(zhì)112溶于溶劑或者溶劑混合物中。在一個(gè)實(shí)施方式中，溶液524包含高溶量溶劑528，所述高溶量溶劑528是對(duì)于治療性物質(zhì)112具有高溶解性的有機(jī)溶劑。本文所用術(shù)語“高溶量”指的是每毫升溶劑能夠溶解濃度大于500mg的治療性物質(zhì)112的能力。西羅莫司和類似物質(zhì)的高溶量藥物溶劑的例子包括但不限于，四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、氯仿以及二甲基亞砜(DMS0)。除了高溶量溶劑之外，溶液524還可包含賦形劑526以幫助藥物溶出。在一個(gè)實(shí)施方式中，賦形劑526可以是表面活性劑，例如但不限于，去水山梨糖醇脂肪酸酯如去水山梨糖醇單油酸酯和去水山梨糖醇單月桂酸酯，聚山梨酯如聚山梨酯20、聚山梨酯60以及聚山梨酯80，環(huán)糊精如2-羥丙基-β -環(huán)糊精和2，6- 二 -O-甲基-β -環(huán)糊精，十二烷基硫酸鈉，辛基葡糖苷以及低分子量聚(乙二醇)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，賦形劑526可以是親水劑，例如但不限于，鹽如氯化鈉，以及其他物質(zhì)如尿素、檸檬酸和抗壞血酸。在另一個(gè)實(shí)施方式中，賦形劑526可以是穩(wěn)定劑，例如但不限于，丁羥甲苯(ΒΗΤ)。取決于所需的藥物裝載，也可以選擇低溶量溶劑，因?yàn)槠鋵?duì)于治療性物質(zhì)112的低溶解度。“低溶量”指的是每毫升溶劑通常能夠溶解濃度小于500mg的治療性物質(zhì)112的能力。西羅莫司和類似物質(zhì)的低溶量藥物溶劑的例子包括但不限于，甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、乳酸乙酯、丙酮以及類似四氫呋喃:水=9:1 (重量比)的溶劑混合物。在將溶液524裝載到空心支架100中之后，治療性物質(zhì)112可以從溶液中沉淀出來,例如轉(zhuǎn)換成固相，并可以從空心線材102的內(nèi)腔空間中萃取大部分的殘留溶劑和任意非溶劑(如果存在的話)，從而基本僅有治療性物質(zhì)112或治療劑112以及一種或多種賦形劑526留在空心支架100內(nèi)，溶出到體內(nèi)。
在漿液/懸液形式530中，治療性物質(zhì)112沒有溶解而是作為固體顆粒分散在分散介質(zhì)中，這指的是一種其中分散有固體顆粒的液體形式的連續(xù)介質(zhì)。使用懸液消除了在溶液的情況下使治療性物質(zhì)112從溶劑中沉淀出來的需求,因?yàn)楫?dāng)混合時(shí)治療性物質(zhì)112在分散介質(zhì)中仍為固體。不具有溶解治療性物質(zhì)112的能力的分散介質(zhì)的例子取決于治療性物質(zhì)11的性質(zhì)。例如，不具有溶解西羅莫司的能力的合適分散介質(zhì)的例子包括但不限于，水、己烷以及其他烷烴，例如C5-C10烷烴?？梢韵蛩幬餄{液/懸液中加入某些賦形劑、懸浮劑、表面活性劑和/或其他添加劑/改性劑，以促進(jìn)懸浮和穩(wěn)定，確保藥物在整個(gè)懸液中的均勻分散和/或增加藥物顆粒的表面潤(rùn)滑性。因此表面活性劑通常防止治療性物質(zhì)112上浮到分散介質(zhì)的頂部或者沉入底部。表面活性劑的例子包括但不限于，去水山梨糖醇脂肪酸酯如去水山梨糖醇單油酸酯和去水山梨糖醇單月桂酸酯，聚山梨酯如聚山梨酯20、聚山梨酯60以及聚山梨酯80以及環(huán)糊精如2-羥丙基-β -環(huán)糊精和2，6- 二 -O-甲基-β -環(huán)糊精。在一個(gè)實(shí)施方式中，在分散介質(zhì)中懸浮了目標(biāo)量的治療性物質(zhì)112，并以總制劑計(jì)，力口入0.001-10重量％的合適添加劑/改性劑。此外，可以向漿液/懸液530中加入賦形劑例如尿素或2，6- 二 -O-甲基-β -環(huán)糊精，以幫助藥物溶出。
采用漿液/懸液530而不是溶液524的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于，因?yàn)橹委熜晕镔|(zhì)112已經(jīng)以固體形式存在于分散介質(zhì)中，開口 104不會(huì)被干燥的藥物溶液堵塞住。更具體地，當(dāng)用溶液524填充空心支架100時(shí)，內(nèi)腔103中的一部分溶液524會(huì)通過開口 104離開或泄漏到空心支架100的外表面上。由于表面張力/毛細(xì)管作用或轉(zhuǎn)移過程的溢流發(fā)生所述泄漏。支架外表面上的溶液524會(huì)比空心支架102的內(nèi)腔103中所含的溶液524更快地干燥。凈效應(yīng)是藥物的澆鑄層，該澆鑄層可能會(huì)堵塞側(cè)面開口 104，從而使得之后的溶劑萃取變得困難。俘獲在內(nèi)腔空間中的殘留溶劑對(duì)于生物相容性具有有害作用并引起預(yù)測(cè)有效藥物負(fù)荷方面的復(fù)雜化。通過采用漿液/懸液530而不是溶液524，藥物和分散介質(zhì)保持分離，不會(huì)形成藥物的澆鑄層。
懸浮在漿液/懸液530中時(shí)治療性物質(zhì)112的粒徑會(huì)對(duì)各種因素產(chǎn)生影響，包括懸液的粘度、懸液的穩(wěn)定性，指的是顆粒在沉淀之前保持懸浮的時(shí)間。在標(biāo)記為標(biāo)準(zhǔn)漿液/懸液532的一個(gè)實(shí)施方式中，可以采用1-50微米的藥物顆粒直徑。在填充空心線材的內(nèi)腔之前，可以使治療性物質(zhì)112顆粒化?？梢杂眠^各種途徑控制粒徑分布或者使藥物顆?；C(jī)械方式例如研磨法和非機(jī)械方式例如沉淀法。當(dāng)采用正向填充法時(shí)，球粒小于支架的內(nèi)腔空間，從而藥物顆?？梢酝ㄟ^支架的端部。當(dāng)采用反向填充法時(shí)，球粒小于支架的開口 104，從而藥物顆?？梢酝ㄟ^支架?？梢酝ㄟ^振動(dòng)/超聲處理、壓力填充或者本文所述任意其他的技術(shù)將漿液/懸液532中顆?；乃幬镅b載到支架的內(nèi)腔中。治療性物質(zhì)的顆粒化為顆粒提供了基本均勻的尺寸，改善了給藥的一致性并更易于裝載。
在標(biāo)記為小顆粒和納米顆粒漿液/懸液534的另一個(gè)實(shí)施方式中，可以采用1-1000納米的藥物顆粒直徑。小于100`納米尺寸范圍的顆粒通常被稱作納米顆粒。對(duì)于藥物遞送而言，小粒徑藥物特別是納米顆粒藥物是誘人的候選物，因?yàn)轭w粒越小，越能高效地將藥物裝載到支架中。更具體地，藥物顆粒明顯小于內(nèi)腔空間103和側(cè)面開口 104。因此，在正向填充法中，可以通過支架的開口端114、114’容易地將小顆粒藥物輸送到空心線材102的內(nèi)腔103中。在反向填充法中，藥物可以容易地穿過側(cè)面開口 104來填充空心線材102的內(nèi)腔103。
除了如上所述的高效率之外，小顆粒和納米顆粒還在藥物遞送方面具有優(yōu)勢(shì)。具體來說，隨著粒徑的減小，藥物的溶解性原位增加。當(dāng)粒徑從微米級(jí)別顆粒下降到納米直徑顆粒時(shí)，該益處更為明顯。納米范圍的顆粒還具有通過利用藥物源與目標(biāo)組織之間存在的濃度梯度，作為整體顆粒從支架擴(kuò)散到組織的能力。因此，增加了從支架100的內(nèi)腔到組織的傳輸率。
可以通過任意合適方法產(chǎn)生小顆粒和納米顆粒，包括但不限于，勻質(zhì)化/微流化、沉淀、超臨界CO2、球磨和棒磨。當(dāng)產(chǎn)生具有納米顆粒的漿液/懸液時(shí)，重要的是漿液/懸液的粘度足夠低，實(shí)現(xiàn)通過開口 104傳輸進(jìn)入到支架中。圖6顯示當(dāng)粒徑很好地保持在小于側(cè)面開口 104的尺寸時(shí)，改變粘度對(duì)于藥物裝載的影響。在該例子中，側(cè)面開口的尺寸為6um，粒徑為300nm，填充重量％定義為支架中填充的藥物量與理論最大量的比。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用經(jīng)過表面活性劑穩(wěn)定化的分散劑(例如己烷或水)利用多次通過勻化法產(chǎn)生小顆粒和納米顆粒藥物。例如，可以將己烷與l%v/v SPANK 80混合產(chǎn)生己烷基分散劑，可以將水與l%v/v TvveenH' 80混合產(chǎn)生水基分散劑。加入治療性物質(zhì)122以形成10%v/V的漿液/懸液。在混合物進(jìn)行勻化之前，可以對(duì)其超聲處理一段預(yù)定的時(shí)間，例如1-60分鐘，使組分混合。然后采用微流體勻化器或者微流化床進(jìn)行勻化，設(shè)定為28000psi，860次。圖7A顯示與納米尺寸藥物顆粒勻化的己烷基分散劑(5%v/v)，圖7B顯示未均化的己烷基分散劑體系(5%v/v)。在勻化之后，可使用動(dòng)態(tài)光散射(DLS)和/或SEM來測(cè)量顆粒分布以確保顆粒是均質(zhì)的。然后可以將漿液/懸液稀釋到所需的漿液/懸液體積分?jǐn)?shù)(v/v)，并通過振動(dòng)/超聲處理、壓力填充或者本文所述任意其他的技術(shù)裝載到支架的內(nèi)腔中。
藥物填充:IH向填充高壓氣體實(shí)施方式
圖8和9所示是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式以正向填充方式用治療性物質(zhì)裝載到空心支架的內(nèi)腔的設(shè)備860的示意圖。設(shè)備860是高壓填充儲(chǔ)瓶，采用了已建立的毛細(xì)管柱填料技術(shù)，并對(duì)漿液/懸液制劑和/或填充技術(shù)進(jìn)行了改進(jìn)。更具體地，設(shè)備860包括壓力源862、帶有壓力出口 866的三通閥864、壓力表868、高壓填充單元或儲(chǔ)瓶870，以及將這些零件連接在一起的管道872。如圖9所示，填充單元870包括主體878、蓋鎖880、用于裝納治療性物質(zhì)和分散介質(zhì)的懸液的管瓶或容器882、連接管道872的側(cè)面端口 886以及螺帽884。如圖8所示，填充單元870還包括密封蓋888。加壓氣體通過管道872進(jìn)入填充單位870，將治療性物質(zhì)懸液加壓容納在管瓶882中。在填充單元870的出口側(cè)是與空心支架100的第一端流體連接的高壓接頭874，從而空心線材102的內(nèi)腔空間與管瓶882流體連通，從中接收治療性物質(zhì)懸液。其中具有玻璃料的端接頭876與空心支架100的第二端連接，以防止治療性物質(zhì)離開空心支架100。 取決于治療性物質(zhì)漿液/懸液的密度以及治療性物質(zhì)的粒徑，玻璃料孔徑的范圍可以是0.2-20微米。設(shè)備860除了空心支架100之外的前述部件可以購自美國加利福尼亞州Wildomar市的Western Fluids Engineering (西方流體工程)+MFG有限責(zé)任公司。
在運(yùn)行時(shí)，管瓶882填充有包含治療性物質(zhì)112的漿液/懸液。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過以下方式向管瓶882填充漿液/懸液:向管瓶882中加入固定量的治療性物質(zhì)112，之后加入分散介質(zhì)，使得每單位體積的藥物濃度范圍是0.5-50mg/ml。使用高壓連接件874使空心支架100的第一端與高壓填充單元870連接。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以在管瓶882中加入微攪拌棒(未示出)，在將管瓶882放在填充單元870中并密封之后，可以在磁力攪拌板頂部放置高壓填充單元870。惰性高壓氣體經(jīng)由管道872通過側(cè)面端口 886進(jìn)入填充單元870，并迫使管瓶882的治療性物質(zhì)112的漿液/懸液通過高壓接頭874從螺帽884溢出，進(jìn)入形成空心支架100的線材102的內(nèi)腔空間。加壓藥物漿液/懸液通過空心支架100的內(nèi)腔空間，治療性物質(zhì)112的固體顆粒被端接頭876的玻璃料捕獲。更具體來說，對(duì)玻璃料的孔徑進(jìn)行選擇，使得分散介質(zhì)通過或被迫通過玻璃料(即到達(dá)玻璃料的下游)，同時(shí)在玻璃料前方或其上游截留或俘獲固體藥物或治療性物質(zhì)112，從而從空心支架100的內(nèi)腔空間的第二端向第一端對(duì)其進(jìn)行填充/裝載。
取決于所需的填充速率、漿液/懸液中的藥物濃度以及空心線材102的內(nèi)直徑與藥物粒徑之比，初始填充壓力范圍可以是100-10，OOOpsig。在一個(gè)例子中，用中值直徑約為5um的西羅莫司填充長(zhǎng)6英寸，內(nèi)徑0.004”的空心管。西羅莫司懸浮在己烷-異丙醇中，混合物中己烷:異丙醇=90: ΙΟν/ν。在端接頭876采用0.5um的玻璃料。將填充儲(chǔ)瓶870加壓至500psi，并在該壓力下保持約55分鐘。之后將儲(chǔ)瓶870減壓至環(huán)境壓力，然后再加壓至600psi。然后在20分鐘內(nèi)將壓力從600psi逐漸增加到900psi，然后以IOOpsi的增量在30分鐘內(nèi)進(jìn)一步增加到1500psi。超過4英寸的空心管道被西羅莫司填充。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，治療性物質(zhì)的顆粒直徑可以選定為1-50微米的范圍。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過以下方式促進(jìn)空心支架的均勻填充:周期性地將填充壓力下降到或者接近環(huán)境壓力(即將填充單元870減壓至環(huán)境壓力或者接近環(huán)境壓力)，之后增加填充壓力(即將填充單元870再加壓至填充壓力)，從而采用周期性脈沖壓力步驟或循環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過以下方式促進(jìn)均勻填充:隨著從離開填充單元870最遠(yuǎn)的第二端向第一端開始填充空心支架100時(shí)，逐漸增加或者提升填充壓力。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以在玻璃料的低壓或者下游位置向系統(tǒng)施加真空，以促進(jìn)拉動(dòng)漿液/懸液通過空心線材102的內(nèi)腔空間到達(dá)玻璃料，并促進(jìn)迫使/推動(dòng)分散介質(zhì)通過玻璃料。
在一個(gè)實(shí)施方式中，在正向填充過程中，臨時(shí)堵住或塞住空心支架100的藥物遞送開口 104，使得當(dāng)高壓氣體迫使?jié){液/懸液通過空心線材102的內(nèi)腔空間時(shí)漿液/懸液的泄漏最小化。此外，正向填充空心線材的內(nèi)腔空間的高壓氣體可用于填充之前形成的如圖8所示的空心支架100，或者可使用該高壓氣體填充直的空心線材或者管道102，該直的空心線材或管道隨后成形為空心支架100。
藥物填充:通過離心作用力lH向填充的實(shí)施方式
圖10和11是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式使用離心力使空心支架內(nèi)腔裝載治療性物質(zhì)的設(shè)備1090和方法 的示意圖。設(shè)備1090包括可旋轉(zhuǎn)盤1092和中心填充管1094。填充管1094填充有干的治療性物質(zhì)112?；蛘?，填充管1094填充有含治療性物質(zhì)的溶液或漿液/懸液。中心填充管1094與空心支架100的內(nèi)腔103相連。如所示，可將多個(gè)空心支架100與中心填充管1094相連。轉(zhuǎn)盤1092按箭頭所示方向高速旋轉(zhuǎn)，從而迫使治療性物質(zhì)從中心填充管1094徑向向外進(jìn)入到空心支架100的內(nèi)腔103中。
圖12和13是通過離心力用治療性物質(zhì)填充多個(gè)空心支架的內(nèi)腔的另一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。裝載設(shè)備1291包括兩個(gè)上部區(qū)段與下部區(qū)段1297A和1297B，它們沿著縱向延伸的表面配對(duì)形成圓柱形結(jié)構(gòu)。如圖12的側(cè)視圖所示，區(qū)段1297AU297B通常平分了圓柱形裝載設(shè)備1291。圖13顯示區(qū)段1297A的俯視圖。裝載設(shè)備1291可以由聚碳酸酯、不銹鋼以及類似材料形成，并設(shè)計(jì)成容納多個(gè)將要填充治療物質(zhì)112的直的空心線材102或者直的空心線材102陣列?？梢詫⒅钡目招木€材102放置在具有多個(gè)凹槽1295的裝載隔室1280中，所述凹槽1295形成在各區(qū)段1297A和1297B的平坦表面上。凹槽1295經(jīng)過精確機(jī)加工，使其尺寸和形狀足以牢固地裝納多個(gè)直的空心線材102，從而在填充時(shí)能夠牢牢地固定住線材。裝載設(shè)備1291的平分設(shè)計(jì)有助于對(duì)裝載的支架進(jìn)行填充。設(shè)備1291包括裝有藥物漿液/懸液的楔形儲(chǔ)器1293，所述藥物漿液/懸液用于裝載到直空心線材102的內(nèi)腔中。裝載隔室1280位于儲(chǔ)器1293的下游，并與儲(chǔ)器1293流體連通。設(shè)備1291還包括過濾約束板1299，其促進(jìn)了分散介質(zhì)的流動(dòng)通過的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了將藥物保留在其上游。在一個(gè)實(shí)施方式中，過濾約束板是燒結(jié)玻璃的插入物，允許流體的流動(dòng)通過同時(shí)將藥物限制在直的空心線材102的內(nèi)腔中。過濾約束板1299下游的貯室1296俘獲并裝納在填充過程中流過設(shè)備1291的分散介質(zhì)，這會(huì)在下文進(jìn)一步詳述。當(dāng)區(qū)段1297A和1297B靠在一起時(shí)，用橡膠墊圈1298密封設(shè)備1291，使得在填充過程中沒有漿液/懸液從設(shè)備泄漏出來。此夕卜，具有橡膠隔膜(未示出)的螺帽1289和底座環(huán)1287使區(qū)段1297A和1297B緊密地保持在一起。
通過將多個(gè)直的空心線材102或者管坯放入一半的裝載設(shè)備1291的凹槽1295中，開始填充過程。然后通過以下方式閉合裝載設(shè)備1291:將直的空心線材102夾在設(shè)備1291的區(qū)段1297A和1297B中，并將底座環(huán)1287和螺帽1289擰到位來密封單元。優(yōu)選地，為了使泄漏最小化，可以向裝載隔室1280的一個(gè)或多個(gè)表面施涂順應(yīng)性橡膠涂層，從而當(dāng)裝載設(shè)備1291閉合時(shí)，所述橡膠涂層密封或防止了通過空心線材102中形成的藥物遞送開口 104發(fā)生泄漏。一旦密封之后，經(jīng)由螺帽1289的橡膠隔膜注入含治療性物質(zhì)的漿液/懸液，使儲(chǔ)器1293填充有所述漿液/懸液。然后將設(shè)備1291放入標(biāo)準(zhǔn)離心機(jī)轉(zhuǎn)子中，并在空心線材102的長(zhǎng)度上施加高G離心力。高G離心力推動(dòng)藥物漿液/懸液進(jìn)入空心線材102的內(nèi)腔中，并且藥物顆粒以快速和高效的方式使容積填有藥物顆粒。離心機(jī)轉(zhuǎn)子的速度和時(shí)間參數(shù)取決于各種因素，包括:漿液/懸液組成、漿液/懸液粘度、藥物粒徑或直徑、摩擦系數(shù)以及所需的填充度。 離心力在整個(gè)空心管道102的長(zhǎng)度上起作用，漿液/懸液移動(dòng)通過空心線材102。漿液/懸液的分散介質(zhì)通過或流過過濾約束板1299并裝納在貯室1296中，而漿液/懸液的治療性物質(zhì)留在空心線材102的內(nèi)腔中。填充之后，可以將直的空心線材102成形為所需的支架形狀或構(gòu)型。
雖然如上所述是關(guān)于漿液/懸液的，但是設(shè)備1291也可以采用治療性物質(zhì)的溶液來填充空心線材102的內(nèi)腔空間。當(dāng)采用溶液時(shí)，可以省略貯室1296并且不需要允許液體流過約束板1299，該約束板1299反而起了阻擋溶液通過的功能，從而實(shí)現(xiàn)溶液在空心線材102的內(nèi)腔空間中的填充。填充之后，直的空心線材的內(nèi)腔填充有藥物溶液，并且隨后必須通過本文所述的任意合適方法來萃取溶劑。通常，用溶液填充空心線材所需的時(shí)間較短，離心機(jī)轉(zhuǎn)子的速度較低。
參考圖14，該圖顯示通過高G離心力裝載空心支架的實(shí)施方式。類似于裝載設(shè)備1291，裝載設(shè)備1491通常是圓柱形的，且包括上部縱向區(qū)段與下部縱向區(qū)段，它們沿著縱向延伸的表面配對(duì)形成圓柱形結(jié)構(gòu)(未不出)。設(shè)備1491包括用于裝納藥物衆(zhòng)液/懸液的楔形儲(chǔ)器1293 ;約束板或燒結(jié)玻璃插入物1499，其促進(jìn)分散介質(zhì)的流動(dòng)通過并使藥物保持在其上游；貯室1496，其用于俘獲并裝納在填充過程中流過設(shè)備1491的分散介質(zhì)；用于密封設(shè)備1491的橡膠墊圈1498以及用于閉合設(shè)備1491的螺帽1489和底座環(huán)1487。但是，設(shè)備1491包含形成于其中的圓柱形裝載隔室1480用于裝納單個(gè)空心支架100，而不是凹槽來裝納直的空心線材。所述圓柱形裝載隔室1480具有特定的直徑和長(zhǎng)度來裝納空心支架。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以在藥物填充過程中插入穿過空心支架的棒或芯(未示出)，從而確保將空心支架牢牢地固定或保持在原位。向支架的長(zhǎng)度上施加高G離心力以推動(dòng)藥物漿液/懸液或溶液進(jìn)入到支架內(nèi)腔的填充過程如上關(guān)于設(shè)備1291所述。
藥物填充:采用超臨界C(X用于藥物沉淀的IH向填充實(shí)施方式
圖15是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式用空心支架內(nèi)腔裝載治療性物質(zhì)的設(shè)備1585和方法的示意圖。設(shè)備1585包括壓力室1583 (以虛線示出)、超臨界二氧化碳(SCCO2)的供給1581、用于引入例如乙醇為溶劑的治療性物質(zhì)溶液的供給線1579以及循環(huán)系統(tǒng)1577。超臨界二氧化碳是高于其臨界溫度(31.1° C)和臨界壓力(72.9atm/7.39MPa)的二氧化碳。在壓力室1583中設(shè)置空心支架100。當(dāng)推動(dòng)溶液通過空心支架100的內(nèi)腔時(shí)，超臨界二氧化碳通過開口 104進(jìn)入空心支架100的內(nèi)腔。超臨界二氧化碳與溶液相互作用使治療性物質(zhì)發(fā)生沉淀，從而治療性物質(zhì)留在空心支架100的內(nèi)腔中，而溶劑如乙醇繼續(xù)循環(huán)通過循環(huán)系統(tǒng)1577。從而在該實(shí)施方式中，利用SCCO2的特性作為藥物填充過程的一部分，使治療性物質(zhì)從溶液中沉淀出來?？梢栽趬毫κ业某隹趥?cè)設(shè)置過濾器1573，以俘獲任意被推動(dòng)通過空心支架100的治療性物質(zhì)。治療性物質(zhì)供給1575與循環(huán)系統(tǒng)1577相連，使得治療性物質(zhì)與溶劑混合作為溶液通過供給線1579引入到壓力室1583中。
在一個(gè)實(shí)施方式中，正向填充支架的超臨界二氧化碳可用于填充如圖15所示已形成的空心支架100，或者可用于填充之后形成空心支架100的直的空心管道102。
藥物填充:IH向填充注射器實(shí)施方式
圖16是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式用空心支架內(nèi)腔裝載治療性物質(zhì)的設(shè)備1671和方法的示意圖。設(shè)備1671包括注射器魯爾接頭1669和用于使所述注射器魯爾接頭與空心支架100相連的小口徑管狀接頭1667。注射器(未示出)通過注射器魯爾接頭和小口徑管狀連接裝置向空心支架100的內(nèi)腔注入治療性物質(zhì)。所述治療性物質(zhì)可分別與溶劑或分散介質(zhì)混合以形成溶液或漿液/懸液。示例性溶劑或分散介質(zhì)包括:乙醇、氯仿、丙酮、四氫呋喃、二甲基亞砜、乳酸乙酯、異丙醇、乙腈、水以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知和/或本文所述的那些。在一個(gè)實(shí)施方式中，在正向填充過程中，堵住或塞住空心支架100的藥物遞送開口104，使得當(dāng)注射器向支架內(nèi)腔注入治療性物質(zhì)和溶劑/分散介質(zhì)時(shí)的泄漏最小化。此外，正向填充支架的注射器可用于填充如圖16所示的空心支架100，或者可用于填充之后形成空心支架100的直的空心管道102。
藥物填充:采用振動(dòng)的lH向填充實(shí)施方式
可以通過振動(dòng)來促進(jìn)支架的正向填充?？梢灾苯邮┘诱駝?dòng)或者通過液體浴來施加振動(dòng)。振動(dòng)促進(jìn)了治療性物質(zhì)移動(dòng)通過支架的內(nèi)腔。圖17顯示使用振動(dòng)來幫助藥物裝載的實(shí)施方式的示意圖。將空心支架100放`入填充有液體1763例如水的容器1765中。包含藥物制劑的漏斗1761與空心支架100的一端相連，支架的另一端閉合。所述藥物制劑可以是包含治療性物質(zhì)的溶液或漿液/懸液或者干的治療性物質(zhì)。泵1759與漏斗1761相連，推動(dòng)藥物制劑通過空心支架100的內(nèi)腔103。在液體1763中放入超聲處理器1757或者類似的振動(dòng)產(chǎn)生裝載。可以通過支撐結(jié)構(gòu)1755來原位固定超聲處理器1757并將其與電源1753相連。當(dāng)向空心支架100的內(nèi)腔103中裝載藥物制劑時(shí)，超聲處理器1757使液體1763發(fā)生振動(dòng)，從而使空心支架100發(fā)生振動(dòng)。超聲處理器可以約20-100kHz進(jìn)行振動(dòng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解振動(dòng)技術(shù)可與其他裝載方法聯(lián)用，并且可以使用各種裝置來振動(dòng)支架。例如，超聲處理器1757或者類似的振動(dòng)裝置可以直接與支架的各部分發(fā)生接觸。
在正向填充過程中，堵住或塞住空心支架100的藥物遞送開口 104，從而防止液體1763通過開口 104進(jìn)入空心支架100，并進(jìn)一步使得在向支架內(nèi)腔泵送入治療性物質(zhì)和溶劑/分散介質(zhì)時(shí)的泄漏最小化。此外，正向填充支架的振動(dòng)可用于填充如圖17所示已形成的空心支架100，或者可用于填充之后形成空心支架100的直的空心管道102。
藥物填充:采用生物可降解襯墊或檢的lH向填充實(shí)施方式
在一個(gè)實(shí)施方式中，支架可包括襯墊以促進(jìn)治療性物質(zhì)或藥物填充支架并在支架植入之后進(jìn)一步控制藥物的遞送速率。更具體地，參考圖18所示截面圖，支架1800可包括與空心線材1802的內(nèi)表面1849相匹配的生物可吸收/生物可降解襯墊1851。在一個(gè)實(shí)施方式中，襯墊1851的厚度可以在0.001-0.002英寸的范圍內(nèi)。襯墊1851防止了在制造過程的藥物填充步驟時(shí)治療性物質(zhì)1812通過側(cè)面開口 1804發(fā)生泄漏。在如下所述放置了襯墊1851之后，可以采用本文所述的任意正向填充方法向支架1800填充或裝載治療性物質(zhì)1812。無論采用何種類型的填充方法，襯墊1851確保了在對(duì)空心線材1802的內(nèi)腔1803進(jìn)行填充時(shí)，治療性物質(zhì)1812不會(huì)發(fā)生滲出或者通過開口 1804發(fā)生泄漏。
除了在制造過程中堵住開口 1804之外，在體管內(nèi)植入支架1800之后，襯墊1851還起了控制向體管釋放治療性物質(zhì)1812的裝置的作用。襯墊1851由能在血管內(nèi)溶解或分解的生物可吸收/生物可降解聚合物形成，從而使得治療性物質(zhì)1812能夠溶出進(jìn)入管腔內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，襯墊1851由聚乳酸(PLA)形成，聚乳酸(PLA)是生物可降解塑料，多年來用于醫(yī)療用途例如生物可降解縫線。其他適用于構(gòu)建襯墊1851的生物可降解聚合物包括:聚乙醇酸、膠原、聚己內(nèi)酯、透明質(zhì)酸(hylauric acid)、這些物質(zhì)的共聚物以及復(fù)合物及其組合。適用于構(gòu)建襯墊1851的生物可吸收聚合物包括以下聚合物或共聚物:例如聚交酯[聚-L-交酯(PLLA)、聚-D-交酯O3DLA)]、聚乙交酯、聚二氧六環(huán)酮、聚己內(nèi)酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚環(huán)氧乙烷共聚物、改性纖維素、膠原、聚(羥基丁酸酯)、聚酐、聚磷酸酯、聚(氨基酸)、聚(α-羥基酸)或者兩種或更多種可聚合單體、例如交酯、乙交酯、碳酸三亞甲基酯、ε -己內(nèi)酯、聚乙二醇、己內(nèi)酯衍生物例如4-叔丁基己內(nèi)酯和N-乙?；簝?nèi)酯、聚(乙二醇)二(羧甲基)醚。每種類型的生物可降解聚合物都具有體內(nèi)特征性降解速率。一些材料是較快速生物吸收材料(數(shù)周至數(shù)月)，而其他材料則是較慢速生物吸收材料(數(shù)月至數(shù)年)。可 以通過控制生物可吸收聚合物的類型、生物可吸收聚合物的厚度和/或密度和/或生物可吸收聚合物的特性來調(diào)節(jié)襯墊1851的溶出速率。此外，增加聚合材料的厚度和/或密度通常會(huì)降低襯墊的溶出速率。還可以對(duì)生物可吸收聚合物諸如化學(xué)組成和分子量的特性進(jìn)行選擇，從而控制襯墊的溶出速率。
在血管內(nèi)植入支架1800之后，由于與流過血管的血液發(fā)生接觸，生物可吸收/生物可降解襯墊1851會(huì)分解，從而在治療位點(diǎn)釋放治療性物質(zhì)1812進(jìn)入到血流中。相比于生物可吸收/生物可降解外涂層(所述外涂層用于支架1800植入之后控制治療性物質(zhì)1812釋放進(jìn)入到血管中)，在進(jìn)一步加工步驟(例如將支架1800壓接到氣囊導(dǎo)管的氣囊上)的過程中，對(duì)于襯墊1851的保護(hù)更好。此外，涂在醫(yī)療器械暴露表面上的聚合物涂層可能會(huì)在遞送過程中剝落或被破壞。相反地，由于襯墊1851位于空心線材102內(nèi)，所以襯墊1851受到保護(hù)免遭剝落或被破壞。
圖19和20是襯墊1851的一個(gè)示例性制造方法。更具體地，在一個(gè)實(shí)施方式中，將生物可吸收/生物可降解聚合物的空心管道1947裝入空心線材1802的內(nèi)腔1803中?？招木€材1802可以是直的或者已形成了支架構(gòu)型。類似于氣囊成形技術(shù)，管道1947在兩端夾住，同時(shí)施加內(nèi)壓和外熱，將管道1947吹脹以形成匹配空心線材1802的內(nèi)表面1849的襯墊1851。從而吹塑過程使得管道1947延展并變薄成為襯墊1851。可以采用其他制造方法來形成襯墊1851，所述方法包括但不限于，氣助注射成型以及在支架的外表面上帶有或不帶有遮蔽區(qū)域的情形下將液體形式的生物可吸收/生物可降解聚合物浸潰或泵送入空心支架中。
現(xiàn)參見圖21所示是另一個(gè)實(shí)施方式，其中生物可吸收/生物可降解聚合物的栓2145填充了支架2100的藥物遞送開口 2104。類似于如上所述的襯墊1851，栓2145有助于治療性物質(zhì)或藥物2112填充支架2100，并在支架植入之后進(jìn)一步控制藥物遞送速率。栓2145基本上填充了藥物遞送側(cè)面開口，從而幾乎從空心線材2102的外表面延伸到內(nèi)表面。栓2145可以具有與支架2100的外表面齊平或者略微突起或不平的頂表面。栓2145防止了在制造過程的藥物填充步驟時(shí)，治療性物質(zhì)2112通過藥物遞送側(cè)面開口發(fā)生泄漏。在放置了栓2145之后，可以采用本文所述的任意正向填充方法向支架2100填充或裝載治療性物質(zhì)2112。除了在制造過程中堵住藥物遞送側(cè)面開口之外，栓2145還在支架2100植入之后起了控制治療性物質(zhì)2112釋放進(jìn)入到血管中的機(jī)制，因?yàn)樗?145是由在血管中發(fā)生溶解或分解的生物可吸收/生物可降解聚合物形成的，從而使治療性物質(zhì)2112釋放或進(jìn)入到血管內(nèi)腔中。
栓2145可由上文關(guān)于襯墊1851所述的任意生物可吸收/生物可降解聚合物形成。在一個(gè)實(shí)施方式中，從空心線材2102的外表面形成栓2145，并且可以是由任意合適的方法形成的，所述方法包括但不限于，將液體形式的生物可吸收/生物可降解聚合物注射到藥物遞送側(cè)面開口中，向側(cè)面開口中手動(dòng)楔入具有與藥物遞送側(cè)面開口相同外形的固體栓，以及在支架的外表面具有或不具有遮蔽區(qū)域的情形下將空心支架浸潰到液體形式的生物可吸收/生物可降解聚合物中。
藥物填充:利用成形為固體棒或圓柱體的藥物的IH向填充實(shí)施方式
在另一個(gè)實(shí)施方式中，治療性物質(zhì)形成棒或固體圓柱體，其直徑小于空心線材102的內(nèi)腔103的直徑?？梢酝ㄟ^將治療性物質(zhì)與粘結(jié)劑混合使所述治療性物質(zhì)形成圓柱固體，所述粘結(jié)劑是例如乳糖粉末、磷酸氫鈣、蔗糖、玉米淀粉、微晶纖維素和改性纖維素及其組合。治療性物質(zhì)和粘結(jié)劑均勻混合并壓制成所需形狀，例如在本實(shí)施方式中是棒形或圓柱形。然后在將空心線材彎曲成支架式樣之前(也就是說，在導(dǎo)線還是直的時(shí)候)將棒插入空心線材102的內(nèi)腔103中。然后如上所述，將其中含有治療性物質(zhì)的空心線材102成形為支架形式。在將空心線材成形為支架式樣的過程中，固體形式的治療性物質(zhì)為空心線材提供了支撐。`
藥物填充:利用壓力和/或壓力泵的反向和IH向填充實(shí)施方式
圖22是用空心支架內(nèi)腔裝載治療性物質(zhì)溶液或懸液的設(shè)備2243和方法的示意圖。設(shè)備2243包括真空泵2241、歧管2239以及儲(chǔ)器2237。儲(chǔ)器2237填充有包含治療性物質(zhì)112的溶液或懸液的藥物制劑。真空泵2241通過管道2235或者其他合適的連接裝置與歧管2239相連。使用接頭2233或者其他合適的流體連接裝置將歧管2239與多個(gè)空心支架100的第一開口端114和114’相連，使所述歧管2239與形成空心支架100的各空心線材102的內(nèi)腔空間103流體連通?？招闹Ъ?00從歧管2239延伸進(jìn)入填充有溶液或懸液的儲(chǔ)器2237中。運(yùn)行時(shí)，真空泵2241通過歧管2239和空心支架100的內(nèi)腔空間103抽真空，使藥物制劑通過側(cè)面開口 104并通過空心支架100的相對(duì)開口第二端114和114’。以這種方式用藥物制劑填充空心支架100的內(nèi)腔空間103。
圖23是根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方式用空心支架內(nèi)腔裝載治療性物質(zhì)的設(shè)備2331和方法的示意圖。設(shè)備2331包括壓力室或壓力容器2329 (以虛線示出)以及真空泵2327。壓力室2329是適用于將浸沒在藥物制劑中的空心支架包封的壓力受控容器。壓力源2322與壓力室2329內(nèi)部流體連通，用于控制壓力室2329中的壓力。此處適用的其他壓力室構(gòu)型包括但不限于，下文圖23A所示的設(shè)備以及上文圖8-9所示的填充儲(chǔ)瓶。
在壓力室2329中放入空心支架，并在壓力室中提供治療性物質(zhì)112的懸液或向壓力室供給治療性物質(zhì)112的懸液?？招闹Ъ艿拈_口端延伸出壓力室2329并可通過壓縮配件(未示出)密封于壓力室2329，所述壓縮配件例如但不限于螺帽和密封墊圈組合。真空泵2327分別通過相對(duì)開口端114和114’與空心支架100的內(nèi)腔103連接。在一個(gè)實(shí)施方式中，壓力室2329中的壓力高于大氣壓，所產(chǎn)生的內(nèi)向力(箭頭2325表示)推動(dòng)或迫使治療性物質(zhì)112的懸液通過側(cè)面開口 104進(jìn)入空心支架的內(nèi)腔103中。同時(shí)，真空泵2327產(chǎn)生外向力(箭頭2323表示)，有助于分別以開口端114、114’以及真空泵2327的向外朝向抽取懸液，特別是治療性物質(zhì)112的固體顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方式中，壓力室2329中的壓力可以與大氣壓平衡，由真空泵2327產(chǎn)生的壓差起了將治療性物質(zhì)112的固體顆粒抽入支架的內(nèi)腔空間中并向外抽離真空泵2327的作用?？梢栽诳招闹Ъ?00的端部設(shè)置過濾器2321，使治療性物質(zhì)“堆疊”抵靠于過濾器，以允許分散介質(zhì)通過過濾器2321的同時(shí)，將中空支架100的內(nèi)腔空間103緊緊地塞滿。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以改變上文所述方法和設(shè)備，從而通過側(cè)面開口 104沿著空心 支架100的表面提供真空，并迫使溶液或懸液中的治療性物質(zhì)從空心支架100的開口端114和114’向內(nèi)進(jìn)入到內(nèi)腔空間中。更具體來說，可以采用相同的裝置或設(shè)備，不同之處在于通過在壓力室2329中建立真空，來向空心支架100的側(cè)面開口 104施加真空。在該實(shí)施方式中，直接用真空泵2327將壓力室2329抽真空來建立真空。將支架100的開口端114和114’浸沒在治療性物質(zhì)的溶液或漿液/懸液中，從而由于壓差將所述溶液或漿液/懸液抽取或迫使其進(jìn)入到支架100的內(nèi)腔空間中。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以加壓溶液/懸液，從而壓力室2329的真空以及施加到溶液/懸液的壓力迫使溶液/懸液填充到支架100的內(nèi)腔空間。
圖23A顯示適合于將浸沒在藥物懸液內(nèi)的空心支架包封的壓力受控容器的另一個(gè)實(shí)施方式。(起了與如上所述設(shè)備2331相似作用的)設(shè)備233IA包括壓力室或容器2329A和與壓力室2329A的內(nèi)部流體連通并用于控制其中壓力的壓力源2322A。在一個(gè)實(shí)施方式中，來自壓力源2322A的加壓氣體有助于藥物懸液的移動(dòng)。壓力室2329A包括可移除的可密封帽或蓋2324，允許將空心支架100放入壓力室2329A的室中。在壓力室2329A中放入空心支架100，并在壓力室中提供治療性物質(zhì)112的懸液或向壓力室供給治療性物質(zhì)112的懸液?？招闹Ъ艿拈_口端延伸出壓力室2329A并可通過壓縮配件2326A密封于壓力室2329A，所述壓縮配件例如但不限于螺帽和密封墊圈組合。在支架100的各端口和真空泵2327A之間將玻璃料或過濾器2321A放置成一排，使治療性物質(zhì)“堆疊”抵靠住過濾器，允許分散介質(zhì)通過過濾器232IA的同時(shí)將空心支架100的內(nèi)腔空間103緊緊地塞滿。還在支架100的各端口和真空泵2327A之間將線材轉(zhuǎn)接器2328放置成一排，使得線材尺寸從玻璃料/壓縮配件的尺寸變化為真空泵的尺寸。如上文關(guān)于圖23所述，壓差和真空泵2327A推動(dòng)或迫使治療性物質(zhì)112的懸液通過側(cè)面開口 104進(jìn)入空心支架的內(nèi)腔103中。
反向或正向填充空支架的壓力室和/或真空泵可用于填充如圖22、23和23A所示已形成的空心支架100，或者可用于填充之后形成空心支架100中的直的空心線材或管道102。
藥物填充:采用振動(dòng)的反向填充實(shí)施方式
在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用振動(dòng)反向填充空心支架100。可以直接向空心支架100施加振動(dòng)或者通過液體浴向空心支架100施加振動(dòng)。振動(dòng)有助于治療性物質(zhì)的溶液或懸液移動(dòng)通過藥物遞送側(cè)面開口 104并進(jìn)入到形成支架100的空心線材102的內(nèi)腔103中。圖24顯示使用超聲浴來幫助藥物裝載的實(shí)施方式的示意圖。用含有治療性物質(zhì)112的藥物溶液或懸液填充容器或管道2419，并將具有形成了構(gòu)型的空心支架100浸入其中。將管道2419放入超聲浴的室2465中。室2465填充有諸如水或者其他溶液之類的液體2463。超聲浴通常包括構(gòu)建入室2465中的產(chǎn)生內(nèi)部超聲的換能器2457，從而通過與以超聲頻率振蕩的電信號(hào)一致地改變尺寸而在液體2463中產(chǎn)生超聲波?；蛘?，可以將產(chǎn)生外部超聲的換能器(例如上文中關(guān)于圖17所述的超聲頭1757)放入液體2463中，以產(chǎn)生振動(dòng)。產(chǎn)生內(nèi)部超聲的換能器2457使液體2463振動(dòng)，從而使得藥物溶液或懸液振動(dòng)進(jìn)入空心支架100的藥物遞送開口 104中。在一個(gè)實(shí)施方式中，藥物溶液或懸液持續(xù)振動(dòng)1-4小時(shí)。產(chǎn)生內(nèi)部超聲的換能器2457可以約20-100kHz進(jìn)行振動(dòng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解振動(dòng)技術(shù)可與其他裝載方法聯(lián)用，并且可以使用各種裝置來振動(dòng)支架。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以按需向超聲浴中加入冰或者其他冷卻劑，以確保在超聲處理過程中空心支架100沒有升溫至高于室溫。
超聲處理之后，從容器2419中取出空心支架100，內(nèi)腔空間103充滿藥物溶液或懸液，所述藥物溶液或懸液包含治療物質(zhì)112、溶劑或分散介質(zhì)、和/或任意改性劑/添加劑例如一種或多種表面活性劑或賦形劑，并將空心支架100至少部分干燥以去除大部分的外部溶劑或分散介質(zhì)。 干燥之后，空心支架100的外表面可涂覆有相同的溶液或懸液組分，作為藥物溶液澆鑄層或者干燥藥物殘留?？梢詫?duì)空心支架100進(jìn)一步采取本文所述的溶劑萃取步驟和/或本文所述的支架清潔步驟，以從內(nèi)腔空間去除任意殘留溶劑或分散介質(zhì)和/或從支架的外表面去除藥物溶液的澆鑄層或藥物殘留。反向填充支架的振動(dòng)可用于填充如圖24所示已形成的空心支架100，或者可用于填充之后形成空心支架100的直的空心管道 102。
溶劑萃取:共沸沉淀藥物
圖25-28顯示如下實(shí)施方式，該實(shí)施方式在空心線材的內(nèi)腔空間內(nèi)裝載了溶液之后，利用沉淀法使得藥物與溶劑分離。更具體地，如圖25的第一步驟2520以及圖26的截面圖所示，首先用治療性物質(zhì)或藥物112和第一溶劑的溶液2617填充支架2600的空心線材2602。治療性物質(zhì)112可溶解于第一溶劑中形成溶液2617。第一溶劑可以是高溶量溶劑或者低溶量溶劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述第一溶劑是四氫呋喃(THF)，但是也可以采用適用于溶解治療性物質(zhì)112的其他溶劑。THF是高溶量溶劑，能夠溶解大量各類藥物，例如西羅莫司。通過下文描述易知，第一溶劑還必須能夠與該過程中之后加入的第二或沉淀溶劑形成共沸物。可以采用本文所述的任意填充方法用溶液2617填充或裝載支架2600，但是優(yōu)選為反向填充法例如通過超聲浴振動(dòng)的方法，從而可以通過沿著支架2600的長(zhǎng)度隔開的多個(gè)開口 2604快速地蒸發(fā)第一溶劑。
在圖25的第二步驟2521中，向支架2600的內(nèi)腔空間中加入第二或沉淀溶劑。第二溶劑具有以下特性從而起了如下關(guān)鍵作用:(I)第二溶劑不會(huì)溶解治療性物質(zhì)112，即治療性物質(zhì)112不溶于第二溶劑，使得治療性物質(zhì)112從溶液2617中沉淀出來，以及(2)第二溶劑與第一溶劑是易混溶的，以保證適當(dāng)?shù)木鶆蚧旌喜⒛軌蚺c第一溶劑形成共沸物。對(duì)于以上列出的第二沉淀劑溶劑的第一個(gè)特性，應(yīng)注意所述第二沉淀劑溶劑可以被稱作非溶齊U，因?yàn)檫@是一種不能溶解溶液2617中的治療性物質(zhì)112的物質(zhì)。對(duì)于以上列出的第二沉淀劑溶劑的第二個(gè)特性，所述共沸物是兩種或更多種液體的混合物，所述兩種或更多種液體的比例使得當(dāng)沸騰時(shí)其組分不會(huì)發(fā)生變化，因?yàn)楫a(chǎn)生的蒸汽具有與原始混合物組分相同的比例。加入第二或沉淀溶劑直至兩種溶劑(即第一溶劑和沉淀溶劑)達(dá)到共沸點(diǎn)。例如，當(dāng)THF用作第一溶劑時(shí)，己烷可用作第二沉淀劑溶劑。各種藥物(包括西羅莫司)不溶于己烷。此外，THF和己烷是易混熔的，在46.5重量％THF和53.5重量％己烷時(shí)形成共沸物(w/w)。因?yàn)門HF/己烷混合物的共沸點(diǎn)要求53.5%己烷，所以可以向溶液2617中加入大量己烷，從而確保治療性物質(zhì)112從溶液2617中沉淀出來。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以采用乙醇作為第一溶劑來溶解治療性物質(zhì)，并可采用水作為第二沉淀劑溶劑與乙醇形成共沸物，只要所述治療性物質(zhì)不溶于水即可。沉淀之后，如圖27的截面圖所示，治療性物質(zhì)112存在于固相中，而兩種溶劑(即第一溶劑和沉淀溶劑)作為混合物2715存在于液相中。
可以任意合適的方法將第二沉淀劑溶劑加入到支架2600的內(nèi)腔空間中。例如，如果在反向填充方法中采用振動(dòng)來裝載空心支架100，則可以在支架100仍浸沒在溶液2617時(shí)簡(jiǎn)單地向超聲處理/超聲浴中加入第二沉淀劑溶劑，且第二沉淀劑溶劑會(huì)通過浸沒的支架的藥物遞送側(cè)面開口進(jìn)入到內(nèi)腔空間中。第二沉淀劑溶劑會(huì)導(dǎo)致空心線材2602的內(nèi)腔空間中的治療性物質(zhì)112以及支架2600外部的治療性物質(zhì)112從第一溶劑中沉淀出來。通過使治療性物質(zhì)112從溶液2617中沉淀出來，分離了藥物和溶劑，并且在干燥之后不會(huì)形成干的藥物澆鑄層并堵住開口 2604。
現(xiàn)參見圖25的第三步驟2538，進(jìn)行溶劑萃取以去除兩種溶劑(即第一溶劑和沉淀溶劑)，所述兩種溶劑作為液體混合物2715存在于空心線材2602的內(nèi)腔空間中。將仍浸在混合物2715中的支架2600或者從混合物2715中取出的支架2600放入真空烘箱中?？刂茰囟群蛪毫κ沟糜傻谝蝗軇┖统恋砣軇┬纬傻墓卜形锸菗]發(fā)性的，并進(jìn)入到氣相中。例如，對(duì)于THF-己烷，可以將環(huán)境壓力下降到約5托并將溫度增加到30-40攝氏度之間，以實(shí)現(xiàn)溶劑的快速蒸發(fā)。溫度和壓力所需的具體值取決于所選擇的具體溶劑體系，但是壓力值通?？梢栽?χ10_8-760托之間，溫度值`通?？梢栽?5-40攝氏度之間。如圖28的截面圖所示，混合物2715會(huì)從支架2600快速蒸發(fā)或蒸發(fā)，在空心線材2602的內(nèi)腔空間中基本僅留下固體形式的治療性物質(zhì)112?？招木€材2602中留有非常少量的溶劑或者不含溶劑。因?yàn)榈谝蝗軇┖统恋砣軇┬纬闪斯卜形?，所以?dāng)混合物2715蒸發(fā)時(shí)治療性物質(zhì)112的溶解度沒有發(fā)生變化，而是在溶劑萃取過程中保持固體形式。因?yàn)樵诜序v時(shí)共沸物的組分沒有發(fā)生變化，所以在共沸物蒸發(fā)時(shí)，治療性物質(zhì)112不會(huì)溶于任意余留的混合物2715。形成共沸物以將藥物沉淀在空心管狀支架中可用于填充已形成的空心支架或者可用于填充之后形成空心支架的直的空心管道。
在一個(gè)實(shí)施方式中，第一溶劑和沉淀溶劑形成正共沸物，表示混合物比單個(gè)組分更易揮發(fā)。揮發(fā)性共沸物使得混合物2715的沸點(diǎn)較低，使混合物2715能快速并容易地從支架2600快速揮發(fā)或揮發(fā)。前述實(shí)施方式中提及的THF和己烷可用作第一溶劑和沉淀溶劑以形成具有較低沸點(diǎn)的正共沸物。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，可以在上述溶劑萃取步驟2538之前向空心支架100中加入水，因?yàn)橄騎HF/己烷/西羅莫司體系中加入水能形成硬殼。該硬殼可用于包覆支架2600，從而在處理支架時(shí)藥物不會(huì)從支架內(nèi)部發(fā)生損失。
支架裝載過程的溶劑/分散介質(zhì)萃取步驟
回到圖5，在用藥物填充支架之后，藥物裝載過程的第二步驟是溶劑或分散介質(zhì)萃取步驟538。在用藥物制劑填充空心線材102的內(nèi)腔空間之后，必須從內(nèi)腔空間中萃取掉任意殘留的溶劑/分散介質(zhì)，而基本僅有治療性物質(zhì)112或治療性物質(zhì)112以及一種或多種賦形劑留在空心支架100內(nèi)，溶出到體內(nèi)。因此，溶劑/分散介質(zhì)萃取的凈結(jié)果是空心支架被藥物或者藥物和賦形劑填充，沒有可感知的內(nèi)腔殘留溶劑/分散介質(zhì)。優(yōu)選地，進(jìn)行溶劑/分散介質(zhì)的萃取不會(huì)影響或改變治療性物質(zhì)112的組成。為了使空心支架100是生物相容的植入物，溶劑/分散介質(zhì)的萃取是必須的，并且希望能確保治療性物質(zhì)112的均勻溶出。
圖5B顯示裝載過程的溶劑/分散介質(zhì)萃取步驟538的更詳細(xì)流程圖，其中既涉及從空心支架的內(nèi)腔空間中容納的治療性物質(zhì)溶液去除溶劑，又涉及從空心支架的內(nèi)腔空間中容納的治療性物質(zhì)漿液/懸液去除分散介質(zhì)。更具體地，通常通過超臨界CO2萃取法540、真空烘箱干燥法542和/或克萊沃富克升華法544中的一種或多種進(jìn)行溶劑/分散介質(zhì)萃取步驟538。進(jìn)行了溶劑/分散介質(zhì)萃取之后，基本僅有藥物或藥物與賦形劑以及可忽略量的溶劑/分散介質(zhì)留在空心線材內(nèi)。下文對(duì)各種方法進(jìn)行更詳細(xì)的討論。
溶劑/分散基質(zhì)萃取:真空烘箱干燥實(shí)施方式
在通過本文所述任意填充方法用藥物制劑(溶液或懸液)填充或者裝載空心支架100之后，可在真空烘箱中干燥支架從而蒸發(fā)掉空心線材102的內(nèi)腔空間中所含任意溶劑/分散介質(zhì)，并使治療性物質(zhì)沉淀出來。用于干燥的溫度足夠高，以促進(jìn)溶液的去除，但是不會(huì)在干燥時(shí)導(dǎo)致藥物分解。更具體來說，可將支架放在烘箱中，在25-40攝氏度之間的溫度以及1-760托之間的壓力條件下進(jìn)行最長(zhǎng)24小時(shí)的干燥，蒸發(fā)大部分的外部溶劑/分散介質(zhì)以及內(nèi)腔空間中裝載的一部分溶劑/分散介質(zhì)。在真空烘箱干燥之后，通常在支架的外表面上留下干燥的藥物殘留或藥物澆鑄，通常在內(nèi)腔空間內(nèi)留下殘留溶劑/分散介質(zhì)。
溶劑/分散介質(zhì)萃取:超臨界CO2實(shí)施方式
參見圖29和30，顯示了采用超臨界二氧化碳(SCCO2)萃取，使空心支架的內(nèi)腔空間中的殘留溶劑或分散介質(zhì)減少到可忽略量的兩個(gè)實(shí)施方式。此類實(shí)施方式使用了 SCCO2的特性來萃取溶劑或分散介質(zhì)，同時(shí)不會(huì)從支架的內(nèi)腔空間中去除之前填充的治療性物質(zhì)/藥物。在圖29所示的靜態(tài)萃取方法的第一步驟2920中，通過本文所述的任意填充方法用藥物制劑(溶液或懸液)填充或裝載支架100，至少使空心線材102的內(nèi)腔空間被藥物制劑填充。在一個(gè)實(shí)施方式中，在進(jìn)行超臨界二氧化碳(SCCO2)萃取之前，在真空烘箱中干燥支架。
在圖29所示方法的第二步驟2938A中， 將填充了溶液/懸液的空心支架100放入萃取容器中。所述萃取溶器是能夠裝納空心支架100，并能夠承受進(jìn)行超臨界二氧化碳的溫度和壓力的壓力容器。萃取容器的常用構(gòu)型是不銹鋼圓柱體，每一端都包括可移除的蓋與接頭，以實(shí)現(xiàn)超臨界二氧化碳的流動(dòng)，但是也可以采用其他形狀和構(gòu)型。將萃取容器加熱到31-40攝氏度之間的溫度，然后用加壓二氧化碳(CO2)填充至1100-9000psi之間的壓力，直至萃取容器中的溫度和壓力超過CO2的臨界條件，使超臨界二氧化碳(SCCO2)具有超臨界流體的特性，即如同氣體那樣膨脹填充萃取容器，但是密度如同液體那樣。超臨界流體的定義指的是溫度和壓力大于或等于流體的臨界溫度和壓力的流體。二氧化碳的臨界溫度是31.1° C，臨界壓力是1070.9psi (72.9atm)，所以超臨界二氧化碳(SCCO2)描述了溫度高于31.1° C且壓力大于1070.9psi的二氧化碳。當(dāng)處于超臨界狀態(tài)時(shí)，CO2具有獨(dú)特的類似氣體的蒸汽擴(kuò)散能力和類似液體的密度。不同于傳統(tǒng)液態(tài)有機(jī)溶劑，SCCO2的表面張力為零，從而能夠透過小空隙或空間。SCCO2還具有與有機(jī)溶劑類似的溶劑特性，使其能夠具有與用于溶劑/分散介質(zhì)的有機(jī)溶劑相同的溶解能力，所述有機(jī)溶劑包括普通的醇、烷烴、DCM、THF和DMS0。在圖29所示方法的第三步驟2938B中，在萃取容器中維持足夠長(zhǎng)時(shí)間的超臨界狀態(tài)，例如維持保留時(shí)間或平衡時(shí)間，使得SCCO2透過支架100的內(nèi)腔空間并溶解填充過程中余留下的殘留溶劑/分散介質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，平衡時(shí)間在15-60分鐘之間。
在圖29所示方法的第四步驟2938C中，在SCCO2透過支架100的內(nèi)腔空間并溶解了殘留溶劑/分散介質(zhì)之后，將萃取容器逐步減壓至環(huán)境壓力。通過膨脹閥控制壓力下降，所述膨脹閥包括與萃取容器相連的上游入口閥和與萃取容器相連的下游出口閥。打開膨脹閥，這包括打開出口閥同時(shí)保持進(jìn)口閥閉合，允許SCCO2和殘留溶劑/分散介質(zhì)從萃取室中流出，從而降低了萃取容器中的 壓力。發(fā)生SCCCV流動(dòng)的原因是膨脹閥的出口的壓力低于萃取室的壓力。在一個(gè)實(shí)施方式中，膨脹閥的出口是環(huán)境壓力。在膨脹閥上產(chǎn)生的壓力下降或者壓降導(dǎo)致了流動(dòng)通過膨脹閥的物質(zhì)的體積膨脹，因而稱作膨脹閥。SCCO2和殘留溶劑/分散介質(zhì)從萃取容器向外流動(dòng)導(dǎo)致從支架的內(nèi)腔空間萃取溶劑/分散介質(zhì)，同時(shí)留下固態(tài)治療性物質(zhì)。在降壓條件下，SCCO2R化為氣態(tài)并蒸發(fā)掉。取決于所用的具體溶劑/分散介質(zhì)以及膨脹閥的噴嘴幾何形狀，萃取的溶劑/分散介質(zhì)可在離開膨脹閥時(shí)變?yōu)闅鈶B(tài)并蒸發(fā)，或者可以液態(tài)萃取。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以重復(fù)或循環(huán)進(jìn)行額外的加熱/加壓、保持和減壓步驟或工作循環(huán)(即步驟2938A-2938C)，有效地將內(nèi)腔殘留溶劑/分散介質(zhì)減少到可忽略的量。
除了從支架的內(nèi)腔空間去除殘留溶劑/分散介質(zhì)之外，還證實(shí)SCCO2對(duì)于溶解某些藥物如西羅莫司具有低溶量。因此，SCCO2適用于在填充過程之后去除殘留在支架外表面上的任意藥物。更具體地說，在上述保持過程中，SCCO2還溶解了任意外部殘留溶劑和少部分的外部藥物殘留，對(duì)于支架外表面產(chǎn)生凈清潔作用。
在圖30所示的動(dòng)態(tài)萃取方法中，方法步驟3020、3038A和3038B如同圖29所示的方法中的步驟2920、2938A和2938B。在第一步驟3020中，通過本文所述的任意填充方法用藥物制劑(溶液或懸液)填充或裝載支架。在第二步驟3038A中，將經(jīng)過溶液/懸液填充的支架放在萃取容器中，加熱至31-40攝氏度之間的溫度，然后用加壓二氧化碳(CO2)填充至1100-9000psi之間的壓力，直至萃取容器中的溫度和壓力高于CO2的臨界狀態(tài)。在第三步驟3038B中，持續(xù)一段時(shí)間的保持階段，使SCCO2透過支架內(nèi)腔空間并溶解填充過程中余下的殘留溶劑/分散介質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方式中，保持時(shí)間在15-60分鐘之間。在圖30所不方法的第四步驟3038C中，在SCCO2透過空心支架100的內(nèi)腔空間并溶解了殘留溶劑/分散介質(zhì)之后，通過節(jié)流膨脹閥允許萃取容器動(dòng)態(tài)流動(dòng)，同時(shí)使SCCO2的連續(xù)新鮮供給以維持萃取容器壓力。通過向萃取容器持續(xù)施加加壓二氧化碳并節(jié)流膨脹閥來控制物質(zhì)從萃取容器離開，來實(shí)現(xiàn)SCCO2的連續(xù)流。在該實(shí)施方式中，在萃取過程中完全不允許對(duì)萃取容器進(jìn)行減壓，因?yàn)樯嫌稳肟陂y和下游出口閥都保持打開。為了在動(dòng)態(tài)萃取過程中提供SCCO2的新鮮供給，CO2泵向萃取容器持續(xù)加入scco2。
在本文所述實(shí)施方式中，可以對(duì)經(jīng)過填充的支架采取一次或多次靜態(tài)和/或動(dòng)態(tài)SCCO2萃取法，總時(shí)間在30-120分鐘之間，壓力在2000和6000psi之間。SCCO2萃取法將內(nèi)腔溶劑水平降低至微量。此外，在各個(gè)實(shí)施方式中，可以在SCCO2萃取法之后采用本文所述的一個(gè)或多個(gè)清潔法，從而清潔空心支架的外部。
溶劑萃取:克萊沃富克升華實(shí)施方式
參考圖31和32，顯示了根據(jù)本文所述實(shí)施方式采用克萊沃富克升華來萃取內(nèi)腔殘留溶劑的方法。更具體地，如圖32方法的第一步驟3220所示，通過本文所述適用于溶液的填充方法用含治療性物質(zhì)的溶液填充或裝載支架，使得藥物溶液填充空心線材102的內(nèi)腔空間。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物溶液包含乙腈和西羅莫司。
在填充之后，圖32方法的第二步驟3238A對(duì)空心支架100進(jìn)行冷卻，從而使藥物從溶液中沉淀出來。具體來說，參考圖31，顯示了適用于圖32方法的克萊沃富克升華步驟3238A-3238C的設(shè)備2713。將一個(gè)或多個(gè)經(jīng)過填充的支架放入樣品架2711中。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以向樣品架中加入額外的藥物溶液，使經(jīng)過填充的支架浸沒在藥物溶液中。將經(jīng)過填充的支架浸沒在藥物溶液中防止了支架的外表面變干燥，則可能在藥物遞送側(cè)面開口 104上產(chǎn)生干燥藥物的澆鑄層，從而阻塞了開口并阻止了溶劑去除。
然后將樣品架放到位于設(shè)備2713的處理室2709內(nèi)的冷卻板2701上，用冷卻劑冷卻，所述冷卻劑循環(huán)通過冷卻劑供給線2706和冷卻劑返回線2708。在一個(gè)實(shí)施方式中，為了使在將樣品架2711裝到冷卻板2701的過程中的溶劑蒸發(fā)最小化，設(shè)備2713可包括特殊的預(yù)調(diào)節(jié)步驟，在該步驟中，將加壓惰性氣體(即壓力高于大氣壓的氣體)引入處理室2709中。所述惰性氣體的例子包括但不限于，氬氣、氦氣和氮?dú)狻３掷m(xù)預(yù)調(diào)節(jié)步驟直至將樣品架2711裝到冷卻板 2701上并且處理室2709與大氣封閉。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可進(jìn)一步持續(xù)預(yù)調(diào)節(jié)步驟直至樣品架2711被冷卻板2701冷卻并且藥物從藥物溶液中沉淀出來?？梢钥刂撇⒉倏靥幚硎?709的溫度和壓力，使藥物溶液的溫度足以使藥物從溶劑中沉淀出來。更具體地，雖然溫度是沉淀的關(guān)鍵因素，但是也需要壓力控制以達(dá)到發(fā)生沉淀所需的溫度，因而需要對(duì)處理室2709的溫度和壓力進(jìn)行控制?？梢酝ㄟ^冷卻劑的溫度和供給通過冷卻劑供給線2706和冷卻劑返回線2708的冷卻劑的多少來控制冷卻板2701的溫度，可以通過真空泵2707來控制處理室2709的壓力。此外，可以采用熱電偶2704監(jiān)測(cè)冷卻板2701的溫度，采用壓力傳感器2705監(jiān)測(cè)處理室2709中的壓力。在一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)于乙腈和西羅莫司的藥物溶液，在約-20攝氏度的冷卻板2701溫度并且600托的處理室2709壓力下發(fā)生藥物沉淀?？梢钥刂评鋮s板2701提供的冷卻速率或使其足夠低，以確保在溶劑冰凍之前沉淀的藥物可以從溶劑沉淀出來或者部分分離，從而在溶劑升華過程中帶走的藥物最小化。當(dāng)溶液接近藥物會(huì)發(fā)生沉淀的條件時(shí)，控制冷卻速率更為重要。
沉淀之后，治療性物質(zhì)或藥物在固相中存在，而溶劑在支架的內(nèi)腔空間或者支架外部的液相中存在。通過使藥物從溶劑中沉淀出來，藥物和溶劑發(fā)生分離，在干燥之后不會(huì)形成阻塞了開口 104的干燥藥物的澆鑄層。如圖32所示，方法的第三步驟3238B包括進(jìn)一步冷卻支架100，從而使溶劑固化或冰凍。所述進(jìn)一步冷卻支架100使溶劑冰凍，從而固定了沉淀藥物和溶劑部分的相對(duì)位置。為了冰凍溶劑，樣品架2711必須達(dá)到在溶劑熔點(diǎn)以下的溫度。取決于溶劑，樣品架2711的溫度可能需要達(dá)到-150至O攝氏度之間的溫度。溶劑的例子包括但不限于，甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、乳酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、己烷和水。下表列出了這些代表性溶劑的熔點(diǎn)溫度。
權(quán)利要求
1.一種在具有多個(gè)側(cè)面開口的空心線材的內(nèi)腔空間中裝載治療性物質(zhì)的方法，所述具有多個(gè)側(cè)面開口的空心線材用于形成空心支架，所述方法包括以下步驟: 使空心支架的內(nèi)腔空間基本填充滿治療性物質(zhì)和第一溶劑的溶液； 通過向經(jīng)過填充的 空心支架的內(nèi)腔空間加入第二沉淀劑溶劑，使治療性物質(zhì)從所述經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間中的溶液中沉淀出來，其中，所述第二沉淀劑溶劑不溶解所述治療性物質(zhì)，易與第一溶劑混溶，并能夠與第一溶劑形成共沸物； 繼續(xù)向所述經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間中加入第二沉淀劑溶劑，直至第一溶劑和第二沉淀劑溶劑到達(dá)它們的共沸點(diǎn)；以及 采用真空烘箱干燥從所述經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間中萃取基本所有的第一溶劑和第二沉淀劑溶劑，同時(shí)使治療性物質(zhì)留在空心支架中，從而空心支架裝載了用于后續(xù)體腔內(nèi)遞送的治療性物質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶劑是高溶量溶劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述高溶量溶劑是四氫呋喃，所述治療性物質(zhì)是西羅莫司，所述第二沉淀劑溶劑是己烷。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶劑是低溶量溶劑。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述低溶量溶劑是乙醇，所述治療性物質(zhì)是西羅莫司，所述第二沉淀劑溶劑是水。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述填充空心支架的內(nèi)腔空間的步驟包括將空心支架浸沒在治療性物質(zhì)和第一溶劑的溶液中，振動(dòng)空心支架和溶液以使溶液振動(dòng)通過所述多個(gè)側(cè)面開口進(jìn)入到空心支架的內(nèi)腔空間中，直至所述內(nèi)腔空間基本充滿溶液，從而形成經(jīng)過填充的空心支架。
7.如權(quán) 利要求6所述的方法，其特征在于，所述向空心支架的內(nèi)腔空間中加入第二沉淀劑溶劑的步驟包括在第二沉淀劑溶劑中振動(dòng)所述經(jīng)過填充的空心支架，使第二沉淀劑溶劑振動(dòng)通過所述多個(gè)側(cè)面開口進(jìn)入到經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間中。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述采用真空烘箱干燥從所述經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間中萃取基本所有的第一溶劑和第二沉淀劑溶劑的步驟包括控制真空烘箱中的溫度和壓力，使得由第一溶劑和第二沉淀劑溶劑形成的共沸物是揮發(fā)性的并進(jìn)入到氣相中。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述真空烘箱中的溫度在25-40攝氏度之間，所述真空烘箱中的壓力在lX10-8-760托之間。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶劑和第二沉淀劑溶劑形成了正共沸物。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括: 在采用真空烘箱進(jìn)行干燥的步驟之前向經(jīng)過填充的空心支架加入水的步驟，其中，所述水在經(jīng)過填充的空心支架周圍形成了硬殼。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述第一溶劑是四氫呋喃，所述治療性物質(zhì)是西羅莫司，所述第二沉淀劑溶劑是己烷。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶液還包含賦形劑以幫助治療性物質(zhì)的溶出，其中，所述賦形劑和治療性物質(zhì)在從空心支架萃取了基本所有的第一溶劑和第二沉淀劑溶劑之后留在所述空心支架中。
14.一種在具有多個(gè)側(cè)面開口的空心線材的內(nèi)腔空間中裝載治療性物質(zhì)的方法，所述具有多個(gè)側(cè)面開口的空心線材用于形成空心支架，所述方法包括以下步驟: 將所述空心支架浸沒在治療性物質(zhì)和第一溶劑的溶液中； 振動(dòng)所述空心支架和溶液，以使溶液振動(dòng)通過所述多個(gè)側(cè)面開口進(jìn)入到空心支架的內(nèi)腔空間中，直至所述內(nèi)腔空間基本充滿溶液，從而形成經(jīng)過填充的空心支架； 通過向經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間加入第二溶劑，使治療性物質(zhì)從所述經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間中的溶液中沉淀出來，其中，所述第二溶劑不溶解所述治療性物質(zhì)，易與第一溶劑混溶，并能夠與第一溶劑形成共沸物； 繼續(xù)向所述經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間中加入第二溶劑，直至第一溶劑和第二溶劑到達(dá)它們的共沸點(diǎn)；以及 通過控制真空烘箱中的溫度和壓力，使得由第一溶劑和第二溶劑形成的共沸物是揮發(fā)性的并進(jìn)入到氣相中，從經(jīng)過填充的空心支架中萃取基本所有的第一溶劑和第二溶劑，使經(jīng)過沉淀的治療性物質(zhì)留在空心支架中，從而空心支架裝載了用于后續(xù)體腔內(nèi)遞送的治療性物質(zhì)。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述第一溶劑是高溶量溶劑。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述高溶量溶劑是四氫呋喃，所述治療性物質(zhì)是西羅莫司，所述第二溶劑是己烷。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述真空烘箱中的溫度在25-40攝氏度之間，所述真空烘箱中的壓力在lX10`-8-760托之間。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述第一溶劑和第二溶劑形成了正共沸物。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述向經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間中加入第二溶劑的步驟包括在第二溶劑中振動(dòng)所述經(jīng)過填充的空心支架，使第二溶劑振動(dòng)通過所述多個(gè)側(cè)面開口進(jìn)入到經(jīng)過填充的空心支架的內(nèi)腔空間中。
全文摘要
本發(fā)明揭示了在沿其長(zhǎng)度具有多個(gè)側(cè)面開口的空心線材的內(nèi)腔空間裝載治療性物質(zhì)或藥物，形成具有多個(gè)側(cè)面藥物遞送開口的藥物溶出空心支架的方法和設(shè)備。在空心支架的內(nèi)腔空間中裝載藥物包括藥物填充步驟，其中藥物與溶劑或分散介質(zhì)混合?？梢酝ㄟ^反向填充法和/或正向填充法用藥物溶液或懸液填充內(nèi)腔空間。在藥物填充步驟之后，進(jìn)行溶劑或分散介質(zhì)萃取步驟，從內(nèi)腔空間中萃取溶劑或分散介質(zhì)，使空心支架中僅留有藥物。可以對(duì)空心支架的外表面進(jìn)行支架清潔步驟。
文檔編號(hào)A61L31/16GK103108662SQ201180044292
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月17日
發(fā)明者J·E·米切爾, W·希頓, D·楚, T·摩根, J·彼德森, J·特雷納 申請(qǐng)人:美敦力瓦斯科爾勒公司