專利名稱：四種喜樹堿-甾體新綴合物的合成及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體是四種喜樹堿-留體新綴合物的合成及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
喜樹喊(Campothecin,簡(jiǎn)稱CPT) ) 1966年由Wani和Wall從中國(guó)產(chǎn)喜樹(Camptotheca acuminate)中分離得到的生物喊(J. Am. Chem. Soc. , 1966, 88,3888-3890)。喜樹堿分子式是一個(gè)五元環(huán)駢列的結(jié)構(gòu)，其中A和B環(huán)是喹啉環(huán)，C環(huán)是一個(gè)吡咯環(huán)，D環(huán)是一個(gè)共軛吡啶環(huán)，E環(huán)是一個(gè)具有S構(gòu)型手性中心(C20)的a-羥基六元內(nèi)酯。其中，ABCD環(huán)為一個(gè)巨大的共軛體系，成平面結(jié)構(gòu)。動(dòng)物試驗(yàn)顯示喜樹堿具有抗腫瘤活性，但由于具有很強(qiáng)的膀胱毒性、水溶性差及生物利用度低，因而限制了它的應(yīng)用。20世 紀(jì)80年代后期的研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿抗腫瘤活性是通過作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶I (Topo I)抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,從而使喜樹堿的研究進(jìn)入了一個(gè)全新的階段(Ann N Y Acad Sci,2000, 922 (I) : 1-10)。研究發(fā)現(xiàn)喜樹堿分子中E環(huán)內(nèi)酯環(huán)在體內(nèi)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)與其抗腫瘤活性有著密切的聯(lián)系。喜樹堿分子E環(huán)20位羥基和其鄰位的酯羰基形成分子內(nèi)氫鍵，使得容易開環(huán)破壞E環(huán)的完整性。因此針對(duì)CPT的E環(huán)結(jié)構(gòu)，若對(duì)喜樹堿的20-位羥基酯化，勢(shì)必消除喜樹堿分子內(nèi)氫鍵，提高內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性，從而提高其活性和降低毒性(有機(jī)化學(xué)，2009，29 (5) : 724-729)。留體化合物是動(dòng)植物中廣泛存在并在生命過程中起重要作用的一類天然產(chǎn)物。甾體化合物具有親脂性、細(xì)胞膜的親和能力和對(duì)某些留體受體的親和性等特性，使得很多藥物化學(xué)家合成了大量留體-藥物的綴合物，這些綴合物能夠提高跨膜滲透能力使藥物有效地引向作用靶點(diǎn)，從而顯著提高藥物的效用。Kim研究小組利用去氧膽酸和鵝去氧膽酸，合成了膽留酸-3 -氨基酸酯綴合物，發(fā)現(xiàn)它們可以激發(fā)不同的激酶和轉(zhuǎn)錄因子，從而有效地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，對(duì)乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌等多種癌癥細(xì)胞具有良好的抑制活性(化學(xué)進(jìn)展，2007，19(12) : 1883-1895)。本發(fā)明設(shè)計(jì)、合成了喜樹堿的20-位羥基分別和甾體酸酯化得到喜樹堿-甾體新的綴合物，該類化合物與人肝癌細(xì)胞H印G2作用，進(jìn)行體外活性測(cè)試，其中一些化合物具有很好的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供是四種喜樹堿-留體新綴合物的合成及其應(yīng)用。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下I.四種喜樹堿-甾體新綴合物I)第一種喜樹喊-留體新綴合物，名稱為20⑶-0-3 @ -輕基_5-雄留稀-17 @ _酸基喜樹堿，簡(jiǎn)稱CPT-I，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1.四種喜樹堿-留體新綴合物，其特征在于， .1)第一種喜樹喊_留體新綴合物，名稱為20(S) -0-3 ^ -輕基-5-雄留烯-17 0 -酸基喜樹堿，簡(jiǎn)稱CPT-I， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
2.20(S)-輕基-5-雄留烯_17 ^ -酉先基喜樹減的合成如下其特征在于，以喜樹堿和一系列甾體酸為原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜樹堿-甾體新綴合物I，具體的合成方法按下列路線進(jìn)行，該路線采用常規(guī)的有機(jī)合成反應(yīng) 具體是將喜樹堿、3 0-羥基-5-雄甾烯-170-羧酸、EDC HC1、DMAP按摩爾比為.1 3 3.6 6在無水二氯甲烷中，氬氣保護(hù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)，TLC監(jiān)控反應(yīng)完后，有機(jī)層洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，濃縮有機(jī)層，濃縮剩余物加壓柱層析得到20 (S) -0-3 3 -羥基-5-雄留稀~17 0 -酸基喜樹喊。
3.20 (S) -0-3 ^ -乙酰氧基-5-雄甾烯-17 ^ -酰基喜樹堿的合成如下其特征在于，以喜樹堿和一系列甾體酸為原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜樹堿-甾體新綴合物I，具體的合成方法按下列路線進(jìn)行，該路線采用常規(guī)的有機(jī)合成反應(yīng) 具體是將喜樹堿、3 3-乙酰氧基-5-雄甾烯-17 羧酸、EDC HC1、DMAP按摩爾比為.1 3 3.6 6在無水二氯甲烷中，氬氣保護(hù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。TLC監(jiān)控反應(yīng)完后，有機(jī)層洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，濃縮有機(jī)層，濃縮剩余物加壓柱層析得到20 (S) -0-3 3 -乙 酰氧基-5-雄留烯-17 ^ -?；矘鋲A。
4.20 (S)-O-雄留-4-烯-17 ￠-酸基喜樹喊的合成如下其特征在于，以喜樹喊和一系列甾體酸為原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜樹堿-留體新綴合物I，具體的合成方法按下列路線進(jìn)行，該路線采用常規(guī)的有機(jī)合成反應(yīng) 具體是將喜樹堿、雄甾-4-烯-17 P -羧酸、EDC HC1、DMAP按摩爾比為.1 3 3.6 6在無水二氯甲烷中，氬氣保護(hù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)；TLC監(jiān)控反應(yīng)完后，有機(jī)層洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，濃縮有機(jī)層，濃縮剩余物加壓柱層析得到20 (S) -0-雄留~4~烯-17 0 -?；矘鋲A。
5.20 (S) -0-4-氮雜-5 a -雄甾_3_酮-17 P -酰基喜樹堿的合成如下其特征在于，以喜樹堿和一系列甾體酸為原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成了喜樹堿-甾體新綴合物I，具體的合成方法按下列路線進(jìn)行，該路線采用常規(guī)的有機(jī)合成反應(yīng) 具體是將喜樹堿、4-氮雜-5 a -雄甾-3-酮-17 P -羧酸、EDC HC1、DMAP按摩爾比為I : 3 : 3.6 : 6在無水二氯甲烷中，氬氣保護(hù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)；TLC監(jiān)控反應(yīng)完后，有機(jī)層洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，濃縮有機(jī)層，濃縮剩余物加壓柱層析得到20 (S) -0-4-氮雜-5 a -雄留-3-酮-17 P -酰基喜樹堿。
6.如權(quán)利要求I所述的四種新的喜樹堿-留體新綴合物，其特征在于，所述四種新的喜樹堿-留體新綴合物具有抗腫瘤活性和脂溶性，該四種化合物應(yīng)用在抗腫瘤藥物的開發(fā)。
全文摘要
本發(fā)明公開了四種喜樹堿-甾體新綴合物的合成及其應(yīng)用。四種喜樹堿-甾體新綴合物是1)第一種名稱為20(S)-O-3β-羥基-5-雄甾烯-17β-酰基喜樹堿，簡(jiǎn)稱 CPT-1；2)第二種名稱為20(S)-O-3β-乙酰氧基-5-雄甾烯-17β-?；矘鋲A，簡(jiǎn)稱 CPT-2；3)第三種名稱為20(S)-O-雄甾-4-烯-17β-酰基喜樹堿 ，簡(jiǎn)稱 CPT-3；4)第四種名稱為20(S)-O-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-?；矘鋲A，簡(jiǎn)稱 CPT-4。它們都是以喜樹堿和四種甾體酸為原料，采用EDCI-DMAP偶合法，合成喜樹堿-甾體新綴合物。本發(fā)明的化合物具有良好的抗腫瘤活性，在藥物開發(fā)中具有很好的前景。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102746360SQ20121020310
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月19日
發(fā)明者吳愛群, 唐勇, 申利群, 雷福厚, 黃素玉 申請(qǐng)人:廣西民族大學(xué)