專利名稱：一種地西他濱凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的地西他濱凍干粉針劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
地西他濱是一類低甲基化試劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制，地西他濱經(jīng)磷酸化后，直接與DNA結(jié)合抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，使DNA甲基化，導(dǎo)致細(xì)胞分化或凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)能引發(fā)低甲基化，具有維持基因的相關(guān)細(xì)胞分化和增殖控制功能，非增殖細(xì)胞對該藥相對不敏感。地西他濱又稱為5-氮雜-2'-脫氧胞苷酸、5-氮雜-2’ -脫氧胞嘧啶核苷，它的 化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
NH2
A
HO、
HO地西他濱的主要雜質(zhì)為a型構(gòu)型地西他濱，在合成過程中產(chǎn)生，并且由于地西他濱在水溶液中極不穩(wěn)定，水分對其5-雜氮胞嘧啶環(huán)進(jìn)行親核攻擊，使得5-雜氮胞嘧啶環(huán)發(fā)生斷裂，降解為a型無活性同分異構(gòu)體，因此，在地西他濱制劑制備工藝中保持地西他濱的穩(wěn)定性顯得尤為重要。為解決地西他濱在水溶液中的降解問題，美國專利US20060128653公開了將地西他濱和環(huán)糊精結(jié)合成化合物，利用包合技術(shù)避免地西他濱與水接觸發(fā)生降解，但環(huán)糊精本身有一定的腎毒性，注射進(jìn)入體內(nèi)，存在安全性隱患。專利CN101361718A將地西他濱均勻分散于有機(jī)溶劑叔丁醇、乙醇、甲醇或溶于有機(jī)溶劑二甲基亞砜中的至少一種，再與注射用水或溶解了凍干支撐劑和/或PH調(diào)節(jié)劑的注射用水混溶，過濾，凍干制備地西他濱注射劑。專利CN101584670A，公開了在配制過程中使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶齊IJ，再進(jìn)行過濾凍干制備地西他濱粉針。專利CN101637458A公開了一種地西他濱粉針劑的制備方法，采用低溫灌裝，最大限度降低地西他濱的水解，但是并未對PH調(diào)節(jié)劑的種類和用量進(jìn)行優(yōu)化和篩選，產(chǎn)品的穩(wěn)定性并不是最好，另外不同種類的PH調(diào)節(jié)劑對藥物穩(wěn)定性的影響也有差異，不能簡單的類推。上述專利CN101361718A、CN101584670A、CN101637458A并未從根本上解決地西他
濱在水溶液中的穩(wěn)定性較差的問題，使用過程中給患者造成較大的隱患，因此提高地西他濱在水溶液中的穩(wěn)定性顯得尤為重要。

發(fā)明內(nèi)容
由于地西他濱容易在水中降解，如果能克服或最大限度的抑制地西他濱的水解，則可以提高產(chǎn)品質(zhì)量，而且將大大提高產(chǎn)品使用中的安全性。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種地西他濱凍干粉針制劑及其制備方法。具體的說，本發(fā)明通過大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，采用特定的處方制備地西他濱脂質(zhì)體后，產(chǎn)品復(fù)溶后的穩(wěn)定性大幅提高，獲得了意想不到的效果。具體地，發(fā)明人通過大量試驗(yàn)篩選，并最終得到了如下實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案一種地西他濱凍干粉針劑，由地西他濱、磷脂和pH調(diào)節(jié)劑經(jīng)冷凍干燥制備而成，·所述的磷脂為卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰膽堿。所述的地西他濱凍干粉針劑，其中磷脂優(yōu)選為卵磷脂。所述的地西他濱凍干粉針劑，其中地西他濱和磷脂的重量比為I : 0.5-5。優(yōu)選地，所述的地西他濱凍干粉針劑，其中地西他濱和磷脂的重量比為I : 1-3。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的地西他濱凍干粉針劑，其中地西他濱和卵磷脂的重量比為I 2。上述的地西他濱凍干粉針劑，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑為pH5. 8-8. 0的磷酸鹽緩沖液。所述的pH調(diào)節(jié)劑為pH6. 5-7. 5的磷酸鹽緩沖液；優(yōu)選為pH7. 0的磷酸鹽緩沖液。一種地西他濱凍干粉針劑的制備方法，包含如下步驟(I)將地西他濱、磷脂按重量比為I : 0. 5-5溶于有機(jī)溶劑中，減壓蒸除有機(jī)溶劑，得到地西他濱磷脂復(fù)合物；(2)將地西他濱磷脂復(fù)合物分散在pH5. 8-8. 0的磷酸鹽緩沖液中，過濾，冷凍干燥，得地西他濱凍干粉針劑；所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇和叔丁醇中的一種或幾種；優(yōu)選為叔丁醇。所述地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中磷脂優(yōu)選為卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰膽堿。所述地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中地西他濱和磷脂的重量比優(yōu)選為I 1-3。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中地西他濱和卵磷脂的重量比為1:2。上述的地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為pH6. 5-7. 5的磷酸鹽緩沖液；進(jìn)一步優(yōu)選為pH7. 0的磷酸鹽緩沖液。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的地西他濱凍干粉針劑復(fù)溶后穩(wěn)定性較好，這預(yù)示著產(chǎn)品在使用過程中的安全性更高。
具體實(shí)施例以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步描述，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例I :實(shí)施例中所提及緩沖鹽均按照中國藥典附錄XV E項(xiàng)下配制。
地西他濱(以C8H12N4O4計)50g
卵磷脂25g無水乙醇IL PH5.8磷酸鹽緩沖液 IOL ~ 制成1000瓶制備工藝I、地西他濱和卵磷脂溶解在無水乙醇中，減壓蒸發(fā)，除去乙醇，得到地西他濱磷脂復(fù)合物；2、將地西他濱磷脂復(fù)合物分散在磷酸鹽緩沖液中，過濾，灌裝，凍干即得。實(shí)施例2
地西他濱(以C8H12N4O4計)50g二硬脂酰磷脂酰膽堿250g甲醇 ILpH8.0磷酸鹽緩沖液IOL
制成1000瓶制備工藝I、地西他濱和二硬脂酰磷脂酰膽堿脂溶解在甲醇中，減壓蒸發(fā)，除去甲醇，得到地西他濱磷脂復(fù)合物；2、將地西他濱磷脂復(fù)合物分散在磷酸鹽緩沖液中，過濾，灌裝，凍干即得。實(shí)施例3
地西他濱(以C8H12N4O4計)50g
卵磷脂IOOg叔丁醇IL pH7.0磷酸鹽緩沖液 IOL
制成1000瓶制備工藝I、地西他濱和卵磷脂溶解在叔丁醇中，減壓蒸發(fā)，除去叔丁醇，得到地西他濱磷脂復(fù)合物；2、將地西他濱磷脂復(fù)合物分散在磷酸鹽緩沖液中，過濾，灌裝，凍干即得。對比實(shí)施例I :
權(quán)利要求
1.一種地西他濱凍干粉針劑，其特征在于由地西他濱、磷脂和PH調(diào)節(jié)劑經(jīng)冷凍干燥制備而成，所述的磷脂為卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰膽堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于所述的磷脂為卵磷脂。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于地西他濱和磷脂的重量比為I : O. 5-5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于地西他濱和磷脂的重量比為I : 1-3。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于地西他濱和卵磷脂的重量比為I : 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為PH5. 8-8. O的磷酸鹽緩沖液。
7.根據(jù)權(quán)利要求7所述的地西他濱凍干粉針劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為PH6. 5-7. 5的磷酸鹽緩沖液；優(yōu)選為pH7. O的磷酸鹽緩沖液。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求I或2所述地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其特征在于包含如下步驟 (1)將地西他濱、磷脂按重量比為I: O. 5-5溶于有機(jī)溶劑中，減壓蒸除有機(jī)溶劑，得到地西他濱磷脂復(fù)合物； (2)將地西他濱磷脂復(fù)合物分散在pH5.8-8. O的磷酸鹽緩沖液中，過濾，冷凍干燥，得地西他濱凍干粉針劑； 所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇和叔丁醇中的一種或幾種；優(yōu)選為叔丁醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其特征在于地西他濱和磷脂的重量比為I : 1-3。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述地西他濱凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為pH6. 5-7. 5的磷酸鹽緩沖液；優(yōu)選為pH7. O的磷酸鹽緩沖液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種地西他濱凍干粉針劑，由地西他濱、磷脂和pH調(diào)節(jié)劑經(jīng)冷凍干燥制備而成，所述的磷脂為卵磷脂或/和二硬脂酰磷脂酰膽堿。本發(fā)明涉及的地西他濱凍干粉針劑復(fù)溶后穩(wěn)定性較好，這預(yù)示著產(chǎn)品在使用過程中的安全性更高。
文檔編號A61K31/706GK102949352SQ20121025267
公開日2013年3月6日 申請日期2012年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月15日
發(fā)明者郝貴周, 任英 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司