專利名稱：細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療fxr介導(dǎo)疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
類法尼醇X受體(Farnesoid X receptor, FXR, NR1H4)屬于核受體超家族NRl的一員，由NR1H4基因編碼。膽固醇代謝的最終產(chǎn)物膽汁酸是FXR的天然配體。膽汁酸在肝內(nèi)合成，以膽汁的形式進(jìn)入腸內(nèi)并在腸內(nèi)促進(jìn)食物脂肪和脂溶性維生素的吸收。大部分膽汁酸回到肝內(nèi)完成肝腸循環(huán)。膽汁酸具有多種生理功能，不僅在脂肪和脂溶性維生素的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和分配中發(fā)揮重要的作用，生理條件下的膽汁酸可以作為配體激活FXR，可通過調(diào)節(jié)FXR的功能,從而調(diào)節(jié)膽汁酸和膽固醇的代謝。[Rizzo G. , et al.，Curr Drug TargetsImmune Endocr. Metabol. Disord. 5(3):289-303，2005]。

FXR在十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸和肝臟中均有表達(dá)。FXR的主要靶基因包括調(diào)節(jié)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶膽固醇7 α輕化酶(cholesteral7 a -hydroxylase, CYP7A1)，以及在肝細(xì)胞內(nèi)控制膽汁酸濃度的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NTCP(sodium taurocholate contransportpeptide)和膽汁酸微管運(yùn)輸相關(guān)蛋白BSEP(bile salt export Pump)、磷脂轉(zhuǎn)移蛋白(phospholipidt ransfer protein, PLTP)、載脂蛋白 C2 II (apoC II )和小異源二聚體伴侶受體(small heterodimer partner, SHP)等。此外，F(xiàn)XR還激活與肝內(nèi)膽汁酸循環(huán)相關(guān)的回腸膽汁酸結(jié)合蛋白IBABP (ileum bile acid binding protein), FXR通過和這些基因啟動子上的FXR反應(yīng)元件結(jié)合，從而調(diào)控這些基因的表達(dá)。所以，受FXR調(diào)節(jié)劑影響的優(yōu)先疾病(或癥狀)是預(yù)防和治療高LDL膽固醇水平，高甘油三酯水平、異常脂肪血癥、代謝綜合癥等° [Rizzo G. , et al. , Curr Drug Targets Immune Endocr. Metabol.Disord. 5(3) :289-303, 2005;Yu J, et al. J Biol Chem, 277:31441-31447, 2002;Jean-Franc oisLandrier, et al. FEBS Letters 553:299-303, 2003] 肝臟的重要功能之一是膽汁分泌，當(dāng)膽酸代謝，轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄障礙時引起膽汁淤積.而膽汁淤積會導(dǎo)致肝損傷，如膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎。FXR通過作用于在膽汁酸代謝、膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用的靶基因，從而調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)并防止肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸過度堆積。[Makishima M. , et al.，Science284:1362-1365，1999]。研究報道FXR激動劑在膽汁淤積型肝病的嚙齒動物模型中起到了保護(hù)肝臟的作用。[Iiu Y.，etal. , J. Clin.1nvest. 112:1679-1687，2003;Fiorucci S. et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 313:604-612，2005;Pellicciari R.，et al.，J. Med. Chem. 45:3569-3572，2002]另外，研究表明，在飼喂鼠促結(jié)石形成的飲食時，F(xiàn)XR激動劑GW4064可以預(yù)防膽汁中膽固醇晶體的形成。而FXR敲除小鼠中，該激動劑失去了這種效應(yīng)[Moschetta A.，etal.，Nat. Med. 10:1352-1358，2004]。肝星形細(xì)胞在器官，包括肝臟的纖維變性過程期間胞外基質(zhì)沉積中起作用。FXR在肝星型細(xì)胞也有表達(dá)，其激動劑6-乙基鵝去氧膽酸處理肝星型細(xì)胞能導(dǎo)致纖維變性標(biāo)記如a-平滑肌肌動蛋白和al膠原蛋白表達(dá)的降低，從而具有預(yù)防肝纖維變性的發(fā)展，并促進(jìn)溶解的作用。[Fiorucci S. , et al. , Gastroenterologyl27:1497-1512, 2006; Fiorucci
S., et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 314:584-595，2005]。研究還表明FXR激動劑能夠在嚙齒動物糖尿病和胰島素抵抗模型中改善脂和葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和胰島素敏感性。Chen和他的同事的研究結(jié)果證明，在給小鼠高脂肪飲食時，F(xiàn)XR激動劑GW4064降低體重和身體脂肪量、降低血清中葡萄糖、胰島素、甘油三脂和總膽固醇的水平[diabetes 55，A200, 2006]。GW4064降低糖尿病小鼠的血清胰島素濃度，改善了糖耐受量，并提高了胰島素敏感性[Gariou B. , et al. , J. Boil.Chem. 281:11039-11049，2006].其他的研究也報道了 GW4064顯著地改善糖尿病鼠的高血糖和高血脂癥[Zheng Y. , et al. , Proc. Nat. Acad. Sc1. , U. S. A. 103:1006-1011, 2006],另外，研究已證明FXR激動劑可以通過抑制如腫瘤壞死因子TNFa等多種炎癥因子的產(chǎn)生，從而抑制炎癥的發(fā)生和發(fā)展。[Gadaleta R. M. , et al.，Gut. 60 (4) : 463-72，2011]。Xu等人的研究證明FXR激動 劑可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號通路抑制因子S0CS3基因的表達(dá)，抑制肝炎的發(fā)生和發(fā)展[Xu Z.Z.’et al. , CellularSignalling 24:1658-1664,2012]。細(xì)格菌素(Altenusin)是一種微生物次生代謝產(chǎn)物[NakanishiS, BiosciBiotechnol Biochem. 59 (7) :1333-1335, 1995;Uchida R, et al. , JAntibiot, 52: 572-574，1999]，該化合物已先后被報道具有抑制錐蟲硫酮還原酶 trypanothionereductase[Betania Barros Cota,et al. ,FEMS MicrobiolLett, 285:177-182，2008]、抑制肌球蛋白輕鏈激酶 MLCK[Nakanishi S，et al.，Biosc1.Biotech. Biochem. 59(7) : 1333-1335，1995]、抑制鞘磷脂酶抑制活性[Uchida R, etal.，JAntibiot, 52:572-574，1999]、抗菌[Julia Kjer,et al. , J Nat Prod,72:2053 -2057, 2009;Xu XL, Chemistry of Natural Compounds, 47 (6):893-895，2012]、抑制 HIV整合酶[Singh SB, J Ind Microbiol Biotechnol. 30 (12) : 721-31，2003]、自由基清除[WangQX et al. , Fitoterapia, 83:209 - 214, 2012]以及細(xì)胞毒活性[Amal H. Aly, etal.，J. Nat. Prod. 71:972 - 980，2008]等生理活性，所以在抗寄生蟲如錐蟲和利什曼原蟲、抗菌、抗HIV、作為血管擴(kuò)張劑、抗癌等方面具有一定的應(yīng)用潛能。細(xì)該化合物的制備方法和作為活性氧除去劑已申請了日本專利[JP1304890A]和[JP2003494A]。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的新的醫(yī)藥用途。本發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)如式(1)，其中RpHR4如編號i或iv所示
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)如式(I)，其中RpRyRpR4如編號1、i1、iii或iv所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、治療肥胖藥物中的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、治療代謝綜合征藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、治療膽汁郁積性肝病藥物中的應(yīng)用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、治療器官纖維變性藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、治療非酒精性肝硬化藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防、治療膽固醇性膽結(jié)石藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。
10.一種藥物組合物，其特征在于以結(jié)構(gòu)如式(I)，其中RpRyRyR4如編號i或iv所示
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物的醫(yī)藥用途，具體地說是細(xì)格菌素類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的醫(yī)藥用途。其結(jié)構(gòu)如式(1)所示。本發(fā)明提供了該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療FXR介導(dǎo)的相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。尤其是在制備治療肥胖、糖尿病、代謝綜合征、膽汁郁積性肝病、器官纖維變性、非酒精性肝硬化、膽固醇性膽結(jié)石、炎癥等疾病的藥物中的應(yīng)用。它為臨床用藥提供了更多的選擇。
文檔編號A61P3/00GK103054843SQ20121048298
公開日2013年4月24日 申請日期2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月23日
發(fā)明者鄭智慧, 段寶玲, 路新華, 林潔, 石英, 鄭海洲, 可愛兵, 李業(yè)英, 朱京童, 崔曉蘭, 任曉, 栗若蘭, 徐巖, 張雪蓮, 范玉玲, 丁彥博, 蔡超靜, 穆云龍, 霍培元, 趙峰, 馬瑛, 曹霖, 單越琦, 沈文斌, 穆棟 申請人:華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司