專利名稱：長春西汀在制備抗血管生成類藥物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是長春西汀在制備抗血管生成類藥物中的應用。
背景技術(shù)：
血管生成(angiogenesis)與人類多種重大疾病高度相關(guān)，如惡性腫瘤，老年視黃斑變性(Age-related macular degeneration, AMD)，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis),風濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis),糖尿病視網(wǎng)膜變性(Diabetic retinopathy)以及腫瘤轉(zhuǎn)移(Tumor metastasis)等[1]。隨著中國人口老齡化逐漸加劇，目前這些重大疾病已嚴重危害我國人民群眾的生命健康。
1971年,哈佛大學Judah Folkman教授首次提出抗腫瘤血管療法,他認為實體腫瘤的生長和擴散依賴于腫瘤內(nèi)新血管的形成，并通過新生血管獲取養(yǎng)分；新血管的形成和生長，促進了腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[2_4]。經(jīng)過40年大量的基礎(chǔ)理論研究，目前基于這一療法，已有多個重磅專利新藥上市，如羅氏的Bevacizumab (商品名Avastin, 2010年全球銷售額 67億美元)，拜耳的Sorafenib (商品名Nexavar, 2010年全球銷售額9. 94億美元)，輝瑞的Sunitinib (商品名Sutent, 2010年全球銷售額10. 7億美元)[卜6]。但這些藥物價格十分昂貴，均為外企醫(yī)藥巨頭壟斷。國內(nèi)目前只有I支真正意義的抗腫瘤血管生成藥物通過SFDA批準上市(恩度，先聲藥業(yè)，2005年上市)m，但年銷售額很少(2010年銷售額僅 2. 5億人民幣)，尚無法參與全球競爭。其次，由于恩度(重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液， Recombinant Human Endostatin Injection)為大分子蛋白質(zhì)類藥物,生產(chǎn)這類高純度安全制劑需要很高的技術(shù)門檻，而且此類型的藥物在體內(nèi)的半衰期較短，從而限制了這些活性蛋白的臨床應用[7]。
老年視黃斑變性(Age-relatedmacular degeneration,簡稱 AMD)是一種累及眼底視網(wǎng)膜黃斑區(qū)的變性眼疾。它因年齡增長而產(chǎn)生黃斑區(qū)變性，可引起中心視力急劇下降。 據(jù)統(tǒng)計，全世界超過3000萬人罹患此病。黃斑變性分為干性和濕性兩種。濕性老年視黃斑變性主要因為脈絡(luò)膜血管異常生成，新生的無效微血管出現(xiàn)滲漏，血管滲漏的液體進而破壞黃斑，導致中心視力顯著下降，影響生活質(zhì)量，甚至變盲。濕性老年視黃斑變性(AMD)已經(jīng)成為65歲以上老年人失明的罪魁禍首[8_9]。
治療濕性AMD的方法主要有光 動力療法和抗血管藥物療法I9]。光動力療法主要通過靜脈注入光敏藥物，繼而采用特定波長的非熱能激光照射脈絡(luò)膜新生血管病灶，將光敏藥物活化。用光動力療法治療濕性AMD，只能穩(wěn)定或降低濕性AMD視力下降的風險，并非對因治療，不能阻止復發(fā)的可能。一般需要多次治療。而且治療后要避光48小時，以免發(fā)生光敏反應，造成皮膚灼傷，因此，給患者帶來很多痛苦。目前治療濕性AMD，已上市的藥物主要有輝瑞的哌加他尼鈉(Pegaptanib,商品名Macugen),諾華的蘭尼單抗(Ranibizumab, 商品名Lucentis),拜耳的艾力亞(VEGF_Trap_eye,商品名Eylea),這些藥物的價格非常昂貴，一般需要每月經(jīng)玻璃體內(nèi)注射給藥，這種冗長的給藥過程很難被患者接受。因此，開發(fā)新型廉價的滴眼液來治療老年黃斑變性是未來的發(fā)展趨勢。
綜上所述，在小分子化合物中尋求新的血管生成抑制劑來有效治療上述疾病已成為研發(fā)熱點，開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的專利靶向抗血管生成小分子藥物迫在眉睫。
長春西汀，英文通用名Vinpocetine(Calan);別名Ethyl (3alpha, 16alph a)-eburnamenine-14-carboxylate ;中文名稱長春西??；分子量350. 46。長春西汀 (Vinpocetine,商品名長貴青)是從長春花(Vinca minor)中得到的一種天然藥物,屬Π引哚類生物堿[1°]。長春花是常見的類似藤本的長綠地植物，分布于中南歐等地區(qū)，作為藥用植物已有近2000年的應用歷史，民間用于振作精神、恢復疲勞，特別是衰老有關(guān)的同類癥狀， 也用作收斂劑等。長春西汀首先由匈牙利Gedeon Richter公司于1978年開發(fā)成功,后授權(quán)世界上多家制藥公司生產(chǎn)。該藥在許多國家廣泛用于認知障礙的臨床治療，包括中風、老年性癡呆和記憶失調(diào)[11]。最近的研究報道，長春西汀能夠抑制血管平滑肌細胞的增值和遷移[12]。
長春西汀的化學結(jié)構(gòu)式如下尚未見長春西汀抗血管相關(guān)專利報道。本發(fā)明首次利用斑馬魚活體血管生成 (angiogenesis)模型進行體內(nèi)藥效學實驗證實,長春西汀能夠顯著抑制斑馬魚血管生成。
權(quán)利要求
1.長春西汀在制備抗血管生成類藥物中的應用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物為口服給藥劑型、注射給藥劑型、粘膜給藥劑型或經(jīng)皮給藥劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。
4.長春西汀在制備抗腫瘤藥物中的應用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其特征在于，所述的長春西汀通過抑制腫瘤內(nèi)新血管的生成來預防或治療腫瘤。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用，其特征在于，所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。
7.長春西汀在制備抗?jié)裥岳夏暌朁S斑變性藥物中的應用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應用，其特征在于，所述的長春西汀通過抑制脈絡(luò)膜血管異常增生來預防或治療濕性老年視黃斑變性。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應用，其特征在于，所述藥物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、注射液、貼劑或凝膠劑形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及長春西汀在制備抗血管生成類藥物中的應用。至今尚未見有關(guān)于長春西汀抗血管生成活性的相關(guān)報道。本發(fā)明提供長春西汀在制備抗血管生成類藥物、抗腫瘤藥物及抗?jié)裥岳夏暌朁S斑變性藥物中的應用。利用斑馬魚血管生成模型進行體內(nèi)藥效學實驗證實，長春西汀能夠顯著抑制斑馬魚血管生成、顯著抑制移植的人類癌細胞的生長及對濕性老年視黃斑變性具有治療作用。因此，長春西汀可以用于抗血管生成類、抗腫瘤作用或濕性老年視黃斑變性藥物的制備。
文檔編號A61P27/02GK103040823SQ20131002285
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月22日
發(fā)明者李春啟, 吳轉(zhuǎn)斌, 朱曉宇, 朱鳳 申請人:杭州雷索藥業(yè)有限公司