一種長春西汀脂肪乳濃縮液、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制藥學(xué)領(lǐng)域，涉及長春西汀脂肪乳濃縮液、其制備方法及用 途。
【背景技術(shù)】
[0002] 長春西汀（Vinpocetine)，為腦血管擴(kuò)張藥，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平 滑肌松弛的信使c-GMP的作用，選擇性地增加腦血流量。長春西汀是作為改善腦循環(huán)的首 選藥，由于其具有較綜合的治療作用，該藥已用于心、腦血管疾病，不僅可防治腦動(dòng)脈硬化 癥和腦出血后遺癥，還具有抗衰老、改善老年患者聽覺和視覺功能的作用，具有廣泛的應(yīng)用 前景。
[0003] 長春西汀為難溶性藥物，加入有機(jī)酸能增加長春西汀的溶解度，因此市售長春西 汀注射中含有大量的有機(jī)酸，PH值范圍近酸性，導(dǎo)致藥品血管刺激性強(qiáng)，用苯甲醇作為血 管刺激性調(diào)節(jié)劑，并且用量較大，有溶血的風(fēng)險(xiǎn)；PH值范圍近酸性，導(dǎo)致藥品穩(wěn)定性差，需 要用抗氧劑作為化學(xué)穩(wěn)定劑，用藥安全性差。
[0004] 李煜蒙通過制備長春西汀亞微乳凍干制劑，獲得了一種體外無明顯溶血作用的注 射劑(李煜蒙，（2009)，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，碩士學(xué)位論文)。亞微乳，又稱脂肪 乳或脂質(zhì)微球，是目前醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)展較快的劑型，它主要是以脂肪油為軟基質(zhì)，將藥物溶解 在脂肪油里，通過磷脂乳化作用將其包裹于磷脂膜包封的乳球中。能保護(hù)被包被的藥物，可 提高藥物穩(wěn)定性、延長藥物作用時(shí)間、降低副作用等，具有一定的緩釋性和靶向性，是一種 理想的藥物載體。
[0005] 脂肪乳在熱力學(xué)及動(dòng)力學(xué)上均屬于不穩(wěn)定體系，工業(yè)生產(chǎn)中脂肪乳通過兩步乳化 法制備，涉及初乳制備、高壓均質(zhì)，制備過程對(duì)設(shè)備、工藝參數(shù)、輔料配比等有著嚴(yán)格的要 求，溫度、乳化時(shí)間、均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)和生產(chǎn)設(shè)備都對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。這是由于直接 將脂肪乳的組成成分(磷脂、油、水等物料混合后，會(huì)發(fā)生油水分離現(xiàn)象，只有將這些物料， 經(jīng)過專用的均質(zhì)設(shè)備處理，如高壓均質(zhì)機(jī)，才能形成穩(wěn)定均一的乳液，在均質(zhì)過程中，物料 受到高頻振動(dòng)、空穴、剪切，以及沖擊等協(xié)調(diào)作用，最終被打散或細(xì)化為液體中的不溶相顆 粒Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ;Dirk L. Teagarden, et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164),另外脂肪乳需要專門設(shè)備在高壓 下滅菌。
[0006] 凍干亞微乳是在獲得脂肪乳的基礎(chǔ)上，過冷凍干燥等手段，將體系中的水分去除， 獲得凍干制劑，為了保證脂質(zhì)微球結(jié)構(gòu)在凍干過程中不被破壞，需在需要在冷凍干 燥前，加入冷凍保護(hù)劑、復(fù)溶促進(jìn)劑等物質(zhì)，如優(yōu)帝爾（注射用前列地爾脂微球干乳劑）即 加入乳糖促進(jìn)復(fù)溶，專利 CN200410021253. 3, CN201110114324. 4, CN201010171208. 1， CN201010168597. 2, CN201110195802. 9技術(shù)方案中也必需加入糖類物質(zhì)或環(huán)糊精，以實(shí)現(xiàn) 凍干乳劑的復(fù)溶。
[0007] -種理想的長春西汀脂肪乳，是制備工藝簡(jiǎn)單、無需特殊設(shè)備，可以通過微孔濾膜 方式除菌，以減低制備成本。同時(shí)，臨床應(yīng)用方便，加入生理鹽水等注射溶液，經(jīng)輕微振蕩后 能自發(fā)乳化，乳化后的制劑，平均粒徑在0. 2 μ m左右，保持典型的脂肪乳特性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明人經(jīng)過深入的研究和創(chuàng)造性的勞動(dòng)，得到了一種長春西汀脂肪乳濃縮液， 本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的長春西汀脂肪乳濃縮液，與水混合后，不經(jīng)過均質(zhì)手段，即 可形成穩(wěn)定的乳液，可以有效地克服油-水分離現(xiàn)象。并且本發(fā)明產(chǎn)品能有效地克服不同 輔料間的密度差而帶來的制劑分層現(xiàn)象，由此獲得單相、透明、穩(wěn)定，遇水后能夠自發(fā)乳化 的長春西汀脂肪乳濃縮液。由此提供了下述發(fā)明： 本發(fā)明涉及一種長春西汀脂肪乳濃縮液，其包含： 主藥：長春西汀， 油：中鏈脂肪酸甘油酯， 助溶劑：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性劑（4 < HLB < 9):磷脂，和 高HLB值表面活性劑（HLB > 12):聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35) 蓖麻油； 可選地，所述低HLB值表面活性劑還包含聚甘油油酸酯； 可選地，所述高HLB值表面活性劑還包含吐溫80。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述長春西汀脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1) 一（5)項(xiàng) 中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述長春西汀的含量為〇· 1 - I. 5% (w/w);優(yōu)選為0· 2 - 1% (w/w); (2) 所述油的含量為45 - 85% (w/w);優(yōu)選為50 - 70% (w/w); (3) 所述助溶劑的含量為5 - 30% (w/w);優(yōu)選為5 - 15% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性劑的含量為5% - 15% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性劑的含量為5% - 20% (w/w)。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的長春西汀脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1)一（8)項(xiàng) 中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述長春西汀的含量為〇· 2 - 1% (w/w)，優(yōu)選為0· 4 - 0· 6% (w/w); (2) 所述中鏈脂肪酸甘油酯的含量為55% - 70%，優(yōu)選為65% - 70% ; (3) 所述1，2-丙二醇的含量為5% - 15%，優(yōu)選為8% - 12% ; (4) 所述磷脂的含量為5% - 15%，優(yōu)選為7. 5% - 12% ; (5) 所述聚甘油油酸酯的含量為0 - 8%，優(yōu)選為0 - 5% ; (6) 所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含量為0 - 15%，優(yōu)選為0 - 10% ; (7) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量為0 - 15%，優(yōu)選為0 - 10% ; (8) 所述吐溫80的含量為0 - 15%，優(yōu)選為0 - 5%。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的長春西汀脂肪乳濃縮液，其特征在于如下的（1)一（7)項(xiàng) 中的任意一項(xiàng)或者多項(xiàng)： (1) 所述長春西汀脂肪乳濃縮液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述長春西汀脂肪乳濃縮液不含糖類； (3) 所述長春西汀脂肪乳濃縮液不含糊精； (4) 所述長春西汀脂肪乳濃縮液其制備方法不包含除去或者降低水分的步驟(例如旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或冷凍干燥）； (5) 可選地，所述長春西汀脂肪乳濃縮液還包含抗氧化劑；具體地，所述抗氧化劑選自 油酸、油酸鈉、維生素 E和維生素 A的任意一種或多種； (6) 所述長春西汀脂肪乳濃縮液為透明、單相溶液； (7) 所述長春西汀脂肪乳濃縮液采用0. 22 μ m微孔濾膜方式除菌。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的長春西汀脂肪乳濃縮液，其組分和含量如下面1) 一 2) 組中的任意一組所示： 1) 長春西汀 0. 4、. 6克 中鏈脂肪酸甘油酯 65~70克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯 7~10克 吐溫80 3~5克 油酸 （Γ0. 3克 油酸鈉 （Γ0. 3克 維生素 E 0-0. 3克； 2) 長春西汀 0. 4、. 6克 中鏈脂肪酸甘油酯 65~70克 1，2-丙二醇 8~12克 大豆卵磷脂 7. 5~12克 聚甘油油酸酯 （Γ5克 聚氧乙烯醚（35)蓖麻油 8~10克 油酸 （Γ0. 3克 油酸鈉 （Γ0. 3克 維生素 E 0-0. 3克。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明任一項(xiàng)所述的長春西汀脂肪乳濃縮液，其組分和含量如下面的（1) 一 (4)組中的任意一組所示： (1) 長春西汀 〇. 4克 中鏈脂肪酸甘油酯（Capmul MCM，Abitec) 67. 2克 1，2-丙二醇 8克 大豆卵磷脂 7. 5克 聚甘油油酸酯 4克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 8. 5克 吐溫80 4克 油酸 〇. 1克 維生素 E 0. 3克； (2) 長春西汀 〇. 6克 中鏈脂肪酸甘油酯（Crodamol GTCC) 67. 5克 1，2-丙二醇 9克 大豆卵磷脂 12克 聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 7. 2克 吐溫80 3. 5克 油酸 0.2克； (3) 長春西汀 〇. 5克 中鏈脂肪酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 69克 1，2-丙二醇 10克 大豆卵磷脂 7. 6克 聚甘油油酸酯 3克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor EL, BASF) 9. 3克 油酸 〇. 3克 維生素 E 0. 3克； (4) 長春西汀 〇. 5克 中鏈脂肪酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349) 68克 1，2-丙二醇 10克 大豆卵磷脂 11. 5克 聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor EL, BASF) 10克。
[0014] 需要說明的是，上述的1) 一 2)組或者（1) 一（4)組中的單位克表示各組分之間 的比例，如果修改為其它的重量單位，包括但不限于，例如千克和毫克等，也均在本發(fā)明的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0015] 本發(fā)明的再一方面涉及一種注射用長春西汀脂肪乳，其由本發(fā)明中任一項(xiàng)所述的 長春西汀脂肪乳濃縮液加水或水溶液自乳化制得；具體地，所述注射用長春西汀脂肪乳平 均粒徑為〇· 05 - 0· 7 μ m ;優(yōu)選為0· 1 - 0· 4 μ m ;更優(yōu)選地，為0· 16 - 0· 22 μ m。
[0016] 本發(fā)明的長春西汀脂肪乳濃縮液遇水稀釋后，可自發(fā)乳化為符合注射要求的長春 西汀脂肪乳。
[0017] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項(xiàng)所述的長春西汀脂肪乳濃縮液的制備方 法，包括下述步驟： 1) 在20 - 45°C，將低HLB值表面活性劑加入油，在2000 - 20000rpm條件下，攪拌至 形成透明清亮溶液； 2) 在20 - 45°C條件下，將助溶劑、長春西汀加入步驟1)產(chǎn)物，并在200 - 2000rpm攪 拌條件下持續(xù)攪拌，直至整個(gè)體系呈透明清亮狀； 3)在20 - 45°C條件下，將高HLB值表面活性劑以及可選的抗氧化劑加入步驟2)產(chǎn)物， 并在200 - 800rpm攪拌條件下持續(xù)攪拌，直至形成單相、透明清亮的均勻制劑，經(jīng)0. 22 μ m 微孔濾膜除菌后，最終獲得長春西汀脂肪乳濃縮液。
[0018] 關(guān)于步驟1)或步驟2)或步驟3)中所使用的油、低HLB值表面活性劑、高HLB值 表面活性劑和助溶劑，其中水分含量要低于1%，或者沒有游離水的存在。
[0019] 步驟3)中的產(chǎn)品，在不經(jīng)過除去或者降低水分的步驟(例如旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、噴霧干燥或 冷凍干燥)，含水量低于1% (按重量百分比計(jì))。
[0020] 本發(fā)明的再一方面涉及本發(fā)明中任一項(xiàng)所述的長春西汀脂肪乳濃縮液或者本發(fā) 明的注射用長春西汀脂肪乳在改善腦梗塞后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥等誘發(fā)的 各種癥狀等臨床用途。
[0021] 本發(fā)明涉及的部分術(shù)語的解釋： 脂肪乳，又稱脂質(zhì)微球是指，乳液或脂肪乳濃縮液乳化后，形成的一種以脂肪油為軟基 質(zhì)并被磷脂膜包封，平均粒徑為〇. 2 μ m左右的微粒分散體系。
[0022] 本發(fā)明中，對(duì)于各個(gè)組分的含量的百分比，如果沒有特別說明，均指占藥物組合物 總重量的重量百分比（w/w)。
[0023] 發(fā)明的有益效果 本發(fā)明產(chǎn)品流動(dòng)性好，不掛壁，外觀呈單相、透明、清亮狀，能夠接受澄明度檢測(cè)，反復(fù) 凍融后不會(huì)發(fā)生制劑分層現(xiàn)象；本發(fā)明的產(chǎn)品遇水形成長春西汀脂肪乳體系過程中，無