長(zhǎng)春西汀藥物組合物及其在防治壓力性尿失禁和尿急迫方面的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及長(zhǎng)春西汀藥物組合物及其在防治壓力性尿失禁和尿急迫方面的應(yīng)用， 屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 壓力性尿失禁和尿急迫，是指腹壓的突然增加導(dǎo)致尿液不自主流出，不是由逼尿 肌收縮壓或膀胱壁對(duì)尿液的張力壓引起的。其特點(diǎn)是正常狀態(tài)下無(wú)遺尿，而腹壓突然增高 時(shí)尿液自動(dòng)流出。如咳嗽、大笑、打噴嚏、跳躍、搬重物時(shí)，尿液不自主地從尿道口漏出的現(xiàn) 象。中國(guó)已進(jìn)入老齡化高峰，壓力性尿失禁和尿急迫困惑著這個(gè)群體老年病人，據(jù)流行病學(xué) 調(diào)查得知，老年人尤其是老年的女性群體，不論在農(nóng)村或城市，壓力性尿失禁和尿急迫的發(fā) 病率呈上升趨勢(shì)，全世界范圍內(nèi)壓力性尿失禁和尿急迫的發(fā)病率為100~120/10萬(wàn)人口， 生活不能自理給親屬和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，研制和開發(fā)出新型、有效、副作用小 的壓力性尿失禁和尿急迫的藥物是目前亟待解決的問題。
[0003] 長(zhǎng)春西汀是從小蔓長(zhǎng)春花中得到的一種天然藥物，屬吲哚類生物堿。為腦血管擴(kuò) 張藥，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛的信使c-GMP的作用，選擇性地增加腦 血流量，此外還能抑制血小板凝集，降低人體血液粘度，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形力，改善血液流動(dòng) 性和微循環(huán)，促進(jìn)腦組織攝取葡萄糖，增加腦耗氧量，改善腦代謝等藥理作用；由于該藥物 目前主要適用于老年群體，其不良反應(yīng)，給老年群體也帶來(lái)了一定的麻煩，比如有時(shí)可能給 部分患者帶來(lái)白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高，腦缺氧、偶爾也可見堿性磷酸酶升高，血尿素氮升 高等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究過程中，研究人員驚奇的發(fā)現(xiàn)，該藥物使用過程中，與甲磺司特藥物 合用，能明顯消除上述不良反應(yīng)，完全解決了上述藥物的使用局限性，同時(shí)，研究中還發(fā)現(xiàn) 該藥物組合使用，能夠松弛膀胱逼尿肌，在壓力性尿失禁和尿急迫方面具有很好的療效，該 藥物組合物可以制成相關(guān)口服制劑，同時(shí)也適用于靜脈或肌肉推注，完全解決了只適用于 靜脈滴注的局限，為老年群體的在壓力性尿失禁和尿急迫帶來(lái)了福音，減輕國(guó)家和家庭經(jīng) 濟(jì)負(fù)擔(dān)及精神壓力，均具有可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0004] 本發(fā)明的目的在于通過藥物組合使用，解決長(zhǎng)春西汀藥物使用過程中的一些不良 反應(yīng)以及該藥物制劑使用的局限性。為相關(guān)患者提供了一種使用安全、方便的藥物，同時(shí)該 藥物組合使用解決了臨床上在壓力性尿失禁和尿急迫方面用藥的局限性。
[0005] 為了解決上述的問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0006] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物一種藥物組合物，是由活性成分長(zhǎng)春西汀、甲磺司特 和藥學(xué)上可接受的賦形劑組合而成。
[0007] 按照重量份計(jì)，該藥物組合物中活性成分含有1~30份的長(zhǎng)春西汀和30~1份 的甲磺司特。
[0008] 上述活性成分按照重量份計(jì)優(yōu)選含有1份的長(zhǎng)春西汀和20份的甲磺司特。
[0009] 上述藥物的活性成分包括其光學(xué)異構(gòu)體、藥用鹽及水合物。
[0010] 同時(shí)，上述的藥物組合物，解決了目前該藥物臨床使用的局限性，采用常規(guī)方法可 以制成任何醫(yī)學(xué)上允許的制劑，包括口服制劑或注射制劑。
[0011] 上述的藥物組合物在松弛膀胱逼尿肌、緩解尿急迫、尿失禁等病人藥物中的應(yīng)用。
[0012] 上述的藥物組合物制劑，優(yōu)選注射制劑，其制備方法為：取長(zhǎng)春西汀lg、甲磺司 特20g、氯化鈉、1，2-丙二醇；氯化鈉溶解至20%丙二醇水溶液500ml，加入長(zhǎng)春西汀、甲磺 司特，于60~70°C水浴上攪拌至全溶，冷卻至室溫，加入的注射用水至1000ml，混勻后用 0. 22 μ m濾膜過濾；濾液分瓶灌裝，封口，滅菌，即得。
[0013] 本申請(qǐng)人進(jìn)行了長(zhǎng)春西汀和甲磺司特組合物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，以進(jìn)一步闡述本發(fā) 明提供的藥物組合物的有益效果。
[0014] 本發(fā)明藥物的療效由以下藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明：
[0015] -藥物組合物在壓力性尿失禁和尿急迫的研究
[0016] 1. 1動(dòng)物雄性大鼠，體重（200±30)g，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提 供。
[0017] 1. 2藥品與試劑ISDN(天津太平洋制藥公司）和陽(yáng)性對(duì)照藥物硝苯地平（山西太 原藥業(yè)公司）在使用時(shí)用0. 5%羧甲基纖維素鈉（CMC)作溶媒，制成混懸液；氯化乙酰膽堿 (Ach，北京化學(xué)試劑公司）；膀胱逼尿肌的組織蛋白含量、N0和一氧化氮合酶（N0S)活性的 測(cè)定試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供，其余試劑為國(guó)產(chǎn)分析純。克氏（Krebs)營(yíng) 養(yǎng)液。
[0018] 1.3儀器張力換能器（JZ101高碑店新航機(jī)電設(shè)備有限公司）；信號(hào)記錄儀 (Medlab-u-4cS，南京美易科技公司）；玻璃勻漿儀（DY89-1型，寧波新芝科學(xué)儀器研究所）。
[0019] 1.4離體膀胱逼尿肌條的制備將大鼠擊昏，斷頭放血致死，三角區(qū)下橫切剪下膀 胱，將剩余膀胱部分沿膀胱腹側(cè)正中剖開，用平行刀片沿肌纖維走向切取兩條環(huán)形螺旋肌 條（l-2mm寬，8-lOcm長(zhǎng)），剪除黏膜層后將肌條安置在盛有10ml37°C Krebs液的灌流肌槽 中，并持續(xù)供給95%氧和5%二氧化碳混合氣體，每15min換一次Krebs液，肌條給予1. 5g 的前負(fù)荷溫育。肌條一端連接張力換能器，由信號(hào)記錄儀記錄肌條的收縮活動(dòng)，當(dāng)肌條的自 發(fā)活動(dòng)平穩(wěn)后開始加入藥物，每次實(shí)驗(yàn)均采用不同鼠的膀胱肌條，重復(fù)8~10次。
[0020] 1. 5膀胱平滑肌條收縮張力、收縮幅度和頻率的測(cè)定待膀胱條自發(fā)收縮穩(wěn)定后加 入KCI (4910-2mol/L)或Ach(10-4mlo/L)，以產(chǎn)生最大平均收縮張力的80%左右。收縮穩(wěn) 定后，遞次加入不同濃度藥物組合物（l〇-6mol/L)以及不同藥物配比進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，記錄 藥物組合物存在的lmin內(nèi)膀胱肌條的收縮張力、收縮幅度和頻率。
[0021] 1. 6膀胱逼尿肌組織N0和N0S活性的測(cè)定逼尿肌組織在藥物組合物（10-4mol/L) 和溶媒對(duì)照CMC溶液中孵育lh(37°C，其間通以95%氧和5%二氧化碳混合氣體，每15min 換一次Krebs液），取200mg組織剪碎加入5ml Krebs液玻璃勻漿儀研磨取200ul勻漿液， 用試劑盒測(cè)定N0和N0S的活性。
[0022] 1. 7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理藥物對(duì)平均張力、平均收縮幅度和平均收縮頻率的影響以變化百 分比來(lái)表示并作為統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)。以給藥前平均張力、平均收縮幅度和平均收縮頻率作為對(duì) 照值，給藥后的相應(yīng)數(shù)值為效應(yīng)值，變化百分比（％)=效應(yīng)值/對(duì)照值X 100%。對(duì)照值： 加藥前l(fā)min內(nèi)的平均值；效應(yīng)值：5min內(nèi)收縮活動(dòng)穩(wěn)定后，lmin內(nèi)的平均值。數(shù)據(jù)均用均 數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差（X土s)表示，運(yùn)用SPSS13. 0程序，先對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)測(cè)量資料的anova 檢驗(yàn)，在有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異時(shí)，各藥物組與對(duì)照組用Dunnett檢驗(yàn)，藥物組之間的比較采用 Student Newman Keuls檢驗(yàn)；ISDN孵育組與對(duì)照組的比較采用Student-t檢驗(yàn)。P <0· 05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0023] 2 結(jié)果
[0024] 2. 1 ISDN對(duì)ACH致收縮效應(yīng)的影響結(jié)果顯示，與溶媒CMC對(duì)照相比，ISDN的中劑量 組和高劑量組（10 5M0L/L和10 4M0L/L)均能使膀胱逼尿肌肌條平均張力、平均收縮幅度和 平均頻率明顯下降（P < 0· 05)
[0025] 2. 2ISDN對(duì)KCI致收縮效應(yīng)的影響結(jié)果顯示，與溶媒CMC對(duì)照相比，藥物組合物對(duì) 膀胱逼尿肌肌條平均張力、收縮幅度和頻率的影響均不明顯（