一種新型3-氯香豆素類衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種香豆素類衍生物的制備方法，特別涉及一種新型3-氯香豆素類衍 生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 香豆素類化合物，是一類具有廣泛生理活性的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)單元。同時(shí)具有香料 的性質(zhì)，如香豆素母體就是重要的天然香料，目前也可以通過人工合成。而對(duì)于香豆素進(jìn)一 步衍生化，以構(gòu)建新型的功能化衍生物，如合成各種生物探針類熒光化合物，是香豆素類化 合物目前的一大類應(yīng)用方向。對(duì)于香豆素結(jié)構(gòu)而言，由于鹵原子是重要的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中間 體，對(duì)于香豆素3位的選擇性鹵化后，可以作為多類新型化合物的合成橋梁。
[0003] 目前的香豆素氯化反應(yīng)一般直接采用氯氣作為氯化試劑，或者使用含氯試劑盒氧 化劑原位生成高活性的氯原子，而這類方法存在反應(yīng)收率低、副反應(yīng)多而且復(fù)雜等缺點(diǎn)。 [0004]公開于該【背景技術(shù)】部分的信息僅僅旨在增加對(duì)本發(fā)明的總體背景的理解，而不應(yīng) 當(dāng)被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在香豆素類衍生物氯化過程中反應(yīng)收率低、副作用 多而且復(fù)雜的問題，發(fā)明一種新型3-氯香豆素類衍生物的制備方法，旨在得到一種收率高、 副作用少、較為簡(jiǎn)潔的香豆素類衍生物氯化的方法。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：
[0007] -種新型3-氯香豆素類衍生物的制備方法，包含以下操作:將香豆素類衍生物與 作為氯源的N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)混合，溶解在有機(jī)溶劑中，在金屬鹽催化劑存在的條件 下，82~200°C回流反應(yīng)8~45h制備3-氯香豆素類衍生物，反應(yīng)式為：
[0009] 所述香豆素類衍生物的結(jié)構(gòu)通式如I所示，所述3-氯香豆素類衍生物的結(jié)構(gòu)通式 如Π 所示。
[0010] 其中，所述式I或Π 中的R1為香豆素類衍生物或3-氯香豆素類衍生物苯環(huán)上的5~ 8位中的任意一個(gè)位置上，SPR1為香豆素類衍生物或3-氯香豆素類衍生物苯環(huán)上的5位、6 位、7位或8位中的一個(gè)位置上。
[0011] 其中，所述RAH、甲基(-CH3)、C1、羥基(-OH)、甲氧基(-OCH 3)取代基中的一種，所 述的R2為H、C1、甲氧基(-OCH3)取代基中的一種。
[0012] 其中，還包括以下操作:82~200°C回流反應(yīng)8~45h后所得物質(zhì)再依次進(jìn)行減壓蒸 餾、萃取、洗滌、干燥、分離純化。
[0013] 其中，所述香豆素類衍生物和N-氯代琥珀酰亞胺(NCS)成1:1~5摩爾比。
[0014] 其中，金屬鹽催化劑的用量為催化劑中總金屬陽離子的量為香豆素類衍生物的1 ~5倍當(dāng)量。
[0015] 其中，所述金屬鹽催化劑為銅鹽或銅鹽和輔助金屬鹽催化劑的混合物，所述輔助 金屬鹽催化劑為鋅鹽、鋁鹽或鐵鹽中的一種。
[0016] 其中，所述金屬鹽催化劑為銅鹽和輔助金屬鹽催化劑的混合物時(shí)，銅鹽和輔助金 屬鹽催化劑按物質(zhì)的量比1: 〇. 25~2混合。
[0017] 其中，所述銅鹽為氯化銅，所述鋅鹽為氯化鋅，所述鋁鹽為氯化鋁，所述鐵鹽為氯 化鐵。
[0018] 其中，所述有機(jī)溶劑為極性溶劑，為乙腈、丁醇、1，4-二氧六環(huán)、正辛醇中的一種。
[0019] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：
[0020] 本發(fā)明方法制備所得3-氯香豆素類衍生物，其收率最高可達(dá)到95.5 %，說明本發(fā) 明方法具有很好的區(qū)域選擇性。且本發(fā)明方法具有原料易得，反應(yīng)易于控制，后處理簡(jiǎn)單方 便毒性低的特點(diǎn)。
【附圖說明】
[0021 ]圖1是3-氯香豆素的核磁氫譜。
[0022]圖2是3,4_二氯香豆素的核磁氫譜。
[0023]圖3是6-甲基-3-氯香豆素的核磁氫譜。
【具體實(shí)施方式】
[0024]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】進(jìn)行詳細(xì)描述，但應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的保護(hù)范圍并不受具體 實(shí)施方式的限制。
[0025] 實(shí)施例1
[0026] 3-氯香豆素的合成：
[0027]以香豆素為原料，即式I中Ri、R2皆為H，其中Ri為5~8位中的任意一個(gè)位置上，其反 應(yīng)式如下：
[0029] 在裝有攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的25mL三頸瓶中加入20ml有機(jī)溶劑乙腈，再 依次加入香豆素（lmmol，146mg)，金屬鹽催化劑氯化銅CuCh · 2H2〇(4mmol，684mg)和氯化鋅 ZnCl2( Immol，136mg)和NCS(2mmol，667 · 7mg)，使香豆素、氯化銅、氯化鋅、NCS溶于乙腈，在 82°C下攪拌回流反應(yīng)16h，冷卻。所得混合物進(jìn)行減壓蒸餾(減壓蒸餾條件為100~200mmHg 真空度下，溫度45~55°C)除去乙腈，用水淬滅反應(yīng)，余下所得物質(zhì)加入50ml去離子水，用 50ml乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相，余下水相再用乙酸乙酯萃取，共重復(fù)萃取3次，合并3次所得 有機(jī)相，用20ml飽和食鹽水將所得有機(jī)相洗滌一次，再用無水硫酸鈉干燥得到3-氯香豆素 粗產(chǎn)物。將3-氯香豆素粗產(chǎn)物減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析(硅膠柱300-400目，用組成成分為石 油醚：乙酸乙酯= 1:0~97: 3體積比的溶劑進(jìn)行梯度洗脫）得化合物3-氯香豆素，得 146. lmg，收率為90.6%，回收未反應(yīng)香豆素15.2mg。
[0030]所得化合物3-氯香豆素物理性質(zhì)和譜圖數(shù)據(jù)如下：
[0031 ]分子式:C9H5〇2Cl，分子量：180 · 5;
[0032]白色晶體，熔點(diǎn)：116_118°C;丙酮/石油醚(2/l，v/v)，溶于乙酸乙酯、氯仿、丙酮、 甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑，難溶于水；
[0033]核磁共振數(shù)據(jù)IH NMR(600MHz，CDC13)S7.91(s，lH)，7.63-7.52(m，lH)，7.49(dd，J = 7.8，1.5Hz，lH)，7.38(d，J = 8.6Hz，lH)，7.35(td，J = 7.7，1.0Hz，lH)。
[0034] 3-氯香豆素核磁共振氫譜如圖1所示。
[0035]實(shí)例2:
[0036] 3,4_二氯香豆素的合成：
[0037]以4-氯香豆素為原料，即式1中&皆為H，R^C1，其中仏為5~8位中的任意一個(gè)位 置上，其反應(yīng)式如下：
[0039] 在裝有攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的25mL三頸瓶中加入20ml有機(jī)溶劑乙腈，再 依次加入4-氯香豆素（Immol，179.5mg)，金屬鹽催化劑氯化銅CuCh · 2H2〇(2mmol，342mg)和 氯化鋁AlCl3 (2mmoI，267mg)和NCS(2mmo 1，667.7mg)，使4-氯香豆素、氯化銅、氯化鋁、NCS溶 于乙腈，在82°C下攪拌回流反應(yīng)24h，冷卻。所得混合物進(jìn)行減壓蒸餾(減壓蒸餾條件為100 ~200mmHg真空度下，溫度45~55°C)除去乙腈，用水淬滅反應(yīng)，余下所得物質(zhì)加入50ml去離 子水，用50ml乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相，余下水相再用乙酸乙酯萃取，共重復(fù)萃取3次，合并3 次所得有機(jī)相，用20ml飽和食鹽水將所得有機(jī)相洗滌一次，再用無水硫酸鈉干燥得到3，4-二氯香豆素粗產(chǎn)物。將3，4-二氯香豆素粗產(chǎn)物減壓濃縮至干，經(jīng)柱層析(硅膠柱300-400目， 用組成成分為石油醚：乙酸乙酯= 1:0~97:3體積比的溶劑進(jìn)行梯度洗脫)得化合物3,4_二 氯香豆素，得175.5mg，收率為88.1 %，回收未反應(yīng)4-氯香豆素13.2mg。
[0040]所得化合物3,4-二氯香豆素物理性質(zhì)和譜圖數(shù)據(jù)如下：
[0041 ]分子式:C9H4〇2Cl2,分子量：215;
[0042]白色晶體，熔點(diǎn)：102-104°C;丙酮/石油醚(2/l，v/v)，溶于乙酸乙酯，氯仿，丙酮， 甲醇，乙醇等有機(jī)溶劑，難溶于水；
[0043]核磁共振數(shù)據(jù)IH NMR(600MHz，CDC13)S7.91(d，J = 8.0Hz，lH)，7.66(t，J = 7.8Hz， 1H)，7·44(dd，J = 14·2，7·8Hz，2H)，7·28(s，1H)。
[0044] 3，4-二氯香豆素核磁共振氫譜如圖2所示。
[0045]實(shí)例3:
[0046] 6-甲基-3-氯香豆素的合成：
[0047] 以6-甲基香豆素為原料，即式1中心為甲基（_CH3)，R2