千金子素1在制備腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑方面的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及千金子素1(EuphoriafactorL1,EFL1)作為腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的應(yīng)用，特別是與抗腫瘤藥物合用治療多藥耐藥腫瘤，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性，本發(fā)明還涉及千金子素1逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的機(jī)制，即通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)ABCB1的ATP酶活性、抑制ABCB1的外排功能，逆轉(zhuǎn)由ABCB1所介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的MDR；不降低MDR細(xì)胞中mRNA或蛋白質(zhì)水平上的ABCB1表達(dá)。
【專利說(shuō)明】千金子素1在制備腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑方面的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及千金子素I (Euphoria factor LI, EFL1)在制備腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑方面的應(yīng)用，特別是與抗腫瘤藥物合用治療多藥耐藥腫瘤，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性，本發(fā)明還涉及千金子素I逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的機(jī)制。
【背景技術(shù)】[0002]腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗癌藥物出現(xiàn)耐藥的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的抗癌藥物也產(chǎn)生耐藥的現(xiàn)象稱為多藥耐藥性(multidrug resistance, MDR)。MDR是腫瘤化療失敗的主要原因，也是化療領(lǐng)域亟需解決的難題。MDR通常是由ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白過(guò)度表達(dá)介導(dǎo)產(chǎn)生的，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可水解ATP并借由水解產(chǎn)生的能量將抗癌藥物外排出腫瘤細(xì)胞。人類基因組中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有48種不同的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并根據(jù)序列相似性分為7個(gè)亞家族(A-G)。其中，介導(dǎo)產(chǎn)生MDR的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族主要成員包括ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B亞家族成員I (ABCB1 ;P_糖蛋白)、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白C亞家族成員(ABCCs，MDR相關(guān)蛋白)以及ABC亞家族G成員2 (ABCG2，乳腺癌耐藥蛋白，米托蒽醌耐藥蛋白，胎盤特定ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白高度差異，但均能識(shí)別和泵出大量結(jié)構(gòu)不同的藥物，而這些藥物主要為疏水化合物。一般來(lái)說(shuō)，除了某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物特異性重復(fù)外，每種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白均特定轉(zhuǎn)運(yùn)其對(duì)應(yīng)的藥物。經(jīng)ABCBl轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物包括不帶電或稍帶電的疏水化合物，這其中包括大多數(shù)的化療藥物如長(zhǎng)春堿類、蒽環(huán)類、表鬼曰毒素、紫杉醇。ABCBl (P-gp)高表達(dá)而導(dǎo)致的MDR被稱為典型MDR，也是臨床上最重要、最常見的導(dǎo)致腫瘤化療失敗的原因。
[0003]為了克服MDR，研究人員致力于尋找MDR逆轉(zhuǎn)劑，以提高或恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性，這是可行的逆轉(zhuǎn)MDR策略。已有MDR逆轉(zhuǎn)劑進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，若研發(fā)成功并用于臨床，將有望改善化療面臨的耐藥困境。
[0004]傳統(tǒng)中藥千金子是大戟科植物續(xù)隨子Euphorbia lathyris L.的干燥種子,具有逐水消腫、破癥殺蟲的功效，有小毒。研究發(fā)現(xiàn)，千金子中的二萜類成分具有一定的抗腫瘤、逆轉(zhuǎn)ABCBl介導(dǎo)的MDR活性。千金子中的二萜類成分復(fù)雜，已有文獻(xiàn)報(bào)道的有12種化合物，結(jié)構(gòu)類型各異，如千金子二萜醇、環(huán)氧千金子二萜醇以及它們的生源重排產(chǎn)物，各種化合物含量高低不同，化學(xué)性質(zhì)與生理活性也不相同。除此，還存在多種尚未被純化和鑒定出來(lái)的化合物。由于尚不明確千金子中逆轉(zhuǎn)ABCBl介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥的主要成分，并且對(duì)其機(jī)制缺乏研究，目前，利用目前中藥千金子來(lái)制備腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑的效率不高。并且，由于千金子的不同有效部位可能具有一定的毒性作用，在逆轉(zhuǎn)效率不高的情況下，很難在低濃度用藥的情況下，來(lái)獲得逆轉(zhuǎn)抗癌藥物外排的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種有效的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑。
[0006]發(fā)明提供了千金子素I在制備腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑方面的應(yīng)用，所述的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)為ABCBl所介導(dǎo)的。
[0007]千金子素I (Euphoria factor LI，EFL1)結(jié)構(gòu)式如式I所示。
【權(quán)利要求】
1.千金子素I在制備腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑方面的應(yīng)用，所述的腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)為ABCBl所介導(dǎo)的。
2.千金子素I在制備抑制腫瘤細(xì)胞ABCBl外排抗腫瘤藥物的制劑方面的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述的抗腫瘤藥物為長(zhǎng)春堿類、蒽環(huán)類、表鬼臼毒素、紫杉醇中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤細(xì)胞人口底癌耐藥細(xì)胞、乳腺癌耐藥細(xì)胞或慢性粒細(xì)胞白血病耐藥細(xì)胞。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤細(xì)胞為KBv200、MCF-7/adr、K562/ADR、或 K562/A02。
6.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤細(xì)胞為人口底癌細(xì)胞。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤細(xì)胞為人口底癌KBv200細(xì)胞。
8.千金子素I在制備ABCBl特異性抑制劑方面的應(yīng)用。
9.千金子素I在制備腫瘤細(xì)胞ATP酶活性增強(qiáng)劑方面的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤細(xì)胞為KBv200、MCF-7/adr、K562/ADR、或K562/A02中`的一種或多種。
【文檔編號(hào)】A61K31/336GK103520146SQ201310345808
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年8月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月9日
【發(fā)明者】張建業(yè), 張超, 李悅山, 吳愛平, 林敏婷 申請(qǐng)人:廣州醫(yī)科大學(xué)