二氫嘧啶衍生物的晶型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及二氫嘧啶衍生物的晶型，并提供包含這些結(jié)晶化合物或使用這些化合物制備的藥物組合物，在制備用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物中的用途，特別是乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
【專利說明】二氫嘧啶衍生物的晶型
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及二氫嘧啶衍生物的晶型，和包含本發(fā)明晶型化合物或其互變異構(gòu)體的藥物組合物，作為用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物的應(yīng)用，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和“貯存期限”在藥物的制備中是特別重要的因素。鑒別能夠方便地制備、配制和施用至患者的藥物的形式就顯得重要。理想的藥物物質(zhì)和含有它的組合物在評(píng)估期內(nèi)能被有效貯存，而不顯示活性成分物理化學(xué)性狀(例如化學(xué)組成、密度、吸濕度、溶解度和溶出度等)的明顯變化。
[0003]已知無定形藥物物質(zhì)并不能很好地解決以上問題。例如無定形藥物物質(zhì)通常難以處理和配制、提供不可靠的溶解度，并且通常發(fā)現(xiàn)無定形態(tài)物理與化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。
[0004]因此，技術(shù)研發(fā)人員在藥物的開發(fā)過程中，找到穩(wěn)定的晶型，許多上述問題可以得到解決。在商業(yè)可用的和藥學(xué)上可接受的藥物組合物的制備中，如有可能以基本上結(jié)晶和穩(wěn)定形式提供藥物是重要的。然而，應(yīng)當(dāng)指出的是所述目標(biāo)并不總是能夠?qū)崿F(xiàn)。實(shí)際上，僅根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，通常不可能預(yù)測(cè)化全物(化合物本身或鹽形式)的結(jié)晶行為及結(jié)果，需要通過大量的實(shí)驗(yàn)探索才能得到有益的結(jié)果。
[0005]專利W02008154817公開了一系列具有預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的化合物，特別是用于乙型 肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。專利W02008154817公開了具體的化合物4 [R, S] -4- (2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1, 4- 二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(式(II))，式(II)化合物同時(shí)存在互變異構(gòu)體6[R，S]-6-(2-溴-4-氟苯基)-4-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1，6-二氫嘧啶-5-甲酸乙酯(式(IIa))。由于室溫條件下式(II)所示化合物與其互變異構(gòu)體(式(IIa))之間的轉(zhuǎn)換速度過快，室溫下以4 [R, S] -4- (2-溴-4-氟苯基)-6-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)_1，4- 二氫嘧啶_5_甲酸乙酯結(jié)構(gòu)存在(具體請(qǐng)參考W02008154817)。其結(jié)構(gòu)如下所示:
[0006]
FF
O ^BrO ^Br
〔。〕 Q
0(11)0(II I)

【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明通過式(II)所示的化合物與式(II)所示的化合物的甲磺酸鹽的X射線單晶衍射對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)式(II)所示的化合物的甲磺酸鹽以6[R，S]-6_(2-溴-4-氟苯基)-4-(嗎啉甲基)-2-(噻唑-2-基)-1, 6- 二氫嘧啶-5-甲酸乙酯的甲磺酸鹽的結(jié)構(gòu)存
在(如式⑴所示)。
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示化合物的晶型或其互變異構(gòu)體或其組合

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其為晶型A、晶型G、晶型H、晶型I或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2Θ角為6.57° ±0.2°，13.13° ±0.2°，13.38° ±0.2°，19.73° ±0.2°，20.18° ±0.2°，20.90?！?.2。，24.90?！?.2。，26.63。±0.2。和 29.01。±0.2。的主峰。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2Θ角為6.57° ±0.2°，13.13° ±0.2°，13.38° ±0.2°，19.73° ±0.2°，20.18° ±0.2°，20.90° ±0.2°，22.43° ±0.2°，24.38° ±0.2°，24.90° ±0.2°，26.63° ±0.2°，27.93。±0.2。和 29.01?！?.2。的主峰。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的A型晶型，其X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2Θ角為6.57° ±0.2°，9.73° ±0.2° ,11.14° ±0.2° ,13.13° ±0.2° ,13.38° ±0.2°，19.73° ±0.2°，20.18° ±0.2°，20.90° ±0.2°，22.43° ±0.2°，23.20° ±0.2°，24.38° ±0.2°，24.90° ±0.2°，26.63° ±0.2°，27.93° ±0.2° ,29.01° ±0.2°，29.84?！?.2。，30.78° ±0.2。和 31.68?！?.2。的主峰。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與圖1實(shí)質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型A的差示掃描量熱(DSC)圖包含162.30C ±3°C的吸熱峰。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型A的差示掃描量熱(DSC)圖具有與圖2實(shí)質(zhì)上相同的差示掃描量熱圖。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2Θ角為16.47° ±0.2° , 19.40° ±0.2° ,20.61° ±0.2° ,22.37° ±0.2° ,22.82° ±0.2°，23.21° ±0.2°，25.66° ±0.2°，25.94° ±0.2°，26.87° ±0.2°，27.02° ±0.2°，28.11° ±0.2° 和 30.27° ±0.2° 的主峰。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2Θ角為9.99° ±0.2°，10.30° ±0.2°，16.47° ±0.2°，17.30° ±0.2°，19.40° ±0.2°，20.61° ±0.2° ,21.26° ±0.2° ,22.37° ±0.2° ,22.82° ±0.2° ,23.21° ±0.2°，23.58° ±0.2°，25.66° ±0.2°，25.94° ±0.2°，26.87° ±0.2°，27.02° ±0.2°，27.18° ±0.2°，28.11° ±0.2°，28.40° ±0.2°，29.98° ±0.2° ,30.27° ±0.2°，31.14?！?.2。,32.42° ±0.2。,33.11° ±0.2。和 33.34。±0.2。的主峰。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2Θ角為 7.07° ±0.2。,7.80° ±0.2。,9.99° ±0.2。，10.30° ±0.2。，11.14° ±0.2。，14.20° ±0.2°，15.36° ±0.2° , 16.47° ±0.2°，17.30° ±0.2°，19.40° ±0.2°，19.73° ±0.2° , 19.85° ±0.2° ,20.40° ±0.2° ,20.61° ±0.2° ,21.26° ±0.2°，22.37° ±0.2° ,22.82° ±0.2° ,23.21° ±0.2° ,23.58° ±0.2° ,23.83° ±0.2°，24.58° ±0.2°，25.66° ±0.2°，25.94° ±0.2°，26.87° ±0.2°，27.02° ±0.2°，27.18° ±0.2°，27.79° ±0.2°，28.11° ±0.2°，28.40° ±0.2°，29.98° ±0.2°，30.27° ±0.2° ,30.66° ±0.2° ,31.14° ±0.2° ,32.11° ±0.2° ,32.42° ±0.2°，32.76° ±0.2°，33.11° ±0.2° 和 33.34° ±0.2° 的主峰。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型G的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與圖7實(shí)質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型G的差示掃描量熱(DSC)圖包含134.3°C ±3°C的吸熱峰。
14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型G的差示掃描量熱(DSC)圖具有與圖8實(shí)質(zhì)上相同的差示掃描量熱圖。
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型Η的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2Θ角為7.58° ±0.2°，10.29° ±0.2°，12.00° ±0.2°，19.07° ±0.2°，19.93° ±0.2°，20.78° ±0.2°，21.33° ±0.2°，21.48° ±0.2°，24.76° ±0.2°，25.59° ±0.2°，25.82?！?.2。，26.01° ±0.2。和 26.58。±0.2。的主峰。
16.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型Η的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2Θ角為7.58° ±0.2°，10.29° ±0.2°，12.00° ±0.2°，14.78° ±0.2°，17.69° ±0.2°，18.32° ±0.2° , 19.07° ±0.2° , 19.93° ±0.2° ,20.13° ±0.2° ,20.78° ±0.2°，21.33° ±0.2°，21.48° ±0.2°，22.60° ±0.2°，24.40° ±0.2°，24.58° ±0.2°，24.76° ±0.2°，25.59° ±0.2°，25.82° ±0.2° ,26.01° ±0.2°，26.58° ±0.2°，27.15° ±0.2°，27.31° ±0.2°，27.49° ±0.2°，27.78° ±0.2°，31.69° ±0.2° 和31.98。±0.2。的主峰。
17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型Η的X射線粉末衍射(XRPD)圖包含2Θ角為7.58° ±0.2°，10.29° ±0.2°，12.00° ±0.2°，14.78° ±0.2°，15.83° ±0.2°，16.49° ±0.2°，17.69° ±0.2° , 18.32° ±0.2° , 19.07° ±0.2°，19.24° ±0.2°，19.93° ±0.2°，20.13° ±0.2°，20.78° ±0.2°，21.33° ±0.2°，21.48° ±0.2°，21.88° ±0.2° ,22.35° ±0.2° ,22.60° ±0.2° ,23.37° ±0.2° ,23.77° ±0.2°，24.40° ±0.2°，24.58° ±0.2°，24.76° ±0.2°，25.59° ±0.2°，25.82° ±0.2°，26.01° ±0.2°，26.58° ±0.2°，27.15° ±0.2°，27.31° ±0.2°，27.49° ±0.2°，27.78° ±0.2°，29.28° ±0.2°，29.77° ±0.2°，30.17° ±0.2°，31.69° ±0.2°，31.98?！?.2。，32.30°±0.2。和 33.28?！?.2。的主峰。
18.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型Η的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與圖9實(shí)質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。
19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型Η的差示掃描量熱(DSC)圖包含`132.1°C ±3°C的吸熱峰。
20.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型H的差示掃描量熱(DSC)圖具有與圖10實(shí)質(zhì)上相同的差示掃描量熱圖。
21.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型I的粉末X射線粉末衍射(XRPD)圖包含 2Θ 角為 9.41° ±0.2°，17.59° ±0.2°，21.37° ±0.2°，21.72° ±0.2°，22.15° ±0.2°，22.50° ±0.2°，23.90° ±0.2°，24.59° ±0.2°，24.99° ±0.2°，26.32?！?.2。，27.09?！?.2。，29.68?！?.2。和 30.53?！?.2。的主峰。
22.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型I的粉末X射線粉末衍射(XRPD)圖包含 2Θ 角為 9.41° ±0.2°，10.13° ±0.2°，12.64 ° ±0.2°，13.04 ° ±0.2°，17.59° ±0.2° ,21.37° ±0.2° ,21.72° ±0.2° ,21.90° ±0.2° ,22.15° ±0.2°，22.50° ±0.2°，23.76° ±0.2°，23.90° ±0.2°，24.59° ±0.2°，24.99° ±0.2°，26.32° ±0.2°，26.95° ±0.2°，27.09° ±0.2°，27.90° ±0.2°，28.54° ±0.2°，29.10° ±0.2°，29.68° ±0.2°，30.53° ±0.2°，32.18° ±0.2° 和 33.03° ±0.2°的主峰。
23.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型I的粉末X射線粉末衍射(XRPD)圖包含 2Θ 角為 4.41° ±0.2°，9.26° ±0.2°，9.41° ±0.2°，10.13 ° ±0.2°，11.25° ±0.2°，12.64° ±0.2°，13.04° ±0.2°，17.59° ±0.2°，18.29° ±0.2°，20.17° ±0.2° ,20.29° ±0.2° ,21.37° ±0.2° ,21.72° ±0.2° ,21.90° ±0.2°，22.15° ±0.2°，22.50° ±0.2°，23.76° ±0.2°，23.90° ±0.2°，24.59° ±0.2°，24.99° ±0.2°，25.71° ±0.2°，26.32° ±0.2°，26.95° ±0.2°，27.09° ±0.2°，27.66° ±0.2°，27.90° ±0.2°，28.54° ±0.2°，29.10° ±0.2°，29.68° ±0.2°，30.53° ±0.2°，30.93° ±0.2°，32.18° ±0.2°，33.03° ±0.2° 和 33.56° ±0.2°的主峰。
24.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖具有與圖11實(shí)質(zhì)上相同的X射線粉末衍射圖。
25.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖包含82.00C ±3°C的吸熱峰。
26.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其中晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖具有與圖12實(shí)質(zhì)上相同的差示掃描量熱圖。
27.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-26任一所述的晶型或其互變異構(gòu)體或其組合，及其藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。
28.一種使用權(quán)利要求1-26任一所述的晶型或其互變異構(gòu)體或其組合或權(quán)利要求27所述的藥物組合物，在制備預(yù)防、處理、治療或減輕患者病毒性疾病的藥物中的用途。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其中病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的用途，其中乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝細(xì)胞癌變。
【文檔編號(hào)】A61P31/20GK103694234SQ201310445326
【公開日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年9月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年9月27日
【發(fā)明者】張英俊, 任青云, 劉辛昌, 王超磊, 王天明, S·戈?duì)柕侣? 申請(qǐng)人:廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司