甾體類5α-還原酶抑制劑、其制備方法及其醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及通式一的甾體類5α-還原酶抑制劑、它們的制備方法以及它們的醫(yī)藥用途，這些化合物可以用于治療主要由二氫睪酮引起的多種人類內(nèi)分泌疾病，如良性前列腺增生、前列腺癌、脫發(fā)、粉刺、女性多毛癥等。通式一：。
【專利說明】甾體類5 α -還原酶抑制劑、其制備方法及其醫(yī)藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和有機化學(xué)領(lǐng)域一系列留體類5 α -還原酶抑制劑。這些化合物可以用于治療主要由二氫睪酮(Dihydrotestosterone, DHT)引起的多種人類內(nèi)分泌疾病，如良性前列腺增生(Benign prostate hyperplasia, ΒΡΗ)、前列腺癌、脫發(fā)、粉刺、女性多毛癥。
【背景技術(shù)】
[0002]5 α -還原酶是一個由254個氨基酸組成的多肽，是依賴NADPH輔助因子的膜結(jié)合酶，在雄激素敏感組織中都有分布?，F(xiàn)己發(fā)現(xiàn)5α-還原酶有兩種亞型，即αΙ、αΙΙ兩種同功酶，它們分別由不同基因編碼。α I型常見于肝臟、腎臟、腦、肺、皮膚等組織中；all型則多分布在前列腺、精囊、附睪中。最新研究表明，在人前列腺組織中a I型和a II型酶都有表達，這兩者在將睪酮轉(zhuǎn)化為活性更強的二氫睪酮(DHT)中起到了關(guān)鍵作用。
[0003]二氫睪酮(DHT)的形成同很多人類內(nèi)分泌疾病有關(guān)，如良性前列腺增生(BPH)、前列腺癌、脫發(fā)、粉刺、女性多毛癥。BPH在老年男性中的發(fā)病率很高，50歲以上發(fā)病率近30%，80歲以上高達80%。人們期望通過對5 a -還原酶抑制劑的研究，實現(xiàn)治療BPH及其它與5 a -還原酶相關(guān)疾病的新突破。
[0004]經(jīng)典的留體類5 a -還原酶抑制劑共分3-烯酸類、氮雜類留體和孕酮類三類。非那甾胺(Finasteride,商品名:Proscar,保列治)是首個上市的5 α -還原酶抑制劑，屬于4-氮雜類留體化合物，于1988年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療ΒΡΗ。目前，已有多種5α-還原酶抑制劑進入臨床研究或已上市。愛普列特(Epristeride)是一種3_烯酸類5 α -還原酶抑制劑，其在美國、英國、意大利、日本、西班牙等國均進入三期臨床研究。國內(nèi)由中國藥科大學(xué)、上海有機所、揚州制藥廠合作攻關(guān)，按一類新藥的研究要求通過新藥審評，已于1998年投產(chǎn)上市。
[0005]本發(fā)明在基于留體類5α-還原酶抑制劑的經(jīng)典結(jié)構(gòu)、作用機理和大量實驗的基礎(chǔ)上，對3-烯酸類5α-還原酶抑制劑進行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，設(shè)計出一批結(jié)構(gòu)新穎的留體類5 α -還原酶抑制劑，并通過藥理實驗，證明了其中一些化合物具有良好的5 α -還原酶抑制活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明公開了一系列符合通式一的留體類5 α -還原酶抑制劑化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。經(jīng)藥理實驗證明該類化合物具有良好的5 α -還原酶抑制活性。
[0007]通式一:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.符合通式一的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽: 通式一:
2.權(quán)利要求1中的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1為C00H，R2為苯基、2-氰基苯基、2，5-二三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲基苯甲基。
3.權(quán)利要求2中的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1為COOH且R2為2，5-二三氟甲基苯基。
4.權(quán)利要求1至3中的化合物的合成方法:
5.5α-還原酶抑制劑的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至3的任一項化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求1至3任一項化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備作為5 α -還原酶抑制劑的藥物的用途。
【文檔編號】A61P35/00GK103554210SQ201310516044
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年1月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月5日
【發(fā)明者】向華, 寧珊珊, 劉元元, 孫潔, 尋國良, 嚴明, 張陸勇, 廖清江 申請人:中國藥科大學(xué)