專利名稱：：包含HMG-CoA還原酶抑制劑和厄貝沙坦的雙層片劑形式的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含HMG-CoA還原酶抑制劑和厄貝沙坦(irbesartan)作為活性成分的雙層片劑形式的藥物制劑，其具有提高的穩(wěn)定性和溶出率(dissolutionrate)。
背景技術(shù)：
：高脂血癥是血漿中脂質(zhì)(例如，膽固醇、甘油三酯等)水平異常升高的病癥。高脂血癥(尤其是高膽固醇血癥)誘導(dǎo)動(dòng)脈血栓形成，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，其中動(dòng)脈壁因脂質(zhì)積累而增厚。動(dòng)脈硬化在臨床上很重要，因?yàn)槠淇蓪?dǎo)致心血管疾病，例如缺血性心臟病、心絞痛和心肌梗死。對(duì)動(dòng)脈硬化的預(yù)防可通過治療與其高度相關(guān)的高膽固醇血癥來實(shí)現(xiàn)。聞脂血癥或血衆(zhòng)中脂質(zhì)水平升聞與心血管疾病和動(dòng)脈硬化的發(fā)生頻率升聞相關(guān)聯(lián)。高脂血癥更具體的類型可包括高膽固醇血癥、家族性異常β脂蛋白血癥、糖尿病性血脂異常(diabeticdyslipidemia)、與腎病相關(guān)的血脂異常、家族性混合型高脂血癥等。高膽固醇血癥導(dǎo)致血漿中LDL-膽固醇和總膽固醇水平升高。LDL在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇。此外，家族性異常β脂蛋白血癥(也稱為III型高脂血癥)的特征在于血漿中積累PVLDL(極低密度脂蛋白)。此外，該癥狀參與將正常的載脂蛋白Ε3替代為異常的同工型——載脂蛋白Ε2。糖尿病性血脂異常導(dǎo)致多種脂蛋白紊亂，包括VLDL-膽固醇的超量產(chǎn)生、VLDL甘油三酯的異常脂解、LDL-膽固醇受體活性降低、III型高脂血癥的頻繁發(fā)生等。腎病相關(guān)的血脂異常難以治療，并且頻繁發(fā)生的實(shí)例有高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。家族性混合型聞脂血癥分為多種聞脂血癥表型，即Ila、lib、IV、V或聞?shì)d脂蛋白β脂蛋白血癥(hyperapobetalipoproteinemia)。數(shù)十年來，HMG-CoA還原酶抑制劑已被用于治療高脂血癥。已知這些化合物在人體中降低總膽固醇和LDL-膽固醇并且在一些個(gè)體中提高HDL-膽固醇。在膽固醇的生物合成中，HMG-CoA向甲輕戍酸(mevalonate)的轉(zhuǎn)化是早期且限速的步驟。對(duì)HMG-CoA還原酶(其阻斷甲羥戊酸的產(chǎn)生)的抑制是基于HMG-CoA還原酶抑制劑表現(xiàn)出對(duì)總膽固醇以及對(duì)LDL-膽固醇的降低作用而實(shí)現(xiàn)的(GrundyS.Μ.,N.Engl.J.Med.,319(1):24-32,25-26,31(1988))。HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括美伐他汀(美國(guó)專利No.3，983，140)、洛伐他汀(還稱為美維諾林(mevinolin);美國(guó)專利No.4，231，938)、普伐他汀(美國(guó)專利4，346，227和4,410,629)、普伐他汀內(nèi)酯(美國(guó)專利4,448,979)、velostatin(還稱為synvinolin)；美國(guó)專利4,448,784和4,450,171)、辛伐他汀(simvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅舒伐他汀(rosuvastatin)、西立伐他汀等。根據(jù)美國(guó)食品及藥物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)對(duì)沃納-蘭伯特(Warner-Lambert)的立普妥(Lipitor)的核準(zhǔn)基準(zhǔn)摘要(SummaryBasisofApproval,SBA),阿托伐他汀以多種無定形和結(jié)晶形式存在。起初,阿托伐他汀是以無定形形式合成的，但已報(bào)道該形式是吸濕的并且當(dāng)暴露于氧時(shí)不穩(wěn)定。另一方面，后來開發(fā)的阿托伐他汀的結(jié)晶形式顯示出提高的體內(nèi)吸收率(即，Cmax升高約50%)，但對(duì)熱、潮濕、低PH環(huán)境和光高度敏感，這需要在產(chǎn)品開發(fā)中注意選擇賦形劑或添加劑。厄貝沙坦(化學(xué)上稱為3-丁基-3-((4-(2-(2-四唑-5-基)苯基)苯基)甲基)-1，3_二氮雜螺(4，4)壬-1-烯-4-酮)是血管緊張素II受體拮抗劑，其阻斷血管緊張素II(一種引起血管收縮的物質(zhì))與ATl結(jié)合，因而表現(xiàn)出抗高血壓作用。它選擇性地阻斷ATl受體，但允許血管緊張素II與AT2受體結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮增殖、血管收縮和組織修復(fù)，同時(shí)維持血管舒張。在過去的數(shù)年中，這些市售的血管緊張素II受體拮抗劑已廣泛地用作高血壓治療藥物。已通過臨床試驗(yàn)證明了它們的作用[Pharmacologic,pharmacokinetic,andtherapeuticdifferenceamongangiotensin-11-receptorantagonistPharmacotherapy20(2):130-139，2000]已知這些血管緊張素II受體拮抗劑有效地用于預(yù)防或治療與多種高血壓癥狀相關(guān)的心力衰竭、心肌梗死后的心律失常和心力衰竭、糖尿病并發(fā)癥、腎衰竭和中風(fēng)。此外，已知它們具有其他作用，例如抗血小板作用、預(yù)防動(dòng)脈硬化、抑制醛固酮的不良作用、減輕代謝綜合征癥狀以及預(yù)防循環(huán)疾病惡化[J.Wagneretal.,EffectsofATIreceptorblockadeonbloodpressureandthereninangiotensinsysteminspontaneouslyhypertensiveratsofthestrokepronestrain,Clin,Exp.Hypertens.,vol.20(1998),p.205-221；M.Bohmetal.,Angiotensin-11-receptorblockadeinTGR(mREN2)27:Effectsofrenin-angiotensin-systemgeneexpressionandcardiovascularfunctions,J.Hypertens.，vol.13(8)(1995)，p.891-899]。厄貝沙坦是松密度和振實(shí)密度(tapdensity)相對(duì)較低的蓬松物質(zhì)。此外，厄貝沙坦是黏性的并且可黏附于表面(例如，片劑沖面和沖模)，在壓片(tableting)中造成問題。此外，因?yàn)槎蜇惿程沟乃芙舛?即，水中的溶解度)較低，因此使用表面活性劑來增強(qiáng)片劑的潤(rùn)濕或溶解度是至關(guān)重要的(韓國(guó)專利No.0442719)。當(dāng)與HMG-CoA還原酶抑制劑組合使用血管緊張素II受體拮抗劑時(shí)，不僅與每種單一制劑相比更有效地治療高血壓和高脂血癥，而且還可通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞(保護(hù)性的膜)和提高胰島素敏感性的結(jié)果來治療糖尿病。此外，已證明約60%的高血壓患者還患有高脂血癥，并且高血壓和高血脂彼此密切相關(guān)。向患有心血管疾病的患者共施用這兩種藥物高度有效地減少并發(fā)癥(例如，中風(fēng)和中風(fēng)導(dǎo)致的死亡)的發(fā)生并且預(yù)防糖尿病[Circulation，May2005；111=2518-2524,Circulation,Dec2004；110:3687-3692]。韓國(guó)專利公布No.2009-0114328和2009-0114190中公開了厄貝沙坦與阿托伐他汀的復(fù)合制劑。所述復(fù)合制劑允許在2小時(shí)的時(shí)間中延遲釋放兩種藥物中的一種，以實(shí)現(xiàn)防止ARB(包括厄貝沙坦)與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用的目的。然而，該延遲釋放制劑僅設(shè)計(jì)用于體外測(cè)試(例如，溶出測(cè)試儀)，并且難以通過使用所述制劑制備具有恒定延遲釋放速率的產(chǎn)品。此外，由于個(gè)體胃腸道運(yùn)動(dòng)的差異，也難以精確地預(yù)測(cè)延遲釋放時(shí)間。此外，已知厄貝沙坦主要通過細(xì)胞色素P450的2C9(—種肝代謝酶)來代謝，而HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，losuvastatin、匹伐他汀和普伐他汀)很少通過肝代謝,并且HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀)主要通過細(xì)胞色素P450的3A4來代謝，這表明厄貝沙坦與HMG-CoA還原酶抑制劑之間相關(guān)的可能性很小或不存在[Pharmacology&Therapeutics,Vol.112,IssueI,October2006;71_105,FDAAvaprolabel]。因此，當(dāng)復(fù)合制劑中的兩種藥物彼此之間沒有相關(guān)性時(shí)，認(rèn)為速釋制劑(其在短時(shí)間內(nèi)顯示兩種藥物的療效)是理想的，本發(fā)明的發(fā)明人因此通過開發(fā)含有HMG-CoA還原酶抑制劑與厄貝沙坦作為活性成分的速釋制劑而完成本發(fā)明，所述制劑具有提高的穩(wěn)定性和溶出率。發(fā)明簡(jiǎn)述因此，本發(fā)明的目的是提供HMG-CoA還原酶抑制劑與厄貝沙坦的復(fù)合制劑，由于厄貝沙坦與HMG-CoA還原酶抑制劑的物理和化學(xué)相互作用被最小化，所以所述制劑具有提高的穩(wěn)定性，并且顯示出對(duì)這兩種藥物的速釋特性，以及提高的厄貝沙坦溶解度和生物利用度。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了雙層片劑形式的藥物制劑，所述片劑包含a)第一層，其包含厄貝沙坦或其可藥用鹽；以及b)第二層，其包含HMG-CoA還原酶抑制劑和堿性添加劑。本發(fā)明的復(fù)合制劑可提高厄貝沙坦和HMG-CoA還原酶抑制劑的溶出率和穩(wěn)定性，從而與常規(guī)復(fù)合制劑相比，提高藥物的生物利用度并且使相關(guān)化合物的產(chǎn)生最小化，從而有效地用作穩(wěn)定且優(yōu)秀的治療劑用于高血壓和高膽固醇血癥。附圖簡(jiǎn)述當(dāng)與附圖相結(jié)合時(shí)，通過以下對(duì)本發(fā)明的描述，本發(fā)明的上述和其他的目的和特征將變得顯而易見，其中圖1是示出實(shí)施例和比較實(shí)施例中所制備制劑在加速條件(40°C，75%RH)下貯藏之后阿托伐他汀內(nèi)酯、相關(guān)化合物之量改變的圖表；圖2是示出實(shí)施例和比較實(shí)施例中所制備制劑在加速條件(40°C，75%RH)下貯藏之后厄貝沙坦降解產(chǎn)物(RRT0.8)之量改變的圖表；圖3是示出比較實(shí)施例中所制備單一片劑(singletablet)在加速條件(40°C,75%RH)下貯藏之后相關(guān)化合物之量變化的圖表；圖4是示出實(shí)施例和比較實(shí)施例中所制備制劑以及市售制劑(安博維(Aprovel))之厄貝沙坦溶出率的圖表；圖5是示出實(shí)施例和比較實(shí)施例中所制備制劑以及市售制劑(立普妥(Lipitor))之阿托伐他汀溶出率的圖表；圖6是示出實(shí)施例和比較實(shí)施例中所制備制劑之厄貝沙坦飽和溶解度的圖表；圖7是示出實(shí)施例和比較實(shí)施例中所制備制劑厄貝沙坦生物利用度之改變的圖表；以及圖8是根據(jù)本發(fā)明雙層片劑形式之示例藥物制劑的示意圖。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑的特征在于由包含厄貝沙坦或其可藥用鹽之第一層和包含HMG-CoA還原酶抑制劑以及堿性添加劑之第二層組成的雙層片劑。圖8中描述了雙層片劑形式之藥物制劑的實(shí)例。下文中詳細(xì)描述了本發(fā)明復(fù)合制劑中所包含組分的特性和類型。⑴第一層在根據(jù)本發(fā)明雙層片劑形式的復(fù)合制劑中，所述第一層可包含厄貝沙坦或其可藥用鹽。厄貝沙坦，即2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-[(2'-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮，是潛在的長(zhǎng)效血管緊張素II受體拮抗劑，其以高親和力與血管緊張素受體結(jié)合從而抑制血管收縮、醛固酮的分泌以及水分和鈉的吸收，并因此顯示出抗高血壓作用。因此，其尤其可用于治療心血管疾病，例如高血壓和心力衰竭。如美國(guó)專利No.5，270，317中所描述的那樣，式(I)示出厄貝沙坦。權(quán)利要求1.片劑形式的藥物制劑，其包含a)第一層，其包含厄貝沙坦或其可藥用鹽；以及b)第二層，其包含HMG-CoA還原酶抑制劑和堿性添加劑。2.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自羅舒伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、立伐他汀、西立伐他汀、velostatin、美伐他汀,及其可藥用鹽、前體和混合物。3.權(quán)利要求2的藥物制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑是阿托伐他汀。4.權(quán)利要求1的藥物制劑，其表現(xiàn)出這樣的溶出譜厄貝沙坦和HMG-CoA還原酶抑制劑各自的80%或更多在30分鐘內(nèi)釋放。5.權(quán)利要求4的藥物制劑，其表現(xiàn)出這樣的溶出譜厄貝沙坦和HMG-CoA還原酶抑制劑各自的80%或更多在15分鐘內(nèi)釋放。6.權(quán)利要求1的雙層藥物制劑，其中所述堿性添加劑選自NaHC03、CaC03、MgC03、ΚΗ2Ρ04、Κ2ΗΡ03、磷酸鈣、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、葡甲胺、硅酸鋁鎂、偏硅酸鋁鎂，及其鹽和混合物。7.權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述堿性添加劑為NaHC03、MgCO3或其混合物。8.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述堿性添加劑以按重量計(jì)每I份HMG-CoA還原酶抑制劑為2至10份的量包含在內(nèi)。9.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述堿性添加劑以按重量計(jì)每I份厄貝沙坦為O.2至10份的量包含在內(nèi)。10.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述制劑的第二層還包含選自以下的水溶性稀釋劑甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖及其混合物。11.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述制劑的第二層還包含崩解劑、粘合劑、載劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、流變調(diào)節(jié)劑、結(jié)晶阻滯劑、增溶劑、著色劑、PH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、乳化劑、包衣劑或其混合物。12.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述制劑的第一層還包含粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑或其混合物。13.權(quán)利要求12的藥物制劑，其中所述粘合劑選自海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉及其混合物。14.權(quán)利要求12的藥物制劑，其中所述崩解劑選自海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、淀粉及其混合物。15.權(quán)利要求12的藥物制劑，其中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鋅或硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、滑石及其混合物。16.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述制劑包含量為每單位劑型8mg至600mg的厄貝沙坦或其可藥用鹽。17.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述制劑包含量為每單位劑型O.5mg至IOOmg的HMG-CoA還原酶抑制劑。18.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述制劑在第一層中還包含表面活性劑。19.權(quán)利要求18的藥物制劑，其中所述表面活性劑選自月桂基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚乙二醇及其混合物。20.用于制備權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)所述的片劑形式藥物制劑的方法，其包括以下步驟(i)對(duì)厄貝沙坦或其可藥用鹽進(jìn)行造粒，以獲得用于第一層的顆粒；()對(duì)HMG-CoA還原酶抑制劑與堿性添加劑的混合物進(jìn)行造粒，以獲得用于第二層的顆粒；以及(iii)將用于所述第一層以及所述第二層的顆粒壓制成雙層片劑。全文摘要提供了由包含厄貝沙坦或其可藥用鹽之第一層和包含HMG-CoA還原酶抑制劑以及堿性添加劑之第二層組成的雙層片劑形式的藥物制劑，其與常規(guī)復(fù)合制劑相比可提高厄貝沙坦和HMG-CoA還原酶抑制劑的溶出率和穩(wěn)定性以提高藥物的生物利用度，并且使相關(guān)化合物的產(chǎn)生最小化，從而有效地用作穩(wěn)定且優(yōu)秀的治療劑用于高血壓和高膽固醇血癥。文檔編號(hào)A61K31/40GK103002883SQ201180023874公開日2013年3月27日申請(qǐng)日期2011年5月13日優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日發(fā)明者金用鎰,羅榮俊,金珉貞,金永勛,樸宰賢,禹鍾守申請(qǐng)人:韓美科學(xué)株式會(huì)社