醋酸去氨加壓素舌下含片及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種醋酸去氨加壓素舌下含片及其制備方法。每片醋酸去氨加壓素舌下含片由醋酸去氨加壓素、填充劑、pH調(diào)節(jié)劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和粘合劑組成。首先將醋酸去氨加壓素用pH調(diào)節(jié)劑稀釋?zhuān)粚⑻畛鋭┖?0%崩解劑過(guò)篩混合均勻，將粘合劑加水制成糊狀；將糊狀粘合劑與混合均勻的填充劑、崩解劑物料混合，制成軟材，將軟材制粒、干燥，干燥后整粒制成空白顆粒；最后將稀釋后的醋酸去氨加壓素和剩余的崩解劑、潤(rùn)滑劑和空白顆?；靹?、壓片，得到醋酸去氨加壓素舌下含片。本發(fā)明醋酸去氨加壓素舌下含片，采用舌下含服，起效快，吸收效率高，同時(shí)利于兒童服藥，可大大降低生產(chǎn)成本，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】醋酸去氨加壓素舌下含片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種醋酸去氨加壓素舌下含片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]醋酸去氨加壓素(英文名為Desmopressin Acetate)為天然精氨鹽加壓素的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，系對(duì)天然激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行兩處改動(dòng)而得，即1-半胱氨酸脫去氨基和以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸。醋酸去氨加壓素主要用于治療中樞性尿崩癥、夜間遺尿及血友病等，也用于腎尿液濃縮功能的測(cè)試，也可用作術(shù)后止血。
[0003]醋酸去氨加壓素能使臨床侵入性治療或診斷性手術(shù)時(shí)過(guò)長(zhǎng)的出血時(shí)間縮短或正?；?，或使因尿毒癥、肝硬化、先天性或藥源性血小板功能不良，以及未知病因的出血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)患者的血現(xiàn)象得到控制。醋酸去氨加壓素可用于試驗(yàn)劑量呈陽(yáng)性反應(yīng)的輕度甲型血友病患者及血管血友病患者進(jìn)行小型手術(shù)時(shí)出血的控制或預(yù)防。對(duì)特殊病例，甚至可用于治療和預(yù)防中度病情患者。尿崩癥:成人20~40ug/d ;兒童10~20ug/d，分I~3次服用。遺尿癥:10~40ug/d,睡前用。腎濃縮功能試驗(yàn):成人40ug, I歲以上兒童10~20ug。治療性控制出血或手術(shù)前預(yù)防出血:靜注0.3ug/kg。
[0004]目前，文獻(xiàn)報(bào)道的醋酸去氨加壓素的合成主要有兩種。第一種是液相合成，在堿性條件下一個(gè)氨基酸一個(gè)氨基酸地偶聯(lián)，每偶聯(lián)一個(gè)氨基酸都需要進(jìn)行一步純化，最后將樣品溶液PH值調(diào)為6.5-7.0，加氧化劑氰化鉀氧化形成二硫鍵得到去氨加壓素粗肽。液相合成的方法耗時(shí)，操作相當(dāng)麻煩，收率很低，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。第二種方法是通過(guò)固相合成的方法，用Fmoc-Gly-OH和合適替代度的Sieber Amide樹(shù)脂,采用氨基酸逐一偶聯(lián)的方式得到線性去氨加壓素樹(shù)脂，用碘作氧化劑，固相氧化二硫鍵成環(huán)得到去氨加壓素的樹(shù)脂，最后通過(guò)裂解的方法將去氨加壓素從樹(shù)脂上切割下來(lái)，得到去氨加壓素的粗肽，然后經(jīng)過(guò)HPLC純化，采用陰離子交換法得到醋酸去氨加壓素。但是，這種固相合成樹(shù)脂的替代度不能太高，氧化過(guò)程不好控制，操作上雖然顯得比較簡(jiǎn)單，但氧化收率低，副反應(yīng)比較多。純化比較困難，產(chǎn)品質(zhì)量不高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種醋酸去氨加壓素舌下含片及其制備方法。采用本發(fā)明技術(shù)方案制得的醋酸去氨加壓素舌下含片，采用舌下含服，起效快，吸收效率高，同時(shí)利于兒童服藥，可大大降低生產(chǎn)成本，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0006]為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為:
本發(fā)明提供一種醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規(guī)格為基準(zhǔn)，每片醋酸去氨加壓素舌下含片由醋酸去氨加壓素0.1~0.2mg,填充劑30~40mg, pH調(diào)節(jié)劑5~20mg,崩解劑I~2.5mg,潤(rùn)滑劑I~2.5mg和粘合劑0.5~5mg組成。
[0007]根據(jù)上述的醋酸去 氨加壓素舌下含片，所述填充劑為乳糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖或甘露醇；所述PH調(diào)節(jié)劑為蘋(píng)果酸或富馬酸；所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮；所述潤(rùn)滑劑為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000 ;所述粘合劑為淀粉或糊精。
[0008]一種醋酸去氨加壓素舌下含片的制備方法，所述制備方法包括以下步驟:
(1)首先按照上述每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料配比比例配制各種原料，將配制的醋酸去氨加壓素用PH調(diào)節(jié)劑遞倍稀釋25~200倍，得到稀釋后的醋酸去氨加壓素；
(2)制備空白顆粒:
①將配制的填充劑與60%崩解劑過(guò)100目篩，混合均勻，備用；
②將配制的粘合劑加入水制成糊狀粘合劑；
③將步驟②制成的糊狀粘合劑與步驟①混合均勻的物料進(jìn)行混合均勻，制成軟材；
④將步驟③制成的軟材用20目篩制粒，裝盤(pán)；
⑤將步驟④制成的濕粒置于50~60°C烘箱中干燥，每隔20min翻盤(pán)，干燥后控制水分含量為3~5% ；
⑥將步驟⑤干燥后的顆粒過(guò)18目篩進(jìn)行整粒，制成空白顆粒；
(3)將步驟(1)稀釋后的醋酸去氨加壓素和剩余的40%崩解劑、潤(rùn)滑劑和制成的空白顆粒混合均勻，按照常規(guī)方法進(jìn)行壓片，得到醋酸去氨加壓素舌下含片；
(4)取樣檢測(cè),合格后包裝。
[0009]根據(jù)上述的醋酸去氨加壓素舌下含片的制備方法，步驟(2)中所述將配制的粘合劑加入水制成糊狀粘合劑，其 水的加入量為粘合劑質(zhì)量的8~10倍。
[0010]本發(fā)明的積極有益效果:
1、采用本發(fā)明技術(shù)方案制得的醋酸去氨加壓素舌下含片，采用舌下含服，起效快，吸收效率高，同時(shí)利于兒童服藥，可大大降低生產(chǎn)成本，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0011]2、利用本發(fā)明技術(shù)方案制得的醋酸去氨加壓素舌下含片，服用時(shí)采用舌下粘膜吸收進(jìn)行醋酸去氨加壓素的給藥，使得醋酸去氨加壓素透過(guò)舌下黏膜快速進(jìn)入血液循環(huán)，起效比口服更快。采用舌下給藥，比口服片劑，吸收效率更高，使得片劑規(guī)格減小，大大降低成本。并且，采用舌下給藥，比注射給藥更利于兒童接受。
[0012]3、本發(fā)明醋酸去氨加壓素舌下含片藥物配方中填充劑采用乳糖、葡萄糖、麥芽糖或果糖等，使得藥品口感好，PH調(diào)節(jié)劑確保藥品崩解后的酸性環(huán)境，提高藥品透過(guò)舌下黏膜吸收效率，同時(shí)改善口感。配方中崩解劑在制備過(guò)程中采用內(nèi)外添加的方式，從而確保藥品在舌下快速崩解。
[0013]4、本發(fā)明醋酸去氨加壓素舌下含片整個(gè)生產(chǎn)工序簡(jiǎn)單，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0014]【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】:
圖1本發(fā)明實(shí)施例1所得三批不同樣品在PH6.8條件下的體外溶出度。
[0015]注明:舌下含片主要在舌下崩解，所處環(huán)境主要為唾液。人體唾液正常pH值為
6.6~7.1。因此，本發(fā)明以pH6.8為溶劑進(jìn)行醋酸去氨加壓素舌下含片的體外溶出試驗(yàn)。
[0016]【具體實(shí)施方式】:
實(shí)施例1:
本發(fā)明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規(guī)格為基準(zhǔn)，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.1mg,乳糖37.4mg,蘋(píng)果酸8.5mg,交聯(lián)聚維酮
1.5mg,聚乙二醇 4000 1.5mg 和淀粉 Img。[0017]本實(shí)施例按照上述每片50mg規(guī)格為基準(zhǔn)的原料組成，生產(chǎn)2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2g，乳糖74.Sg，蘋(píng)果酸17g，交聯(lián)聚維酮3g，聚乙二醇4000 3g和淀粉2g。
[0018]本發(fā)明實(shí)施例1所得三批不同樣品在pH6.8條件下的體外溶出度，詳見(jiàn)附圖1。
[0019]實(shí)施例2:
本發(fā)明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規(guī)格為基準(zhǔn)，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.1mg,葡萄糖34.9mg,蘋(píng)果酸9mg,交聯(lián)聚維酮2mg,聚乙二醇6000 1.5mg和淀粉2.5mg。
[0020]本實(shí)施例按照上述每片50mg規(guī)格為基準(zhǔn)的原料組成，生產(chǎn)2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2g，葡萄糖69.Sg,蘋(píng)果酸18g，交聯(lián)聚維酮4g，聚乙二醇6000 3g和淀粉5g。
[0021]實(shí)施例3:
本發(fā)明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規(guī)格為基準(zhǔn)，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.1mg,麥芽糖34.4mg,富馬酸9mg，交聯(lián)聚維酮
2.5mg,聚乙二醇 8000 1.5mg 和糊精 2.5mg。
[0022]本實(shí)施例按照上 述每片50mg規(guī)格為基準(zhǔn)的原料組成，生產(chǎn)2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2g，麥芽糖68.Sg,富馬酸18g，交聯(lián)聚維酮5g，聚乙二醇8000 3g和糊精5g。
[0023]實(shí)施例4:
本發(fā)明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規(guī)格為基準(zhǔn)，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2mg,乳糖35.3mg,蘋(píng)果酸8.5mg,交聯(lián)聚維酮2mg,聚乙二醇6000 1.5mg和淀粉2.5mg。
[0024]本實(shí)施例按照上述每片50mg規(guī)格為基準(zhǔn)的原料組成，生產(chǎn)2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.4g，乳糖70.6g，蘋(píng)果酸17g，交聯(lián)聚維酮4g，聚乙二醇6000 3g和淀粉5g。
[0025]實(shí)施例5:
本發(fā)明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規(guī)格為基準(zhǔn)，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2mg,甘露醇35.8mg,富馬酸8.5mg,交聯(lián)聚維酮
2.5mg,聚乙二醇 8000 1.5mg 和淀粉 1.5mg。
[0026]本實(shí)施例按照上述每片50mg規(guī)格為基準(zhǔn)的原料組成，生產(chǎn)2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.4g，甘露醇71.6g，富馬酸17g，交聯(lián)聚維酮5g，聚乙二醇8000 3g和淀粉3g。
[0027]實(shí)施例6:
本發(fā)明醋酸去氨加壓素舌下含片，以每片50mg的規(guī)格為基準(zhǔn)，每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.2mg,果糖34.3mg,蘋(píng)果酸8.5mg,交聯(lián)聚維酮
2.5mg,聚乙二醇 4000 2mg 和糊精 2.5mg。
[0028]本實(shí)施例按照上述每片50mg規(guī)格為基準(zhǔn)的原料組成，生產(chǎn)2000片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料組成為:醋酸去氨加壓素0.4g，果糖68.6g，蘋(píng)果酸17g，交聯(lián)聚維酮5g，聚乙二醇4000 4g和糊精5g。[0029]實(shí)施例7:
上述實(shí)施例1~6醋酸去氨加壓素舌下含片的制備方法:
(O首先按照實(shí)施例1-6中任一實(shí)施例所述的每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料配比比例配制各種原料，將配制的醋酸去氨加壓素用PH調(diào)節(jié)劑遞倍稀釋25~200倍，得到稀釋后的醋酸去氨加壓素；
(2)制備空白顆粒:
①將配制的填充劑與60%崩解劑過(guò)100目篩，混合均勻，備用；
②將配制的粘合劑加入水制成糊狀粘合劑；其水的加入量為粘合劑質(zhì)量的8~10倍；
③將步驟②制成的糊狀粘合劑與步驟①混合均勻的物料進(jìn)行混合均勻，制成軟材；
④將步驟③制成的軟材用20目篩制粒，裝盤(pán)；
⑤將步驟④制成的濕粒置于50~60°C烘箱中干燥，每隔20min翻盤(pán)，干燥后控制水分含量為3~5% ；
⑥將步驟⑤干燥后的顆粒過(guò)18目篩進(jìn)行整粒，制成空白顆粒；
(3)將步驟(1)稀釋后的醋酸去氨加壓素和剩余的40%崩解劑、潤(rùn)滑劑和制成的空白顆粒混合均勻，按照常規(guī)方法進(jìn)行壓片，得到醋酸去氨加壓素舌下含片；
(4)取樣檢測(cè),合格后包裝。
[0030]實(shí)施例8:本發(fā)明產(chǎn)品醋酸去氨加壓素舌下含片崩解時(shí)間測(cè)定及結(jié)果
取IOml試管I支(直徑1.5cm)，加入蒸餾水2ml，試管傾斜45°角，小心將本發(fā)明產(chǎn)品醋酸去氨加壓素舌下含片投入試管內(nèi)，記錄藥片崩解時(shí)間。測(cè)定結(jié)果詳見(jiàn)表1。
【權(quán)利要求】
1.一種醋酸去氨加壓素舌下含片，其特征在于，以每片50mg的規(guī)格為基準(zhǔn)，每片醋酸去氨加壓素舌下含片由醋酸去氨加壓素0.1~0.2mg,填充劑30~40mg, pH調(diào)節(jié)劑5~20mg,崩解劑I~2.5mg,潤(rùn)滑劑I~2.5mg和粘合劑0.5~5mg組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸去氨加壓素舌下含片，其特征在于:所述填充劑為乳糖、葡萄糖、麥芽糖、果糖或甘露醇；所述PH調(diào)節(jié)劑為蘋(píng)果酸或富馬酸；所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮；所述潤(rùn)滑劑為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000 ;所述粘合劑為淀粉或糊不目。
3.—種權(quán)利要求1所述醋酸去氨加壓素舌下含片的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟: (1)首先按照權(quán)利要求1所述每片醋酸去氨加壓素舌下含片的原料配比比例配制各種原料，將配制的醋酸去氨加壓素用PH調(diào)節(jié)劑遞倍稀釋25~200倍，得到稀釋后的醋酸去氨加壓素； (2)制備空白顆粒: ①將配制的填充劑與60%崩解劑過(guò)100目篩，混合均勻，備用； ②將配制的粘合劑加入水制成糊狀粘合劑； ③將步驟②制成的糊狀粘合劑與步驟①混合均勻的物料進(jìn)行混合均勻，制成軟材； ④將步驟③制成的軟材用20目篩制粒，裝盤(pán)； ⑤將步驟④制成的濕粒置于50~60°C烘箱中干燥，每隔20min翻盤(pán)，干燥后控制水分含量為3~5% ； ⑥將步驟⑤干燥后的顆粒過(guò)18目篩進(jìn)行整粒，制成空白顆粒； (3)將步驟(1)稀釋后的醋酸去氨加壓素和剩余的40%崩解劑、潤(rùn)滑劑和制成的空白顆?；旌暇鶆?，按照常規(guī)方法進(jìn)行壓片，得到醋酸去氨加壓素舌下含片； (4)取樣檢測(cè),合格后包裝。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醋酸去氨加壓素舌下含片的制備方法，其特征在于:水的加入量為粘合劑質(zhì)量的8~10倍。
【文檔編號(hào)】A61K38/11GK103690497SQ201310673460
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】劉志慶, 王翠俠, 賈曉璐, 朱贊梅, 苗海敏, 張亞惠 申請(qǐng)人:鄭州大明藥物科技有限公司