包含游離氨基酸的液體營(yíng)養(yǎng)組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及液體或凝膠狀巴氏滅菌的或滅菌的組合物，該組合物包含游離氨基酸、鈣、可消化的碳水化合物，并且優(yōu)選地包含不可消化的碳水化合物，其中該游離氨基酸以5g/100ml和30g/100ml之間的濃度存在，并且總組合物的干重為至少40g/100ml，且優(yōu)選低于60g/100ml。該組合物具體可用于治療患有以下疾病的人群，該疾病選自由苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)代謝障礙和戊二酸血癥組成組中的。
【專利說明】包含游離氨基酸的液體營(yíng)養(yǎng)組合物

【背景技術(shù)】
[0001] 本發(fā)明涉及基于氨基酸的液體和凝膠狀組合物領(lǐng)域，尤其是用于向患有先天代謝 性疾病的受試者給予這樣的組合物的領(lǐng)域。
[0002] 許多先天代謝性疾病的膳食管理需要不存在特定氨基酸（specific amino acid)。 例如，苯丙酮尿癥（PKU)患者需要具有盡可能低的苯丙氨酸濃度的蛋白質(zhì)來源。多年來，已 經(jīng)開發(fā)出基于摻入到營(yíng)養(yǎng)全面的氨基酸組合物中的游離氨基酸而沒有特定氨基酸（例如 苯丙氨酸）的腸內(nèi)配方。其他的先天代謝性疾病可以需要不同的氨基酸分布。
[0003] 這些配方幾乎全部都是粉末類的配方，患者能夠?qū)⑵渑c諸如水、檸檬汁或其他低 蛋白液體混合來使用。這種配方的問題在于，并不是所有的氨基酸都是易溶的，而且游離氨 基酸混合物的味道通常很差。由于患者在其生命中的大多數(shù)時(shí)候并且尤其是在嬰兒期和兒 童期一般需要使用這些蛋白質(zhì)來源以補(bǔ)充他們的膳食使其具有高質(zhì)量蛋白質(zhì)而不會(huì)增加 膳食中的例如苯丙氨酸，因此這些粉末產(chǎn)品對(duì)于這樣的長(zhǎng)期使用而言不夠方便而且味道也 不夠好。在這些患者中遵從性是非常重要的，這是因?yàn)椴皇褂眠@些產(chǎn)品會(huì)嚴(yán)重影響生長(zhǎng)，或 者如果沒有遵從性會(huì)導(dǎo)致不能代謝的氨基酸的攝入過高，這會(huì)影響患者的神經(jīng)發(fā)育。
[0004] 制造商們因此開始開發(fā)更方便的即食型（ready to feed,rtf)液體產(chǎn)品。這些產(chǎn) 品的味道和產(chǎn)品穩(wěn)定性都很差。
[0005] US2006/0147495披露了包含至少5wt%的氨基酸、至少0. lwt%的鈣、以及膠凝穩(wěn) 定劑（如瓜爾豆膠或黃原膠）的液體rtf組合物。通過使顆粒保持懸浮解決了顆粒形成的 問題，由于產(chǎn)品粘度的提高防止了顆粒沉淀。這意味著根據(jù)該文獻(xiàn)的產(chǎn)品仍有顆粒存在，其 最終會(huì)沉淀并對(duì)味道造成不利影響（沙狀顆粒）。該篇文獻(xiàn)并未披露干重為至少40g/100ml 的液體組合物。此外，該文獻(xiàn)教導(dǎo)了不選擇具有高濃度游離氨基酸的組合物，因?yàn)槠溆涊d了 高濃度的游離氨基酸會(huì)帶來非常苦的味道。因此，具有高含量游離氨基酸的組合物據(jù)說是 不可接受的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 包含較高含量的游離氨基酸的液體或凝膠狀（巴氏滅菌的或滅菌的）產(chǎn)品由于形 成不需要的沉淀而存在穩(wěn)定性的問題。當(dāng)儲(chǔ)存在容器中時(shí)，所形成的顆粒沉淀在容器的底 部。而且，這樣的顆粒對(duì)口味造成不利影響，并且會(huì)帶來沙狀（sandy)和砂狀（gritty)的 口感。本發(fā)明人已經(jīng)得到的結(jié)論是，尤其是具有較低溶解度的氨基酸（如酪氨酸和半胱氨 酸）會(huì)與有營(yíng)養(yǎng)的微量營(yíng)養(yǎng)素（如鈣和鎂）形成團(tuán)塊或顆粒物，導(dǎo)致得到具有較差口味的 不穩(wěn)定地廣品。
[0007] 提供一種具有令人滿意的味道的可口的組合物是合乎需要的，其中游離氨基酸作 為蛋白質(zhì)來源（即，體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的來源）存在。游離氨基酸作為替代蛋白質(zhì)或者除蛋 白質(zhì)之外的用途是有益的，例如因?yàn)槠浔阌卺槍?duì)具有特殊需要的受試者制定營(yíng)養(yǎng)品，例如 受試者需要一種膳食其中不存在一種或多種氨基酸（例如對(duì)于PKU患者而言不存在苯丙氨 酸），受試者需要一種膳食其中一種或多種氨基酸存在的分?jǐn)?shù)（相對(duì)于總氨基酸含量百分 比）超過可用蛋白質(zhì)來實(shí)現(xiàn)的分?jǐn)?shù)，或者由于潛在的過敏反應(yīng)蛋白質(zhì)的存在可能存在風(fēng)險(xiǎn) 的情況。
[0008] 在制備新型氨基酸類的液體或凝膠狀產(chǎn)品的過程中，本發(fā)明的發(fā)明人出人意料地 發(fā)現(xiàn)，如果液體或凝膠狀組合物的干重為至少40% (g/100g)，得到的液體或凝膠狀組合物 是穩(wěn)定的而不會(huì)沉積團(tuán)塊。
[0009] 因此，其能夠提供以高濃度包含游離氨基酸的液體或凝膠狀組合物而基本上不具 有團(tuán)塊、顆粒物或其他會(huì)導(dǎo)致不良口感的顆粒。
[0010] 因此，本發(fā)明涉及一種包含游離氨基酸、鈣和可消化的碳水化合物的液體或凝膠 狀組合物，其中所述游離氨基酸以5g/100ml和30g/100ml之間的濃度存在，并且總組合物 的干重為至少40g/100ml，更優(yōu)選地低于60g/100ml。
[0011] 一種優(yōu)選的實(shí)施方式是包含游離氨基酸、鈣和可消化的碳水化合物的液體或凝膠 狀巴氏滅菌的或滅菌的組合物，其中所述游離氨基酸以7. 5g/100ml至30g/100ml的濃度存 在，并且總組合物的干重為至少40g/100ml，且優(yōu)選低于60g/100ml。
[0012] 優(yōu)選地，所述組合物進(jìn)一步包含一種或多種不可消化的碳水化合物（纖維）、更優(yōu) 選果膠以及選自瓜爾豆膠和黃原膠的其他纖維。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的組合物具體適合用作營(yíng)養(yǎng)品，更具體地用于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)品。
[0014] 所述營(yíng)養(yǎng)品可出于非醫(yī)療目的或出于醫(yī)療目的給予受試者。
[0015] 本發(fā)明是具體的優(yōu)點(diǎn)在于所提供的組合物含有較高濃度的游離氨基酸，并且具有 令人滿意的保質(zhì)期。
[0016] 具體而言，進(jìn)一步出人意料地發(fā)現(xiàn)，能夠提供一種具有高游離氨基酸含量的組合 物，盡管具有高游離氨基酸濃度，但其不僅具有順滑（無沙狀）口感而且還具有令人滿意的 口味。具體而言，據(jù)發(fā)現(xiàn)相比于可比較的已知的游離氨基酸類的液體或凝膠狀配方，能夠提 供一種具有改良味道的組合物。所述產(chǎn)品的改良味道對(duì)于改善遵從性和產(chǎn)品忠實(shí)度是至關(guān) 重要的。這對(duì)于患有慢性代謝性疾病的患者而言尤為重要，他們的健康依賴于氨基酸類的 配方。
[0017] 在一種實(shí)施方式中，所述組合物是醫(yī)療食品，即，這種食品被配制為在醫(yī)生監(jiān)督下 食用或者腸內(nèi)給予，并且意在用于疾病的特定膳食管理或者通過醫(yī)療評(píng)價(jià)確立的不同營(yíng)養(yǎng) 需求（基于可承認(rèn)的科學(xué)原理）的條件。
[0018] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種用于治療對(duì)根據(jù)本發(fā)明的組合物有需要的受 試者的方法，包括以提供所述組合物中含有的游離氨基酸的有效劑量的量向所述受試者給 予所述組合物。
[0019] 在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物用于治療患有以下疾病的人群，所述 疾病選自由苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血 癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)代謝障礙和戊二酸血癥組成的組中。
[0020] 在一種進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物用于預(yù)防性或治療性治療患有苯丙 酮尿癥的人群中的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。
[0021] 在一種進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物用于治療患有以下代謝性疾病的兒 童，所述代謝疾病選自由苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲 基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)代謝障礙和戊二酸血癥組成的組中。
[0022] 在一種進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物用于改善給予所述組合物的受試者 的營(yíng)養(yǎng)狀況。
[0023] 在一種進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物用于改善腸道健康。
[0024] 在一種進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述組合物用于刺激兒童中的追趕生長(zhǎng)。
[0025] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的組合物的方法，包括多級(jí)均質(zhì)化步 驟，即具有至少兩個(gè)階段的均質(zhì)化步驟，其中溫度通常保持在至少60攝氏度。
[0026] 在本發(fā)明的上下文中，除非具體說明，當(dāng)提到（向受試者）給予時(shí)，意在包括消耗 或向受試者自身另外給予，以及通過另一者給予。

【具體實(shí)施方式】
[0027] 氨基酸類的液體或凝膠狀產(chǎn)品的兩個(gè)主要問題是味道差以及數(shù)種氨基酸與鈣和 /或磷酸鹽組合的溶解性差。較差的溶解性使得形成了沉淀到液體或凝膠狀底部的晶體。 不受到理論的束縛，本發(fā)明人認(rèn)為當(dāng)與例如鈣或其他二價(jià)陽離子（通常存在于營(yíng)養(yǎng)組合物 中）絡(luò)合時(shí)，數(shù)種氨基酸會(huì)形成不溶性鹽。在針對(duì)晶體形成解決方案的研究中，本發(fā)明人發(fā) 現(xiàn)，通過增加液體或凝膠狀組合物的干重使水含量下降顯著減少了晶體形成。具體而言，據(jù) 發(fā)現(xiàn)如果氨基酸的總量增加或者當(dāng)可消化的碳水化合物的總量增加時(shí)，晶體尺寸基本上減 小。不受到理論的限制，據(jù)認(rèn)為會(huì)存在晶體的形成/生長(zhǎng)在其中進(jìn)行的最佳水濃度。為了 防止不可接受的晶體形成，基于液體或凝膠狀組合物的總重量，干重優(yōu)選為至少40%且優(yōu) 選在40%和60%之間，甚至更優(yōu)選在40%和55%之間，并且最優(yōu)選在40%和53%之間。
[0028] 顯然，水含量與鹽或氨基酸的溶解度之間存在關(guān)系。預(yù)期向濃度高（S卩，具有低的 水含量）的溶液中加入酪氨酸會(huì)使酪氨酸的溶解度比溶解于純水中的酪氨酸低。與該預(yù)期 相反，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在具有降低的水含量的溶液中，含有酪氨酸的晶體如此之小以致于再 也看不見。
[0029] 在本發(fā)明的上下文中，"腸內(nèi)"意指涉及胃腸道的任意部分的任何形式的給予，即 通過口腔（口服）、通過胃營(yíng)養(yǎng)管、十二指腸營(yíng)養(yǎng)管或胃造口給予，以及直腸給予，尤其是通 過口腔（口服）給予。因此，當(dāng)提到腸內(nèi)組合物時(shí)，其意指該組合物適合用于腸內(nèi)給予。
[0030] 個(gè)體的"膳食管理"意指以不僅影響營(yíng)養(yǎng)組分的內(nèi)源性濃度，而且還獲得健康有益 作用的方式向個(gè)體給予營(yíng)養(yǎng)組分。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明，液體產(chǎn)品通常是可倒出的產(chǎn)品（在20°C )，具體是從容納其的開口的 容器中可倒出，或者能夠通過吸管吮吸（由喝該液體的人）而從容器中吸出。具體而言，如 果產(chǎn)品的粘度（如利用定義部分所描述的方法測(cè)量的）低于2000mPa. s時(shí)，其為液體或可 倒出的。在本發(fā)明的上下文中，粘度為利用Anton Paar Physica MCR301流變儀以CP50-1/ PC錐體（直徑為50mm，中間和外部之間的偏差為Γ )在20°C以IOOs+1測(cè)量的粘度。具體 對(duì)于意在通過飲用或者經(jīng)由吸管或管給予的液體產(chǎn)品而言，粘度優(yōu)選為200mPa. s或更小。
[0032] 凝膠狀產(chǎn)品為已利用特定增稠劑增稠或凝膠化以使其再也不能被倒出而不會(huì)首 先破壞凝膠網(wǎng)絡(luò)（例如，形成三維網(wǎng)絡(luò)的聚合物鏈的網(wǎng)絡(luò)）（之前為液體）的液體產(chǎn)品。根 據(jù)本發(fā)明的凝膠狀產(chǎn)品能夠例如通過用勺子給予。
[0033] 術(shù)語"沙質(zhì)"是指液體或凝膠狀感覺性質(zhì)并且通常涉及引起舌頭上存留的外物感 (extraneous feeling)的顆粒物的存在。這種性質(zhì)可被認(rèn)為與"順滑感"或"順滑的口感" 相反，并且在接受液體或凝膠狀組合物時(shí)不具有沙質(zhì)是重要因素。
[0034] 在本發(fā)明的上下文中，產(chǎn)品的保質(zhì)期一般為從其制造開始的時(shí)期，在該時(shí)期 內(nèi)產(chǎn)品一直適合于消費(fèi)。具體而言，在其保質(zhì)期內(nèi)，產(chǎn)品保持可接受的微生物安全性 (microbiological quality)，保持流動(dòng)性，以及保持可接受的口感。具體而言，其保持基本 上不含對(duì)口感造成不利影響的不可接受量的顆粒。
[0035] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語〃滅菌〃和術(shù)語〃巴氏滅菌〃意指包括減少可能的病 原體數(shù)目或除去可能的病原體的任何方法，尤其是通過加熱或輻照。優(yōu)選地，滅菌處理包括 在高溫下進(jìn)行短時(shí)間的熱處理，例如UHT (超高溫）處理。
[0036] 在本發(fā)明的上下文中，"滅菌的或巴氏滅菌的組合物"是通過使組合物經(jīng)過滅菌或 巴氏滅菌處理獲得的或可獲得的組合物。通常，滅菌的或巴氏滅菌的組合物的潛在致病性 微生物的數(shù)量滿足例如在美國(guó)或歐洲適用的食品安全要求。具體而言，當(dāng)在室溫（20°C)下 儲(chǔ)存在密封的包裝中時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的滅菌的或巴氏滅菌的組合物持續(xù)滿足這樣的要求至 少6個(gè)月，優(yōu)選至少12個(gè)月。
[0037] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"游離氨基酸"通常用于非肽形式中的蛋白氨基酸（不 形成包含經(jīng)由肽鍵結(jié)合的兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸殘基的分子的一部分），包括游離氨基酸的 鹽和游離氨基酸的酯。通常，氨基酸因此為單體。此外，胱氨酸（半胱氨酸的二聚體）也被 認(rèn)為是游離氨基酸，提供半胱氨酸。
[0038] 營(yíng)養(yǎng)組合物通常包含大量營(yíng)養(yǎng)素脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)等價(jià)物（protein equivalents)以及微量營(yíng)養(yǎng)素維生素、痕量元素和礦物質(zhì)。蛋白質(zhì)等價(jià)物意指：蛋白質(zhì)、用 于合成蛋白質(zhì)的其他多肽和蛋白質(zhì)來源，例如游離氨基酸。
[0039] 本發(fā)明涉及包含至少作為主要蛋白質(zhì)等價(jià)物的游離氨基酸的營(yíng)養(yǎng)組合物。一般而 言，至少95wt %的蛋白質(zhì)等價(jià)物是由游離氨基酸形成的。因此，與可比較的已知的液體或凝 膠狀組合物相比，能夠通過增加大量營(yíng)養(yǎng)素蛋白質(zhì)等價(jià)物、脂肪和/或碳水化合物中任一 種的含量來降低水含量。由于味道和滲透性（osmolarity)的問題，不能增加鹽濃度。游離 氨基酸的濃度會(huì)出人意料地非常高。
[0040] 蛋白質(zhì)來源
[0041] 游離氨基酸的總濃度應(yīng)在5g/100ml和30g/100ml之間，具體在7. 5g/100ml和 30g/100ml之間，優(yōu)選在15g/100ml和25g/100ml之間。當(dāng)氨基酸含量增加至30g/100ml 以上時(shí)，會(huì)出現(xiàn)若干問題。當(dāng)濃度高于30g/100ml時(shí),產(chǎn)品會(huì)經(jīng)歷褐變。這種效果可能是 由于游離氨基酸與還原糖之間的反應(yīng)造成的。顏色變?yōu)楹翢o吸引力的棕褐色。另外，味道 也迅速變差。在25g/100ml或更高的濃度時(shí)，很強(qiáng)的苦的氨基酸的味道已變得顯著，但在 30g/100ml以上時(shí)，味道評(píng)分達(dá)到不可接受的水平，并且無法通過其他成分的口味掩蓋。酪 氨酸的低溶解度被認(rèn)為在顆粒形成中至關(guān)重要。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，酪氨酸在干重小于40%的 含酪氨酸的組合物中的顆粒中存在。
[0042] 對(duì)于單獨(dú)的氨基酸而言，可基于已知適合特定獨(dú)立目標(biāo)的濃度來選擇適合的濃 度。例如，氨基酸組合物能夠基于針對(duì)個(gè)體的通常推薦劑量，條件是通常在該組合物中除去 了由要給予該組合物的受試者無法充分代謝的氨基酸。
[0043] 在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物中存在對(duì)于給予該組合物的人群而言 認(rèn)為是必需的氨基酸，這是因?yàn)槠渥陨聿荒芎铣稍摪被峄蛘咭圆蛔愕牧亢铣稍摪被帷?通常，必需的氨基酸為苯丙氨酸、纈氨酸、蘇氨酸、色氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、賴氨 酸和組氨酸。如本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解的，根據(jù)受試者的身體狀況可省略一種或多種氨基 酸，例如，在用根據(jù)本發(fā)明的組合物治療的受試者患有PKU的情況下。
[0044] 另外，嬰兒和生長(zhǎng)期兒童需要半胱氨酸、酪氨酸和精氨酸。
[0045] 另外，氨基酸精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸和酪氨 酸在一定條件下被認(rèn)為是必需的，這意味著它們并不是膳食中通常需要的，但必須從外部 提供給不能以足夠的量合成的特定個(gè)體。疾病的一個(gè)實(shí)例為苯丙酮尿癥（PKU)?；加蠵KU 的個(gè)體必須保持其苯丙氨酸的攝入極低，以防止智力遲緩和其他代謝并發(fā)癥。然而，由于他 們不能由苯丙氨酸合成酪氨酸，因此酪氨酸是PKU患者膳食中所必需的。
[0046] 具體而言，根據(jù)本發(fā)明，取決于特定的營(yíng)養(yǎng)性治療，據(jù)認(rèn)為氨基酸酪氨酸和半胱氨 酸（cystein)對(duì)于患有特定代謝障礙的受試者而言是在一定條件下不可或缺的氨基酸，并 且因此通常加入到營(yíng)養(yǎng)組合物中，具體加入到應(yīng)該含有健康膳食所需的全部成分的完全營(yíng) 養(yǎng)組合物中。
[0047] 為了提供足夠量的營(yíng)養(yǎng)，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有至少lg/100ml的酪氨酸 含量，更優(yōu)選在lg/l〇〇ml和3g/100ml，并且甚至更優(yōu)選在I. 5g/100ml和2. 5g/100ml之間。
[0048] 出于營(yíng)養(yǎng)的目的，根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有至少0.3g/100ml的半胱氨 酸含量，更優(yōu)選在〇. 3g/100ml和I. 5g/100ml之間，并且甚至更優(yōu)選在0. 4g/100ml至 I. 0g/100ml之間。通常，半胱氨酸以完全為胱氨酸（cystin)的形式或部分為胱氨酸的形式 提供。
[0049] 如上文所述，通常至少95wt. %的蛋白質(zhì)來源作為游離氨基酸存在。優(yōu)選地， 99wt. %至IOOwt. %的蛋白質(zhì)來源作為游離氨基酸存在。具體而言，可存在痕量的蛋白質(zhì)或 其他多肽，具體來源于可包含一些蛋白質(zhì)或多肽的組合物的成分，例如果汁。
[0050] 干重
[0051] 可通過測(cè)量液體或凝膠狀產(chǎn)品（A)的重量并且隨后干燥產(chǎn)品（例如在干燥烘箱中 或凍干工藝中）并測(cè)量干燥產(chǎn)品（B)的重量來計(jì)算干重的含量。然后通過比例B/A并乘以 100 %來計(jì)算百分比干重。這是一種已知的標(biāo)準(zhǔn)方法。
[0052] 可替代地，考慮到該成分的已知水分含量，可由成分來計(jì)算干重。
[0053] 如在實(shí)施例中舉例說明的，干重應(yīng)為至少40wt. %以防止形成顆粒（晶體）。優(yōu)選 地，干重在40wt. %和60wt. %之間，甚至更優(yōu)選在41wt. %和55wt. %之間，并且最優(yōu)選在 42wt. %和 50wt. %之間。
[0054] 顆粒/晶體/顆粒物
[0055] 液體或凝膠狀產(chǎn)品中的顆粒導(dǎo)致不吸引人的可見沉淀和令人不快的口感。例如通 過用增加產(chǎn)品粘度分散顆粒的現(xiàn)有技術(shù)的解決方案，仍存在顯著的沉淀問題和口感問題， 這導(dǎo)致產(chǎn)品不能令人滿意。在實(shí)施例中，比較了包含增稠劑黃原膠和膠凝劑（gellifier) 果膠的產(chǎn)品。看起來只有水含量或干物質(zhì)含量與顆粒形成的減少相關(guān)。不受理論的束縛， 本發(fā)明人認(rèn)為，顆粒尤其是晶體的生長(zhǎng)在較高干重含量下受到抑制。實(shí)施例3示出了當(dāng)?shù)?(35% )干重和高（42% )干重產(chǎn)品時(shí)觀察到顆粒尺寸明顯減小。假定100微米以上的顆粒 尺寸使得對(duì)口感的認(rèn)可降低，并且大于250微米的顆粒在產(chǎn)品中是可見的以及500微米以 上的顆粒是液體或凝膠狀產(chǎn)品中確實(shí)不需要的。
[0056] 可消化的碳水化合物
[0057] 能夠容易地增加碳水化合物并且尤其是聚合的碳水化合物的濃度而不顯著影響 味道或不利地影響滲透性。因此，根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式包含至少5g/100ml，更優(yōu) 選在7. 5g/100ml和30g/100ml之間的游離氨基酸，具體在7. 5g/100ml和25g/100ml之間 的游離氨基酸，更具體地在l〇g/l〇〇ml和20g/100ml之間的游離氨基酸和至少10g/100ml 的可消化的碳水化合物。
[0058] 可消化的碳水化合物含量?jī)?yōu)選在10g/100ml和30g/100ml之間，更優(yōu)選在 15g/100ml 和 25g/100ml 之間。
[0059] 葡萄糖和蔗糖可適當(dāng)?shù)赜米骺上奶妓衔铮夜?、半乳糖、麥芽糖以?它們的組合也能夠用作可消化的碳水化合物。
[0060] -種優(yōu)選的實(shí)施方式包含可消化的多糖，例如麥芽糊精（maltodextrins)、淀粉， 具體為選自改性淀粉如異麥芽酮糖（isomaltulose)、玉米淀粉和糯玉米淀粉的組中的淀 粉。這些可消化的碳水化合物具有益處在于，其有助于使產(chǎn)品的滲透度含量小于相同重量 的單糖或二糖。氨基酸類的產(chǎn)品中的滲透度較高；因此，根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式 包含多糖作為可消化的碳水化合物?？上亩嗵呛孔鳛榭偟目上妓衔锖?的百分比能夠在寬的范圍內(nèi)選擇。如果存在的話，該含量通常為至少Iwt. %，具體為至少 4wt. %,至少 IOwt. %,至少 30wt. %,至少 50wt. % 或至少 70wt. %。
[0061] 不可消化的碳水化合物
[0062] 不可消化的碳水化合物在本發(fā)明中具有雙重作用。不可消化的碳水化合物因?yàn)槠?營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和其對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性和味道的作用而存在。本發(fā)明人認(rèn)為，加入可消化的碳水化合 物改善了產(chǎn)品的味道和口感。這對(duì)于改善產(chǎn)品的遵從性是很重要的。
[0063] 優(yōu)選地，該組合物包含果膠作為膠凝劑，以及刺槐豆膠（Locus bean gum)、結(jié)冷膠 (gellan gum)、藻酸鹽（alginate)、角叉菜膠（carragenaan)、黃原膠、瓜爾豆膠或它們的混 合物作為穩(wěn)定劑。優(yōu)選地，黃原膠、瓜爾豆膠或二者用作穩(wěn)定劑。具體而言，果膠僅在巴氏 滅菌或滅菌加熱步驟之后而不是在冷卻產(chǎn)品之前對(duì)于增加粘度是有利的。因此為加工產(chǎn)品 所需的管道未被產(chǎn)品阻塞。這與即使在加熱之前或加熱過程中增加粘度從而使工藝復(fù)雜化 的許多其他增稠劑相反。除此之外，果膠在游離氨基酸類的產(chǎn)品中具有優(yōu)異的膠凝特性并 且改善了味道。因此，在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含果膠。優(yōu)選地，果膠 的濃度在〇. 3g/100ml和I. 5g/100ml之間。
[0064] 很多兒童，尤其是那些經(jīng)常進(jìn)行長(zhǎng)期喂食的患有神經(jīng)障礙的兒童患有便秘。這樣 的營(yíng)養(yǎng)目標(biāo)是個(gè)復(fù)雜的問題并且使該兒童和相關(guān)的家庭成員都感到痛苦。為了對(duì)兒科患者 足量給食，解決便秘的問題以改善飲食的遵從性是至關(guān)重要的。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物 優(yōu)選該組合物包含膳食纖維。
[0065] 脂肪
[0066] 脂肪是能量的濃縮形式，其對(duì)于配方的滲透性幾乎沒有貢獻(xiàn)。如上文中所解釋的， 這對(duì)于氨基酸類的組合物是重要的。另外，其攜帶可溶于脂肪的維生素并且是必需脂肪酸 的來源。優(yōu)選地，脂肪以液體或凝膠狀組合物總能量的〇至50%存在。優(yōu)選地，脂肪以0 和15g/100ml之間的濃度，甚至更優(yōu)選0. 10g/100ml和10g/100ml之間的濃度，并且最優(yōu)選 0· 30g/100ml和5g/100ml之間的濃度存在。
[0067] 對(duì)于脂肪的類型，能夠?qū)挿旱剡x擇，只要該脂肪具有食品品質(zhì)。脂肪既可為動(dòng)物脂 肪也可為植物脂肪或者二者的組合。本文中所使用的術(shù)語脂肪包括脂肪油（在室溫下為液 態(tài)的脂肪）。脂肪的主要實(shí)例為甘油三酯和磷脂。脂肪通常是脂肪酸的來源。脂肪可包括 中鏈脂肪酸（長(zhǎng)度主要為8至10個(gè)碳原子）的來源，例如中鏈甘油三酯（MCT);長(zhǎng)鏈脂肪酸 (長(zhǎng)度主要為至少18個(gè)碳原子）的來源，例如多不飽和脂肪酸（PUFA's)如Ω-3和Ω-6脂 肪酸（包括EPA、DHA和長(zhǎng)鏈甘油三酯（LCT);以及連接磷脂的脂肪酸，例如連接磷脂的EPA 或DHA ;或兩類來源的任意組合。
[0068] 脂肪的來源優(yōu)選提供二十二碳六烯酸（DHA)。DHA的優(yōu)選濃度在0· 10g/100ml和 0· 50g/100ml 之間。
[0069] 微量營(yíng)養(yǎng)素
[0070] 鈣對(duì)于嬰兒、兒童和成人都是重要的礦物質(zhì)。從嬰兒到成人的每日推薦的攝取范 圍為200mg/天至1200mg/天。其在代謝中起到重要作用，因此是營(yíng)養(yǎng)組合物中的必需成分。 優(yōu)選地，鈣作為乳酸鹽或磷酸鹽（具體為磷酸氫鈣鹽）加入到營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品中。
[0071] 本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，鈣有助于干重低于40%的氨基酸類產(chǎn)品中的顆粒/晶體 形成。出人意料的是，根據(jù)本發(fā)明，鈣能夠以50mg/100ml或更高的濃度存在，而不會(huì)造 成組合物中不可接受的顆粒形成。優(yōu)選地，鈣以至少50mg/100ml的濃度，甚至更優(yōu)選在 50mg/IOOml和500mg/IOOml之間的濃度，最優(yōu)選在IOOmg/IOOml和500mg/IOOml之間的濃 度存在。
[0072] 鎂也是重要且必需的微量營(yíng)養(yǎng)素。鎂以至少25mg/100ml的濃度，甚至更優(yōu)選在 25mg/100ml和250mg/100ml之間的濃度，并且最優(yōu)選在50mg/100ml和200mg/100ml之間的 濃度存在。
[0073] 優(yōu)選的鎂的來源為醋酸鎂。
[0074] 根據(jù)本發(fā)明制造產(chǎn)品的方法。
[0075] 在制備本發(fā)明的組合物的有利方法中，首先將除了水之外的成分干混以提供摻混 物，隨后將該摻混物與水和其他液體成分（如果存在的話）混合，之后將該摻混物巴氏滅菌 或滅菌。
[0076] 巴氏滅菌或滅菌能夠以本身已知（known pe se)的方式進(jìn)行。具體而言，利用熱 處理（例如在約KKTC通過巴氏滅菌2秒至4秒取得了良好的結(jié)果。
[0077] 在巴氏滅菌或滅菌之后通常進(jìn)行均質(zhì)化。根據(jù)食品工業(yè)中的標(biāo)準(zhǔn)程序可使用任何 多級(jí)均質(zhì)機(jī)。用多級(jí)均質(zhì)化取得了良好的結(jié)果，其中進(jìn)行第一均質(zhì)化階段以使組合物具有 第一壓力，并且在第二均質(zhì)化階段中將該壓力增加至第二壓力。
[0078] 第二階段與第一階段之間的壓力差優(yōu)選為25巴至100巴，具體為比第一壓力高40 巴至80巴。
[0079] 第一均質(zhì)化階段通過向組合物提供100巴至250巴，具體為150巴至225巴的壓 力來進(jìn)行。溫度通常低于l〇〇°C，具體為60°C至90°C，更具體地為70°C至90°C。
[0080] 在第二均質(zhì)化階段中，壓力增加。第二階段中的溫度通常低于KKTC，具體為60°C 至90°C，更具體為70°C至90°C。
[0081] 均質(zhì)化之后，通常將產(chǎn)品包裝并冷卻至室溫。
[0082] 如果產(chǎn)品中存在溫度敏感性粘度調(diào)節(jié)劑（例如果膠），則在制備過程中重要的是 注意使粘度劑不引起阻塞。本領(lǐng)域技術(shù)人員通常能夠基于公知常識(shí)、本文中披露的信息以 及可選地有限量的常規(guī)實(shí)驗(yàn)來選擇整個(gè)過程中的適合溫度。具體而言，如果存在果膠的話， 重要的是認(rèn)識(shí)到果膠通常僅在產(chǎn)品加熱和隨后的冷卻后起到增稠劑和膠凝劑的作用。這意 味著在巴氏滅菌之后，當(dāng)均質(zhì)化產(chǎn)品時(shí)，為了減少阻塞的風(fēng)險(xiǎn)，通常應(yīng)該將含有果膠的組合 物保持在60°C以上，優(yōu)選在60°C和90°C之間，甚至更優(yōu)選在70°C和85°C之間。
[0083] 根據(jù)本發(fā)明的組合物的用途
[0084] 根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選用于受試者（具體為人）的營(yíng)養(yǎng)管理。根據(jù)本發(fā)明的組 合物具體可用于向患有以下障礙癥的人群給予，上述障礙癥選自由苯丙酮尿癥、高胱氨酸 尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)代謝障礙 和戊二酸血癥組成的組中。
[0085] 優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的組合物用于改善營(yíng)養(yǎng)狀況，改善腸道健康，或者用于刺激患 有以下代謝性疾病的兒童中的追趕生長(zhǎng)，上述疾病選自由苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥、楓糖 尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)代謝障礙和戊二酸血 癥組成的組中。
[0086] 根據(jù)本發(fā)明的組合物具體可用于治療神經(jīng)障礙，例如用于預(yù)防性或治療性治療在 患有代謝性障礙的受試者中出現(xiàn)的神經(jīng)問題，其中該受試者不能充分代謝特定的氨基酸 (例如患有PKU的受試者）或氨基酸的代謝物。該組合物然后具體可用于避免發(fā)生會(huì)引起 或造成神經(jīng)問題的氨基酸或其代謝物的水平升高，或用于治療患有上述氨基酸或其代謝物 的水平升高的受試者以降低氨基酸或其代謝物的升高的水平。例如，苯丙氨酸的水平升高 會(huì)導(dǎo)致PKU患者中的腦損傷。
[0087] 治療具體包括營(yíng)養(yǎng)/膳食管理。對(duì)于本發(fā)明，這意味著提供具有專屬蛋白質(zhì)來源 的營(yíng)養(yǎng)品，其包含全部必需氨基酸而沒有受試者（要給予該組合物的受試者）不能充分代 謝為無害代謝物的氨基酸。
[0088] 根據(jù)本發(fā)明的組合物的用途通常包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呓o予有效量的組合 物。有效量通常能夠以下列為基礎(chǔ)：出于期望目的現(xiàn)有技術(shù)中已知的為有效量的氨基酸、本 文中披露的信息以及可選地有限量的常規(guī)實(shí)驗(yàn)。
[0089] 該組合物原則上可以任何方式給予。優(yōu)選為口服攝入或通過胃管飼入到胃腸道 中。
[0090] 實(shí)施例
[0091] 制造根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品的方法。
[0092] 首先將干燥的成分干混，之后與水和其他液體成分混合。所得的摻混物在100°C 下巴氏滅菌2秒至4秒。隨后，在標(biāo)準(zhǔn)2-級(jí)均質(zhì)機(jī)中進(jìn)行2階段均質(zhì)化，在70-90°C下，在 180巴至250巴進(jìn)行第一階段然后再提高50巴的壓力進(jìn)行第二階段。隨后將產(chǎn)品包裝并冷 卻至室溫。
[0093] 實(shí)施例1
[0094] 表1示出了利用顯微評(píng)估時(shí)，將干重含量提高至40%以上，顆粒/晶體出人意料地 消失了。除了氨基酸含量之外，保持所有成分相同。通過增加玉米糖漿固體（可消化的碳 水化合物）并同時(shí)保持所有（al)其他成分相同（具有20g氨基酸/100ml)進(jìn)行類似的試 驗(yàn)，得到類似的結(jié)果。結(jié)論是，通過將干重提高到至少40%，顆粒物出人意料地從產(chǎn)物中消 失，從而改善了穩(wěn)定性。根據(jù)要給予產(chǎn)品的受試者組（患者組），氨基酸混合物1-3-起提 供了完整的氨基酸分布。
[0095]表 1 :

【權(quán)利要求】
1. 液體或凝膠狀巴氏滅菌的或滅菌的組合物，包含游離氨基酸、鈣、可消化的碳 水化合物，并且優(yōu)選地包含不可消化的碳水化合物，其中所述游離氨基酸以5g/100ml 和30g/100ml之間的濃度存在，并且總組合物的干重為至少40g/100ml，且優(yōu)選低于 60g/100ml。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述游離氨基酸濃度在7. 5g/100ml和 30g/100ml之間，更優(yōu)選地在10g/100ml至25g/100ml之間。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述可消化的碳水化合物含量在 10g/100ml 和 20g/100ml 之間，優(yōu)選在 15g/100ml 和 25g/100ml 之間。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述游離氨基酸至少包含濃度在 lg/100ml至3g/100ml之間的酪氨酸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述不可消化的碳水化合物包含 果膠以及選自黃原膠和瓜爾豆膠的組中的至少一種不可消化的碳水化合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述液體或凝膠包含果汁或果 泥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步包含濃度在 0. 3g/100ml 和 15g/100ml 之間的脂肪。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述組合物作為藥物的用途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述組合物的用途，其中，所述組合物用于治療患有以下障礙癥的 人群，所述障礙癥選自由苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲 基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)代謝障礙和戊二酸血癥組成的組中。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述組合物的用途，用于治療患有苯丙酮尿癥的人的神經(jīng)障礙。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8、9或10所述組合物的用途，其中，所述組合物用于治療患有以下代 謝性疾病的兒童，所述代謝性疾病選自由苯丙酮尿癥、高胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血 癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)代謝障礙和戊二酸血癥組成的組中。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8至11中任一項(xiàng)所述組合物的用途，其中，所述組合物用于改善營(yíng)養(yǎng) 狀況。
13. 根據(jù)權(quán)利要求8至12中任一項(xiàng)所述組合物的用途，其中，所述組合物用于改善腸道 健康。
14. 根據(jù)權(quán)利要求8至13中任一項(xiàng)所述組合物的用途，其中，所述組合物用于刺激兒童 的追趕生長(zhǎng)。
15. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的組合物的方法，包括多級(jí)均質(zhì)化步驟， 其中將溫度保持到至少60攝氏度。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，將所述溫度保持在60攝氏度至90攝氏度。
【文檔編號(hào)】A61K31/736GK104284602SQ201380024485
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年3月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月9日
【發(fā)明者】安德魯·肖恩·林奇, 西蒙·大衛(wèi)·安德斯 申請(qǐng)人:N.V.紐迪希亞公司