一種長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體是涉及一種長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物包括伊立替康、氫化大豆磷脂酰膽堿或二硬酯酰磷脂酰膽堿、膽固醇、培化磷脂酰乙醇胺、金屬螯合劑，其用重量組成分別為伊立替康1份，氫化大豆磷脂酰膽堿或二硬脂酰磷脂酰膽堿2~4份，膽固醇0.5～1.5份，培化磷脂酰乙醇胺0.4～1.2份，金屬螯合劑0.0104～0.051份。本發(fā)明還公開了所述脂質(zhì)體組合物的制備方法，及其制備伊立替康脂質(zhì)體組合物注射劑的應(yīng)用。本發(fā)明提供的伊立替康脂質(zhì)體組合物及其制備方法，大大提高了伊立替康的載藥率，包封率大于99.5%，可明顯減少未包裹藥物的毒副作用；有關(guān)物質(zhì)低于0.5%，各毒性雜質(zhì)限度低于0.1%，明顯提高了該制劑的安全性，并且產(chǎn)品粒度分布均勻，穩(wěn)定性良好。
【專利說明】一種長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體是涉及一種長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]伊立替康(IrinotecanHydrochloride),化學(xué)名稱為:(S)-4，11_ 二乙基-3，4，12，14-四氫-4-羥基-3，14- 二氧代-1H-吡喃并[3’，4’:6，7]中氮茚并[1，2_b]
喹啉-9-基1，4’ -聯(lián)哌啶-1’ -羧酸酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物，其特征在于，包含如下重量份的組分:伊立替康主藥1份 氫化大豆磷脂酰膽堿或二硬脂酰磷脂酰膽堿2~4份膽固醇0.5~1.5份 培化磷脂酰乙醇胺0.4~1.2份 金屬螯合劑0.04~0.1份； 其中所述伊立替康主藥為伊立替康單體、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥效上非劣性的衍生物。
2.一種長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物，其特征在于，包含如下重量份的組分:伊立替康主藥1份 氫化大豆磷脂酰膽堿或二硬脂酰磷脂酰膽堿3~4份膽固醇I~1.5份 培化磷脂酰乙醇胺I~1.2份 金屬螯合劑0.04~0.08份； 其中所述伊立替康為伊立替康單體、其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥效上非劣性的衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物，其特征在于，還任意地包括以下任一條件: 所述培化磷脂酰乙醇胺，為聚乙二醇1000化磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇2000化磷脂酰乙醇胺或聚乙二醇5000化磷脂酰乙醇胺； 所述金屬螯合劑為依地酸鈣鈉或依地酸二鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟，將氫化大豆磷脂酰膽堿或二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇和培化磷脂酰乙醇胺混合，加入有機溶劑溶解，冷凍干燥得凍干粉；將凍干粉加入硫酸銨溶液和金屬螯合劑，乳化，均質(zhì)，過中空纖維膜過濾系統(tǒng)去除未包裹的硫酸銨，得空白脂質(zhì)體；加入伊立替康水溶液，充分孵化，過中空纖維膜過濾系統(tǒng)去除未包裹的伊立替康，除菌過濾，制得伊立替康脂質(zhì)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (O將氫化大豆磷脂酰膽堿或二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇、培化磷脂酰乙醇胺和任選包含的抗氧劑加入有機溶劑中，攪拌分散均勻，冷凍干燥，得凍干粉； (2)將凍干粉加入含金屬螯合劑的硫酸銨溶液，經(jīng)高剪切乳化機充分乳化，在45°C~60°C的條件下，通過均質(zhì)機、納米擠出機制備成空白脂質(zhì)體，過中空纖維膜過濾系統(tǒng)去除未包裹的硫酸銨，得空白脂質(zhì)體； (3)將伊立替康在55°C~60°C下溶解于堿性物質(zhì)溶液中得伊立替康溶液，pH值為6.5~7.0，加入步驟(2)制得的空白脂質(zhì)體，充分孵化，孵化后樣品繼續(xù)過中空纖維膜過濾系統(tǒng)去除未包裹的伊立替康，濃縮樣品，加入任選包含的滲透壓調(diào)節(jié)劑至伊立替康濃度為4~6mg/ml，經(jīng)除菌過濾，即得伊立替康脂質(zhì)體組合物。
6.含有權(quán)利要求f3中任意一項所述的長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物的脂質(zhì)體注射劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體注射劑，其特征在于:還包含滲透壓調(diào)節(jié)劑、抗氧劑注射制劑輔料；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、山梨醇、甘露醇和右旋糖酐中的一種或幾種，優(yōu)選為4~10%的葡萄糖溶液；其用量以重量份計為10-15份，優(yōu)選為10-13份；所述長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物還包含抗氧劑，所述抗氧劑為α -生育酚；其用量以重量份計為0.01-0.02份。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7中所述的長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (O將氫化大豆磷脂酰膽堿或二硬脂酰磷脂酰膽堿、膽固醇、培化磷脂酰乙醇胺和任選包含的抗氧劑加入有機溶劑中，攪拌分散均勻冷凍干燥，得凍干粉； (2)將凍干粉加入含金屬螯合劑的硫酸銨溶液，充分乳化、均質(zhì)，在45°C~60°C的條件下，通過納米擠出機制備成空白脂質(zhì)體，過中空纖維膜過濾系統(tǒng)去除未包裹的硫酸銨，得空白脂質(zhì)體； (3)將伊立替康在55°C~60°C下溶解于堿性物質(zhì)溶液中得伊立替康溶液，pH值為6.5~7.0，加入步驟(2)制得的空白脂質(zhì)體，充分孵化，孵化后樣品繼續(xù)過中空纖維膜過濾系統(tǒng)去除未包裹的伊立替康，濃縮樣品，加入任選包含的滲透壓調(diào)節(jié)劑至伊立替康濃度為4 ~6mg/ml ； (4)除菌過濾，濾液分裝至西林瓶中，半加塞，冷凍干燥，充氮，壓塞，即得伊立替康脂質(zhì)體組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將氫化大豆磷脂酰膽堿、膽固醇加入有機溶劑中，攪拌分散均勻，冷凍干燥，得凍干粉； (2)將凍干粉加入含金屬螯合劑的硫酸銨溶液，，經(jīng)乳化、均質(zhì)，在45°C~60°C的條件下，通過納米擠出機制備成粒度空白脂質(zhì)體，過中空纖維膜過濾系統(tǒng)去除未包裹的硫酸銨，得空白脂質(zhì)體； (3)在50°C~60°C的溫度下，加入培化磷脂酰乙醇胺溶液充分孵化，孵化時間為0.4 ~I h ; (4)將伊立替康在55°C~60°C下溶解于堿性物質(zhì)溶液中得伊立替康溶液，pH值為6.5~7.0，加入步驟(2)制得的空白脂質(zhì)體充分孵化，孵化后樣品繼續(xù)過中空纖維膜過濾系統(tǒng)去除未包裹的伊立替康，濃縮樣品，加入任選包含的滲透壓調(diào)節(jié)劑至伊立替康濃度為4~6mg/ml，經(jīng)除菌過濾，即得伊立替康脂質(zhì)體組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的長循環(huán)伊立替康脂質(zhì)體組合物，其特征在于，所述伊立替康藥效上非劣性的衍生物為5-氟嘧啶化伊立替康，所述5-氟嘧啶化伊立替康為下式化合物:
【文檔編號】A61K31/506GK103830182SQ201410087679
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月11日
【發(fā)明者】趙俊, 陳祥峰, 劉留成, 金雪鋒 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司