帕羅西汀口服混懸液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明是一種包含帕羅西?。≒aroxetine）及其鹽的藥物樹脂鹽的口服混懸溶液，是一種抗抑郁劑，其性質(zhì)穩(wěn)定且具有良好口感。
【專利說明】帕羅西汀口服混懸液及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領域,更涉及一種包含帕羅西汀(Paroxetine)及其鹽的藥物樹脂鹽的口服混懸溶液，其性質(zhì)穩(wěn)定且具有良好的口感。
【背景技術】
[0002]帕羅西汀(Paroxetine)，其化學名稱為:(-)-反式-4R- (4_氟苯基)_3S_ {[3’，4’-(亞甲二氧基)苯氧基]甲 基}_哌啶(1:1)鹽酸加成鹽。在臨床上常用于抑郁癥和強迫癥的治療。
[0003]帕羅西汀是一種選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)型的抗抑郁藥，其藥物形態(tài)為鹽酸帕羅西汀(Paroxetine hydrochloride),商品名為“賽樂特”(Seroxat)的普通片，是一種高選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，通過阻止5-羥色胺的再吸收而提高神經(jīng)突觸間隙內(nèi)5-羥色胺的濃度，增強中樞5-羥色胺神經(jīng)功能，從而產(chǎn)生抗抑郁作用。
[0004]該化合物已被認可用于人體，并作為一種抗抑郁制劑在全球許多國家銷售。目前帕羅西汀上市劑型主要為口服片劑，然而某些病人，例如:兒童和老人在服用時常遇到吞咽困難的問題，因此需要開發(fā)出口服液來改善病人的順從行。但是由于帕羅西汀具有很強的苦味，以口服液形式時這種苦味特別明顯，其次，口服液穩(wěn)定性差，有效期短。所以制備成混懸液，不僅能有效的掩蓋苦味，還能大大的增加制劑的穩(wěn)定性，提高有效期。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明公開一種性質(zhì)穩(wěn)定，口感較好的口服混懸液，所述混懸液包含有效成分(-)-反式-4R- (4-氟苯基)-3S-{[3’，4’_ (亞甲二氧基)苯氧基]甲基}_哌啶及其鹽與Amberlite系列樹脂的藥物樹脂鹽，所述混懸液包括在該混懸液中加入助懸劑，防腐劑，矯味劑，且將其酸堿度調(diào)整至介于PH3-8。
[0006]本發(fā)明將Amberlite系列樹脂與帕羅西汀配合形成藥物樹脂，并加入氣相二氧化硅制備成混懸液，并加入防腐劑，可以有效的提高制劑的穩(wěn)定性。在丙二醇:水(1:1)介質(zhì)中制備得到藥物樹脂鹽備用，高溫70-80°C水介質(zhì)下一次加入防腐劑和甜味劑，攪拌條件下加入助懸劑，冷卻加入藥物樹脂鹽，得到所要制備的口服混懸液。
[0007]其中(-)_反式-4R_(4-氟苯基)-3S-{[3’，4’_(亞甲二氧基)苯氧基]甲基}_哌啶的醫(yī)藥學可接受的加成鹽為1:1鹽酸加成鹽。
[0008]其中Amberlite與帕羅西汀的摩爾比為1:2-2:1。
[0009]其中Amberlite系列樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂,選自Amberlite IRP-88,Amberlite IRP-64和Amberlite IRP-69其中的一種或一種以上。Amberlite系列弱酸性陽離子交換樹脂可以與藥物配合形成藥物樹脂，有效地掩蓋藥物的苦味。
[0010]所述帕羅西汀口服混懸液包含的防腐劑是苯甲酸，其濃度介于0.lmg/mL至2 mg/mL,用以預防微生物損壞口服混懸液。
[0011]其中醫(yī)藥學上可接受的甜味劑包含較佳的至少一種加強的甜味劑，例如:糖精、糖精鈉和鈣、阿斯巴甜、艾斯分鉀、甜蜜素、安賽蜜、天門冬酰苯丙氨酸甲酯、環(huán)已氨磺酸鈉、阿里甜、二氫查酮、墨林、甜菊精、1，4，6-三氯蔗糖，安賽蜜，較佳者為糖精鈉。需要的增量甜味劑，例如:山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇等。
[0012]加強的甜味劑一般用在低濃度下，例如糖精鈉的濃度介于0.01%至0.P/ow/v,較佳者約0.05%。增量甜味劑，例如山梨糖醇可有效地的用于較大量的范圍，約30%至50%w/v，較佳者約40%。
[0013]醫(yī)藥學上可接受的、可遮掩苦味成分的香精，較佳者為水果風味，例如:櫻桃、水蜜桃、草莓、橙味、薄荷風味，哈密瓜等在醫(yī)藥學上可接受的強味香精。較佳的香精濃度介于
0.05%至l%w/v?？捎欣氖褂迷搹娢断懔系慕M合，使用香料時優(yōu)選使其在配方的酸性條件下味覺及顏色未有任何改變或喪失，且不影響配方中其他成分的性質(zhì)。
[0014]具體實施例:
將Imol鹽酸帕羅西汀分別與0.5，l，2mol的AmberliteIRP-64加入到一定量的丙二醇:水(1:1)溶液中，至于恒溫水浴振蕩器中讓樹脂粉末均勻分散在溶液中，室溫下振蕩過夜。采用真空抽濾器將樹脂鹽和液體分離，之后用少量水清洗樹脂鹽三次，抽濾后的樹脂放在60攝氏度真空干燥箱中干燥過夜即得帕羅西汀的藥物樹脂鹽。
[0015]按照表1制備含有不同摩爾比的帕羅西汀-AmberliteIRP-64藥物樹脂鹽的口服液，隨機選擇10位志愿者通過盲法研究口服混懸液評價苦味，記錄成I至5分。評估AmberliteIRP-64對帕羅西汀的掩味效果。
[0016]表1 AmberliteIRP-64用量對口感的影響
【權利要求】
1.一種含有帕羅西汀(Paroxetine)及其鹽的藥物樹脂鹽的口服混懸溶液，其酸堿pH值介于3-8，其中包含(-)-反式-4R- (4-氟苯基)-3S-{[3'，4'-(亞甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌唳及其鹽與Amberlite系列樹脂的藥物樹脂鹽。
2.如權利要求1所述的一種含有帕羅西汀(Paroxetine)及其鹽的藥物樹脂鹽的口服混懸溶液，其中進一步包含苯甲酸。
3.如權利要求1所述，其中Amberlite系列樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，選自Amberlite IRP-88, Amberlite IRP-64 和 Amberlite IRP-69 其中的一種或一種以上。
4.如權利要求1至3中任一項所述的口服混懸液，其中Amberlite與帕羅西汀的摩爾比為 1:2-2:1。
5.如權利要求1至3中任一項所述的口服混懸液，其中(-)-反式-WP-(4-氟苯基)-3S-{[3，，4，_ (亞甲二氧基)苯氧基]識基_；-派#的醫(yī)藥學可接受的加成鹽為1:1鹽酸加成鹽。
6.如權利要求1、2所述的口服混懸液,其中苯甲酸的用量介于0.1 mg/mL至2mg/mL。
7.如權利要求1至3中任一項所述的口服混懸液，其中酸堿pH值介于3-8。
8.如權利要求1至3中任一項所述的口服混懸液，進一步含有增量甜味劑，其濃度介于30%至50%w/v ;加強的甜味劑，其濃度介于0.01%至0.P/ow/v ;及香精，濃度介于0.05%至ΙΨοπ/ν。
9.如權利要求1-8所述的口服混懸液，其中增量甜味劑為山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇其中的一種或一種以上；加強的甜味劑為糖精、糖精鈉和鈣、阿斯巴甜、艾斯分鉀、甜蜜素、安賽蜜、天門冬酰苯丙氨酸甲酯、環(huán)已氨磺酸鈉、阿里甜、二氫查酮、墨林、甜菊精、1，4，6-三氯蔗糖，安賽蜜其中的一種或一種以上，較佳者為糖精鈉；香精，較佳者為水果風味，如櫻桃、水蜜桃、草莓、橙味、薄荷風味，哈密瓜等其中的一種或一種以上。
10.一種性質(zhì)穩(wěn)定，口感較好的口服混懸液，所述混懸液包含有效成分 -)-及式-4R-(4-氟苯基)-3S-{[3’，4’-(亞甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶I哀氣與Amberlite系列樹脂的藥物樹脂鹽，所述混懸液包括在該混懸液中加入助懸劑，防腐劑，矯味劑，且將其酸堿度調(diào)整至介于PH3-8。
【文檔編號】A61P25/18GK104027306SQ201410287053
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月25日 優(yōu)先權日:2014年6月25日
【發(fā)明者】浦潔, 郭夏 申請人:萬特制藥(海南)有限公司