本申請要求于2014年5月30日提交的題為“長效藥物遞送系統(tǒng)(DEPOT DRUG DELIVERY SYSTEMS)”的美國臨時申請第62/005,772號的權(quán)益，其通過引用全文并入于此。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物遞送系統(tǒng)以及相關(guān)使用方法。藥物遞送系統(tǒng)可以包括一個或多個顆粒，每個顆?？梢园ǚ稚⒃谄渲械纳锘钚曰衔铩Ｋ幬镞f送系統(tǒng)也可以配置為表現(xiàn)出生物活性化合物的零級或接近零級的釋放。

附圖說明

本文中的書面公開描述了非限制性和非窮盡性的示例性實(shí)施方案。參考在附圖中描繪的某些這樣的示例性實(shí)施方案，其中：

圖1是本發(fā)明的一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)的透視圖。

圖2是圖1的藥物遞送系統(tǒng)的側(cè)視圖。

圖3是圖1的藥物遞送系統(tǒng)的端視圖。

圖4是圖1的藥物遞送系統(tǒng)的另一個端視圖。

圖5是本發(fā)明的另一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)的透視圖。

圖6是圖5的藥物遞送系統(tǒng)的側(cè)視圖。

圖7是本發(fā)明的再一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)的透視圖。

圖8是本發(fā)明的又一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)的透視圖。

圖9是圖8的藥物遞送系統(tǒng)的側(cè)視圖。

圖10是說明本發(fā)明的另一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)的釋放曲線的圖表。

圖11是說明本發(fā)明的另一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)的釋放曲線的圖表。

發(fā)明詳述

本發(fā)明涉及藥物遞送系統(tǒng)以及相關(guān)使用方法。藥物遞送系統(tǒng)可以包括一個或多個顆粒，每個顆?？砂ǚ稚⒃谄渲械纳锘钚曰衔?。藥物遞送系統(tǒng)也可以配置為表現(xiàn)出生物活性化合物的零級或接近零級的釋放。

例如，在一些示例性實(shí)施方案中，本文公開的藥物遞送系統(tǒng)包括生物相容的、不可侵蝕的和/或不可生物降解的、可注射的和/或可植入的顆粒，其被配置為表現(xiàn)出在隨時間的累積釋放雙對數(shù)圖上具有大于或等于約0.62、大于或等于約0.75或者大于或等于約0.87的斜率的釋放曲線。

在另一個示例性實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)包括生物相容的、不可侵蝕的和/或不可生物降解的、可注射的和/或可植入的圓柱形或桿狀顆粒，所述顆粒包含具有分散在其中的生物活性化合物的聚合內(nèi)基質(zhì)和設(shè)置為至少部分圍繞內(nèi)基質(zhì)的聚合外層。顆粒的桿狀形狀使得它們在幾何上更好地適用于多種應(yīng)用，其中例如，由于顆粒的圓柱形或桿狀形狀，可以在注射點(diǎn)之外實(shí)現(xiàn)深度滲透，可以使組織(例如角膜)的閉塞最小化，或者取得高表面積但在該部位(例如在疫苗制劑中)具有良好的顆粒保留。在一些這樣的實(shí)施方案中，聚合外層可實(shí)質(zhì)上不滲透活性化合物，并且顆?？梢苑弦韵聰?shù)學(xué)條件：比率D/(Ku)大于1，比率LK/D小于0.1，縱橫比L/d在1至50之間，其中L是顆粒的長度，d是內(nèi)基質(zhì)的直徑，D是擴(kuò)散常數(shù)，K是聚合內(nèi)基質(zhì)中活性化合物的溶解常數(shù)，以及u＝1厘米(標(biāo)準(zhǔn)長度單位)。在進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，聚合內(nèi)基質(zhì)可以包含一種或多種含氟彈性體或含氟油脂。

在另外的示例性實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)包括生物相容的、生物可侵蝕的和/或可生物降解的、可注射的和/或可植入的圓柱形或桿狀顆粒，其包含具有分散在其中的生物活性化合物的聚合內(nèi)基質(zhì)和設(shè)置為至少部分地圍繞內(nèi)基質(zhì)的聚合外層。在一些這樣的實(shí)施方案中，聚合外層可實(shí)質(zhì)上不滲透活性化合物，并且顆?？梢苑弦韵聰?shù)學(xué)條件：比率D/(Ku)大于1，比率LK/D小于0.1，縱橫比L/d在1至50之間，其中L是顆粒的長度，d是內(nèi)基質(zhì)的直徑，D是擴(kuò)散常數(shù)，K是聚合內(nèi)基質(zhì)中活性化合物的溶解常數(shù)，以及u＝1厘米(標(biāo)準(zhǔn)長度單位)。在進(jìn)一步的這樣的實(shí)施方案中，聚合內(nèi)基質(zhì)可以包含一種或多種含氟彈性體或含氟油脂。

為了促進(jìn)對本文提供的本發(fā)明的原理的理解的目的，現(xiàn)在將參考附圖中所示的實(shí)施方案，并且將使用特定語言來描述這些實(shí)施方案。通過借助于本發(fā)明將容易理解，如在本文的附圖中一般性地描述和說明，實(shí)施方案的部件可以以各種各樣的不同配置來布置和設(shè)計(jì)。因此，如圖所示的各種實(shí)施方案的以下更詳細(xì)的描述不旨在限制本發(fā)明的范圍，而是僅代表各種實(shí)施方案。在一些情況下，未詳細(xì)示出或描述公知的結(jié)構(gòu)、材料或操作。雖然在附圖中示出了實(shí)施方案的各個方面，但是除非特別指出，附圖不是必須按比例繪制。

圖1-4描繪了本發(fā)明的一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)100，其中圖1是藥物遞送系統(tǒng)100的透視圖，圖2是藥物遞送系統(tǒng)100的側(cè)視圖，圖3是藥物遞送系統(tǒng)100的端視圖，以及圖4是藥物遞送系統(tǒng)100的另一個端視圖。如圖所示，藥物遞送系統(tǒng)100可以包括一個或多個顆粒101，每個顆粒101可以包括生物活性化合物105。生物活性化合物105也可以稱作生物活性成分、活性化合物、活性成分或藥物。在某些實(shí)施方案中，生物活性化合物105可以是細(xì)粉末制劑的形式，其可以含有一種或多種賦形劑或絡(luò)合劑。

各種類型的活性化合物105可以與本文公開的顆粒101一起使用，包括但不限于藥物、營養(yǎng)素、激素、化療劑、抗生素、生長抑制劑、生長因子等。示例性活性化合物105還包括抗濫用或“替代治療”藥物(例如丁丙諾啡，納洛酮等)、局部麻醉劑(例如在關(guān)節(jié)處)、阿片樣物質(zhì)(例如芬太尼、卡芬太尼等)、阿片類、類固醇(例如睪酮、雌激素、孕酮、皮質(zhì)類固醇、糖皮質(zhì)激素、地塞米松、鹽皮質(zhì)激素、維生素D、孕激素、避孕藥)、肽激素(例如緩釋形式的胰島素)、胰島素增敏劑(例如生長因子(例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白、血管內(nèi)皮生長因子(“VEGF”)等))、多發(fā)性硬化相關(guān)藥物(例如芬戈莫德、干擾素等)、抗癌藥、他汀類(例如瑞舒伐他汀)、腫瘤壞死因子(“TNF”)抑制劑、大麻素(例如用于纖維肌痛和青光眼)、偏頭痛相關(guān)藥物(例如阿莫曲坦、那拉曲坦等)、血管擴(kuò)張劑(例如非諾多泮)、抗驚厥藥(例如苯二氮平類藥物)、減肥藥(例如苯丁胺、氯卡色林)、胃腸(“GI”)道藥物(例如腸止痙攣藥)、心臟藥物、抗HIV藥物(例如利匹韋林)、精神病藥物或由于患者依從性差而困擾的其他藥物(例如用于治療雙相性精神分裂癥的藥物)以及用于青年和老年人的藥物(例如用于阿爾茨海默病的藥物)。

也可以使用其他類型的活性化合物。例如，在某些實(shí)施方案中，例如眼科應(yīng)用中顆粒101被配置成植入或圍繞眼睛，顆粒101可用于遞送全身性藥物和/或眼科相關(guān)藥物，例如類固醇、抗真菌劑、腎上腺素、β-阻斷劑、縮瞳劑、前列腺素、或營養(yǎng)物如維生素A或胡蘿卜素等。如果本發(fā)明的桿狀顆粒沿垂直于眼睛切平面的方向插入(更簡單地，“直入眼睛”)，則由顆粒占據(jù)的眼睛球體上的有效面積可以非常?。贿@與層狀(平坦)材料的情況形成鮮明對比。也可以使用青光眼相關(guān)的藥物，包括拉坦前列素、回波硫酸鹽、溴莫尼定和地塞米松等。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，例如抗癌應(yīng)用，顆粒101也可以作為在較高劑量治療后的后續(xù)治療，以便提供用于繼續(xù)治療和/或保護(hù)的活性化合物105的長期釋放。在某些實(shí)施方案中，顆粒101可單獨(dú)使用或與其他治療選擇組合使用，包括但不限于手術(shù)(例如乳房腫瘤切除術(shù)、乳房切除術(shù)、前哨淋巴結(jié)活檢、腋窩淋巴結(jié)清掃、冷凍手術(shù)等)、放射治療、化學(xué)治療、激素治療等。

在一些實(shí)施方案中，本文中稱為“活性化合物”的圖中的要素105是固體。要素105在本段的上下文中被視為活性顆粒，其作為包含生物活性化合物的藥學(xué)上可接受的粉末添加或沉淀在內(nèi)基質(zhì)中。這種顆?？梢允蔷哂薪Y(jié)晶或多晶形式的固體。在某些實(shí)施方案中，可以排列多種單獨(dú)的活性化合物以形成多晶結(jié)構(gòu)。在其他實(shí)施方案中，活性化合物在環(huán)境溫度下可以是液體，在一些這樣的情況下，活性化合物的共晶可以制備成和分散于或以其他類似于分散或裝載固體晶體(例如，小分子藥物晶體)的方式裝載到內(nèi)基質(zhì)110中。例如，許多化合物可用于與液體和其他無定形材料形成固體復(fù)合物；例如環(huán)糊精形成具有許多液體的包合物，尿素形成具有直鏈分子的復(fù)合物等。因此，應(yīng)當(dāng)理解，在一些實(shí)施方案中，示例性實(shí)施方案中的參考數(shù)字105可用于描述分散的活性或含活性的晶體。在另外的實(shí)施方案中，參考數(shù)字105可以用于表示無定形固體或分散形式的固體樣活性化合物、固體分散體。在另外的實(shí)施方案中，參考數(shù)字105可以表示活性化合物的共晶體。

分散在顆粒101內(nèi)的活性化合物105的量可以根據(jù)需要變化。在某些實(shí)施方案中，存在于顆粒101中的活性化合物105的量為適于將活性化合物105以足夠的量遞送給受試者以實(shí)現(xiàn)所需的治療效果。例如，在一些實(shí)施方案中，顆粒101包括小于約10g，小于約1g或小于約100mg的活性化合物105。也可以使用其他量，例如，由所使用的活性化合物105的類型和所需的治療或給藥方案決定。分散在顆粒101內(nèi)的活性化合物105的量還可以根據(jù)預(yù)期接受者的年齡、性別或體重而變化。在一些應(yīng)用中，日遞送劑量可以顯著地低于短期或急性護(hù)理特征的劑量，例如在基于家庭或門診的方案中，小劑量的抗癌劑或生長激素可用于維持疾病或病癥的緩解。

本文公開的藥物遞送系統(tǒng)100也可以稱為長效藥物遞送系統(tǒng)。例如，藥物遞送系統(tǒng)100可以存儲一定量的活性化合物105(其可以分散在內(nèi)基質(zhì)110中)，并且以基本上恒定的速率隨時間釋放。例如，活性化合物105的釋放可以在數(shù)分鐘、數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)月等的時間內(nèi)發(fā)生。例如，在一個示例性實(shí)施方案中，包括100mg活性化合物105的顆粒101可以被配置為在約1個月的時間內(nèi)釋放活性化合物105。在這樣的實(shí)施方案中，活性化合物105從顆粒101的每日釋放可以為約3mg?？梢岳斫獾氖?，釋放速率和濃度也可以根據(jù)需要改變，例如根據(jù)所需的治療或給藥方案、活性化合物105的強(qiáng)度和/或預(yù)期接受者的年齡、性別或重量。

繼續(xù)參考圖1-4，在一些實(shí)施方案中，顆粒101包括細(xì)長或縱向細(xì)長的形狀或結(jié)構(gòu)。顆粒101還可以包括第一端部102和第二端部104。在一些這樣的實(shí)施方案中，顆粒101的形狀可以是基本上圓柱形或桿狀。基本上圓柱形或桿狀的顆粒101也可以被描述為纖維。此外，在一些實(shí)施方案中，顆粒101可以通過切割細(xì)長纖維的縱向截面而形成。在一些這樣的實(shí)施方案中，降低的溫度可以用于減少纖維組分的彈性行為，有助于切割、模制、成形和/或形成顆粒101。也可以設(shè)想其他形狀，包括但不限于球形、橢圓形等。

如圖1-4中進(jìn)一步所示，顆粒101包括內(nèi)基質(zhì)110，其也可以被描述為芯層、內(nèi)層或第一層。內(nèi)基質(zhì)110可以縱向和連續(xù)地延伸大約顆粒101的長度(例如，從第一端部102到第二端部104)。顆粒101還包括外層120，其也可以被描述為涂層、包衣層、表層或第二層。如圖所示的實(shí)施方案中，外層120可以設(shè)置為至少部分地圍繞內(nèi)基質(zhì)110。在一些實(shí)施方案中，這種布置可以被描述為嵌套結(jié)構(gòu)。也可以使用附加層。例如，一個或多個層(例如，中間層)可以設(shè)置在內(nèi)基質(zhì)110和外層120之間。此外，一個或多個附加層也可以設(shè)置在外層120的外表面122上。例如，一個或多個附加層可以設(shè)置在外層120的外表面122上，以改變或增加顆粒101的生物相容性。

在一些實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)110和外層120包括分離的且不同的聚合物材料。內(nèi)基質(zhì)110和外層120的材料也可以不同，并且可以被配置為呈現(xiàn)不同的性質(zhì)。例如，內(nèi)基質(zhì)110可以包括第一材料，該第一材料被配置為群集或以其他方式包含活性化合物105，使得活性化合物105可以分散在其中。內(nèi)基質(zhì)110的第一材料還可以允許活性化合物105溶解到內(nèi)基質(zhì)110中，這可以以相對較慢的速率發(fā)生，因?yàn)閿?shù)學(xué)條件D/Ku>1可以對溶解速率常數(shù)K設(shè)置相對較低的上限。此外，在一些實(shí)施方案中，可期望顆粒101在多天或甚至數(shù)月內(nèi)釋放活性化合物105。在一些這樣的實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)110允許活性化合物溶解到內(nèi)基質(zhì)110中(例如，從分散的固體生物活性化合物或晶體105)以及溶解的活性化合物分子從內(nèi)基質(zhì)110的擴(kuò)散(例如，經(jīng)由顆粒101的出口或開口端)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識到，任何給定的活性化合物分子事實(shí)上可以在相同和/或不同的晶體上在內(nèi)基質(zhì)110內(nèi)溶解和/或重結(jié)晶許多次；然而，在本文的數(shù)學(xué)分析和所提及的數(shù)學(xué)分析中，這通常在速率常數(shù)的定義中解釋，其反映溶解到彈性體域中和擴(kuò)散流入的整體過程，并最終從未涂覆的出口區(qū)域離開。

如下面進(jìn)一步詳細(xì)描述的，在一些實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)110包括彈性體聚合物基質(zhì)。然而，內(nèi)基質(zhì)110不需要是100％彈性體的；相反，其可包括一個或多個玻璃態(tài)和/或結(jié)晶聚合物域。在這樣的實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)110的彈性體域可以形成連續(xù)的材料跨越體或網(wǎng)絡(luò)，其允許活性化合物的分子從顆粒101的一端擴(kuò)散到出口區(qū)，而不必離開彈性體網(wǎng)絡(luò)(例如，從示例性實(shí)施方案的顆粒101的端部104到端部102)。

各種材料，包括生物相容性聚合材料，可用于或用作內(nèi)基質(zhì)110，允許分散的固體105的溶解和活性化合物的擴(kuò)散。例如，內(nèi)基質(zhì)110可以包括一種或多種含氟彈性體、含氟油脂、聚硅氧烷(硅酮)、乙酰氧基硅氧酮、聚氨酯、聚酸酐、聚異丁烯、彈性蛋白、天然橡膠(聚異戊二烯)、氯丁二烯、氯丁橡膠、丁基橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠(“SBR”)、丁腈橡膠、表氯醇橡膠、聚醚嵌段酰胺、乙烯-乙酸乙烯酯(“EVA”)、丙烯酸類、硅化丙烯酸樹脂的聚合物或共聚物，共聚物例如聚(苯乙烯-b-異丁烯-b-苯乙烯)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(“ABS”)及其衍生物和混合物。熱塑性彈性體，例如含氟聚合物(例如)，聚烯烴共混物(TPE-o)，彈性體合金(TPE-v或TPV，例如熱塑性彈性橡膠(Forprene))，熱塑性聚氨酯(“TPU”)，熱塑性共聚酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)(“PMMA”)聚異戊二烯嵌段共聚物，熱塑性聚酰胺，以及它們的衍生物和混合物也可以使用，包括(DSM)、(Dynasol)、(Dow Chemical)、(Du Pont)和(ELASTO)、(Kraton Polymers)和根據(jù)需要，材料可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的。在一些實(shí)施方案中，彈性體可以指低結(jié)晶、非玻璃狀和/或交聯(lián)的聚合物。內(nèi)基質(zhì)110的交聯(lián)可以降低粘性，有助于將固體活性化合物105基本上固定在適當(dāng)位置(如通過術(shù)語“固定的”所描述的)，并且可以限制或防止在生產(chǎn)、使用和洗滌期間基質(zhì)材料的損失。在一些實(shí)施方案中，交聯(lián)可以足以產(chǎn)生本領(lǐng)域已知的“無限分子量”。聚合物的高分子量，特別是當(dāng)交聯(lián)時，還可以減輕材料從內(nèi)基質(zhì)110的遷移或泄漏，并且內(nèi)基質(zhì)110材料的彈性體域的低結(jié)晶度和非玻璃化特性(即，玻璃轉(zhuǎn)換溫度Tg低于體溫)可以允許溶解和隨后擴(kuò)散初始分散在聚合內(nèi)基質(zhì)110內(nèi)的活性化合物105(例如，固體活性化合物)。通過該功能限定，某些材料將落入該限定，即使它們通常被稱為其他術(shù)語，例如“含氟聚合物油脂”或“脫模劑”或“填縫劑”或“橡膠”或“密封劑”或“含氟油脂”或“阻尼液”等。

在某些實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)110包括各種水溶性聚合物，包括聚甲基丙烯酸羥乙酯(“PolyHEMA”)、明膠、淀粉(包括其衍生物)、聚乙二醇、纖維素、天然樹膠如阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠、黃原膠、瓜爾膠、結(jié)冷膠、葡聚糖或其衍生物和混合物。水溶性聚合物可以是交聯(lián)的或非交聯(lián)的。水溶性聚合物也可以是水合的。例如，在一些實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)110包含可以水合至平衡溶脹的交聯(lián)聚合物材料，使得參數(shù)D和K(下文進(jìn)一步討論)可以通過在水中的相應(yīng)值近似估算出。此外，在某些情況下，例如在需要更快的釋放速率的情況下，可以使用非揮發(fā)性和無毒溶劑(例如液體)諸如生育酚可用于來溶脹內(nèi)基質(zhì)材料。

此外，在一些實(shí)施方案中，所公開的藥物遞送系統(tǒng)100可以是基本上不可侵蝕的，或基本上不可生物降解的。在其他實(shí)施方案中，所公開的藥物遞送系統(tǒng)100基本上是生物可侵蝕的或基本上可生物降解的。不可侵蝕的或不可生物降解的藥物遞送系統(tǒng)100可以以各種方式形成。例如，在一些實(shí)施方案中，顆粒101的內(nèi)基質(zhì)110可以包括非玻璃狀的并且具有低結(jié)晶度域的彈性體。在某些實(shí)施方案中，也可以使用排斥或不容易吸收水的疏水性彈性體。此外，在一些實(shí)施方案中，可以使用抑制聚合物滲漏到周圍環(huán)境中和/或抑制包括高分子量化合物例如蛋白質(zhì)、脂蛋白和高分子量多糖的化合物進(jìn)入的交聯(lián)聚合物。

在一些實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)110包括非氟化聚合物，例如聚硅氧烷，但其在暴露區(qū)域(通常為一端或兩端102、104)被含氟聚合物、含氟油脂或氟涂層覆蓋。這種布置可以為選擇內(nèi)基質(zhì)110材料提供額外的靈活性，例如對于溶解速率和成本優(yōu)化，同時利用含氟聚合物的能力以防止或限制水和油進(jìn)入內(nèi)基質(zhì)110。這樣的布置也可以減少或最小化所使用的含氟聚合物的量，這從管理和/或毒性的觀點(diǎn)來看是重要的。

如前所述，在一些實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)110是交聯(lián)的。例如，可以通過使用包含結(jié)晶或玻璃狀結(jié)構(gòu)域的嵌段共聚物獲得物理交聯(lián)?？捎糜谖锢斫宦?lián)的示例性嵌段聚合物包括但不限于聚(甲基丙烯酸甲酯)(“PMMA”)、聚四氟乙烯(“PTFE”)、生物相容性增強(qiáng)的含氟聚合物和硬聚氨酯鏈段。這類嵌段聚合物還可以允許基于擠出的加工。當(dāng)在可能發(fā)生瞬變的200攝氏度量級的溫度時，在某些加工階段期間也可以使用惰性氣體。

在某些實(shí)施方案中，形成“六邊形”或“圓柱體”相形態(tài)的嵌段結(jié)構(gòu)控制良好的嵌段共聚物(其中嵌段之一是彈性體)可用作內(nèi)基質(zhì)110，條件是其在沿柱面對齊的方向切割。在Anderson的美國專利第6,638,612號中詳細(xì)描述了“六邊形相”(也稱為“圓柱形形態(tài)”)微結(jié)構(gòu)，特征為，一個嵌段的長圓柱體填充在與第一嵌段不融合的另一嵌段的連續(xù)體內(nèi)的六方晶格上。在這種實(shí)施方案中，如果彈性體嵌段構(gòu)成“圓柱體”，并且親水嵌段構(gòu)成圓柱體之間的連續(xù)體，則其可有效地阻止水性和油性液體的進(jìn)入。

在某些實(shí)施方案中，用于內(nèi)基質(zhì)110的彈性體是含氟彈性體，其可排斥水性和油性材料。例如，內(nèi)基質(zhì)110可以包括具有大于約30％、大于約40％、大于約50％、大于約60％或大于約70％的氟取代的含氟彈性體?？梢允褂玫氖纠院鷱椥泽w包括例如(DuPont)、FPM、FKM、(Daikin Chemical)、(3M)、等。在某些實(shí)施方案中，低溫可能導(dǎo)致含彈性體的顆粒101變脆，這可能導(dǎo)致破碎，并且如果預(yù)期在寒冷氣候中運(yùn)輸，可以使用更耐冷的含氟彈性體，例如GFLT級的

可以理解的是，在某些實(shí)施方案中，當(dāng)組合的聚合物-活性化合物混合物：1)滿足本文給出的用于溶解限制釋放的條件時；2)在應(yīng)用溫度(通常為約35-38℃)下為彈性體或高粘度液體；3)除了活性化合物105本身之外，在可提取物和脫落材料中非常低；4)在應(yīng)用的整個壽命期間對可顯著影響釋放曲線的液體和脂質(zhì)的吸取具有排斥性，使得例如相對于時間的累積釋放雙對數(shù)圖的斜率不大于約0.75；和5)不引起毒性、過敏性，也不引起如此嚴(yán)重程度以至于妨礙應(yīng)用的自身免疫反應(yīng)時，聚合物可以是期望的作為給定活性化合物105的內(nèi)基質(zhì)110。此外，在某些實(shí)施方案中，任何植入的材料應(yīng)當(dāng)容易地由醫(yī)生移除而無需特別的措施，或者可以合理地預(yù)期通過身體過程去除，或相對于與應(yīng)用本發(fā)明的植入物治療的病癥相關(guān)的侵入性和非侵入性程序的進(jìn)展，在植入部位處的身體可以很好地耐受很長一段時間。

在彈性體含有有機(jī)溶劑(例如，在(Dupont)的情況下，例如甲基乙基酮)以液化彈性體的情況下，其中彈性體所需的加工溫度不升高，則可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來解決與閃蒸溶劑相關(guān)的問題以及導(dǎo)致的組成和物理變化。在彈性體不依賴有機(jī)溶劑降低粘度的情況下，通常的加工方法是加熱至提高的加工溫度，進(jìn)行混合(與活性化合物)以及擠出或其他熔融加工步驟。在一些實(shí)施方案中，這可能需要在還原氧環(huán)境中加速冷卻和/或處理，以便限制活性化合物105的化學(xué)降解。

活性化合物105的粉末可以在液化狀態(tài)下與內(nèi)基質(zhì)110材料(或內(nèi)聚合物基質(zhì))物理混合之前制備，或者當(dāng)活性化合物105在內(nèi)基質(zhì)110內(nèi)部由于溶劑的冷卻和/或蒸發(fā)而結(jié)晶出時原位制備，并且控制微晶尺寸可以影響釋放曲線的某些方面，微晶尺寸為約100微米或更小、約20微米或更小或者約5微米或更小。對于第一種方法，生產(chǎn)活性化合物的小晶體的方法可以根據(jù)是否為大的起始材料被研磨至更小的尺寸(“自上而下”方法)或者從一開始就設(shè)計(jì)微觀晶體(“自下而上”方法)來分類。研磨方法包括但不限于高剪切均質(zhì)化、高壓均質(zhì)化(也稱為微流化)、超聲波破碎法、濕磨、球磨等?！白韵露稀狈椒梢砸蕾囉谠诔叽邕€原方法例如均質(zhì)化和聲波破碎法的存在下的沉淀或結(jié)晶；或者，活性物可在微結(jié)構(gòu)例如乳液滴、脂質(zhì)體、微粒等中結(jié)晶，其可限制所得晶體的尺寸。

在第二種方法中，其中活性化合物105在溶劑的冷卻和/或蒸發(fā)過程中結(jié)晶出來，可以通過控制本領(lǐng)域已知的成核條件來調(diào)節(jié)微晶尺寸。這種控制方法包括例如：冷卻速率、蒸發(fā)速率、成核材料的存在和在蒸發(fā)期間施加強(qiáng)剪切。

在一些實(shí)施方案中，其中顆粒101的材料(例如，內(nèi)基質(zhì)110)是可侵蝕的或可生物降解的，至少在涂覆區(qū)域中，預(yù)期可溶蝕聚合物的侵蝕速率比如果“裸露”在相同的環(huán)境條件的相同的聚合物慢得多。如果外部涂層聚合物是可侵蝕的，則如果在與活性化合物釋放的期望時間量相當(dāng)?shù)臅r間量內(nèi)發(fā)生涂層的顯著侵蝕(例如，大于約10％)，則相對于本文所述的近零級動力學(xué)，這將會改變釋放曲線，并且必須得考慮到這種效果。

示例性的可侵蝕的或可生物降解的聚合物包括但不限于：聚乳酸、聚-L-丙交酯、聚乙醇酸及其共聚物以及其他聚酯、聚己內(nèi)酯，如基于膠原或明膠或其他肽的生物聚合物，某些天然樹膠，某些多糖，殼聚糖及其衍生物，及其衍生物和混合物。也可以使用藥物遞送領(lǐng)域中的其他已知的可侵蝕的或可生物降解的聚合物。

外層120可以設(shè)置為至少部分地圍繞和/或覆蓋內(nèi)基質(zhì)110。例如，在一些實(shí)施方案中，外層120圍繞或設(shè)置在內(nèi)基質(zhì)110的體積的約80％至約99.9％之間、約85％至約99.5％之間或約90％至約99％之間。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，除了顆粒101的一個或多個端部102、104之外，內(nèi)基質(zhì)110可在其任何地方被外層120覆蓋，從而將活性化合物105的釋放限制到相對小的面積，允許活性化合物105長時間(例如，幾天、幾個月等)的緩釋。并且在某些實(shí)施方案中，例如示例性的實(shí)施方案，外層120設(shè)置為圍繞內(nèi)基質(zhì)110，使得僅顆粒101的第一端部102未被覆蓋。例如，圖3描繪了顆粒101的端視圖，示出了第一端部102未被外層120覆蓋，圖4描繪了顆粒101的端視圖，示出了第二端部104被外層120覆蓋。在其他實(shí)施方案中，兩個端部102、104可以是未覆蓋的?？梢岳斫獾氖?，內(nèi)基質(zhì)110的未覆蓋部分也可以描述為非阻塞部分或者一端沒有外層120。類似地，內(nèi)基質(zhì)110的被覆蓋部分可以描述為閉塞部分。

在一些實(shí)施方案中，油性或脂質(zhì)材料隨時間進(jìn)入內(nèi)基質(zhì)110(例如，進(jìn)入內(nèi)基質(zhì)110的未覆蓋部分)，這可能影響顆粒101的釋放曲線，其可以通過以下的一個或多個來防止或限制：1)外層120，2)半透膜或覆蓋內(nèi)基質(zhì)110的未覆蓋部分的其他材料(例如，如參考圖7所討論的)，或3)在內(nèi)基質(zhì)110中存在含氟聚合物(例如，其可以限制油性或脂質(zhì)材料的進(jìn)入)。在一些實(shí)施方案中，可能希望油性和脂質(zhì)材料的進(jìn)入使得當(dāng)顆粒101浸入含有油和脂質(zhì)(例如，全脂奶)的測試液中時，總的油和脂質(zhì)的一個月的吸收小于內(nèi)基質(zhì)材料110的重量的約10％、小于約5％、小于約3％、小于約2％、小于約1％或小于約0.5％、小于約0.25％或小于約0.1％。

在某些實(shí)施方案中，油性和脂質(zhì)組分的進(jìn)入可以通過以下物質(zhì)限制，包括基于硫醇烯的彈性體或含氟彈性體如氟化降冰片烯彈性體、全氟聚醚彈性體、四氟乙烯丙烯共聚物和三元共聚物、FKM和FFKM含氟彈性體(如由ASTM D1418標(biāo)準(zhǔn)限定的)及其衍生物和混合物。使用這種材料可以產(chǎn)生可基本上排除親水和疏水液體進(jìn)入和干擾顆粒101的釋放動力學(xué)的內(nèi)基質(zhì)110。在某些實(shí)施方案中，例如，內(nèi)基質(zhì)110包含含氟聚合物“脫模劑”，其包括在Scotchpak Liner 1022中的兩個主要成分之一和來自Minnesota Mining and Manufacturing(“3M”)的相關(guān)襯層。

外層120可以包括對內(nèi)基質(zhì)110和/或活性化合物105的材料不可滲透或基本上不可滲透的材料。在這樣的實(shí)施方案中，活性化合物105從顆粒101中的溶解或釋放可以限于或基本上限于內(nèi)基質(zhì)110的未被外層120覆蓋的區(qū)域。這種構(gòu)造可以允許活性化合物105溶解并被顆粒101限制釋放。

在外層120中可以使用各種材料，包括聚合物材料。在一些實(shí)施方案中，外層120的材料可以是生物相容的、安全的、非免疫原性的或低免疫原性的和/或低變應(yīng)原性的。還可以對外層120和/或顆粒101施加表面處理(例如，涂層)以便改善生物相容性，包括但不限于涂層，例如聚乙二醇(“PEG”)鏈、膠原、磷脂、多糖、蛋白質(zhì)材料如白蛋白，或?qū)ｉT的涂層，例如由肝素開發(fā)的涂層或共價鍵合的磷脂或磷脂片段。

可以用于外層120的示例性材料包括但不限于聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯(“PTFE”)(例如，無孔PTFE)、聚偏二氟乙烯(“PVDF”)、PMMA、聚碳酸酯(例如Lexan)、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯(“PET”)、高密度聚乙烯、聚酰胺(例如尼龍)、聚酰亞胺、賽璐珞、苯酚-甲醛樹脂和聚苯乙烯的聚合物和共聚物，以及其混合物。聚乳酸(“PLA”)也可以用于一些實(shí)施方案中，其中與活性化合物105的釋放相比，PLA的體內(nèi)降解速率相對較慢，或者比活性化合物105的釋放速率慢。

其他材料也可用于外層120，包括具有低溶解度和/或低滲透性的材料，高度結(jié)晶的聚合物或在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度時處于玻璃態(tài)的聚合物。在一些實(shí)施方案中，也可以使用具有足夠低的熔化溫度以允許容易加工的顆粒。

如圖1-4進(jìn)一步所示，在一些實(shí)施方案中，顆粒101沒有活動部件，例如機(jī)械可移動部件(例如，活塞等)。換句話說，不存在和/或不需要活動部件以實(shí)現(xiàn)活性化合物105的期望的釋放。相反，顆粒101可以被描述為靜止的或沒有機(jī)械可移動部件。

對于活性化合物105的釋放也不需要電流和電滲流。并且，在一些實(shí)施方案中，不需要或不包括納米多孔膜。在另外的實(shí)施方案中，也不需要有機(jī)小分子液體，其可能是不利的，因?yàn)樗鼈儍A向于以與水性體液延長接觸時難以控制的速率分散(例如，在皮下空間中遇到的那些)。此外，在一些實(shí)施方案中，不使用有機(jī)溶劑，這也是有利的。例如，芐醇可引起過敏相關(guān)反應(yīng)、溶血和可歸因于有機(jī)溶劑的其他副作用。

在一些實(shí)施方案中，顆粒101還不需要電、磁、流或電滲透場，以在數(shù)周或數(shù)月的時間內(nèi)實(shí)現(xiàn)作為時間的函數(shù)的高度均勻釋放，此外，顆粒101和本文公開的藥物遞送系統(tǒng)100可以在很大程度上獨(dú)立于這樣的場。這種顆粒101和藥物遞送系統(tǒng)100可以是有利的，因?yàn)檫@樣的場可以取決于可能難以控制的環(huán)境的離子強(qiáng)度。在一些這樣的實(shí)施方案中，釋放不取決于釋放控制離子相互作用。

在一些實(shí)施方案中，顆粒101是生物相容的，并且適于注射或植入哺乳動物(例如醫(yī)學(xué)患者)的身體中。例如，在某些實(shí)施方案中，顆粒101可以適合于皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)和/或眼內(nèi)注射或植入。顆粒101還可以以其他方式沉積到哺乳動物體內(nèi)，包括通過灌注法(例如，在溶液中灌注一種或多種顆粒101)、插入法，或通過將組合物、顆粒和/或粉末沉積至哺乳動物體內(nèi)的其他已知方法。

根據(jù)本發(fā)明可以使用多種注射和/或植入方法，包括用于單個顆粒101和多個顆粒101的注射和/或植入方法。例如，單個顆粒101(例如桿形顆粒)或者多個顆粒101可以以在靶向治療上有意義的活性化合物的區(qū)域中放置“開放”釋放區(qū)域的方式位于身體組織內(nèi)。例如，包含治療劑量的眼科藥物如類固醇、抗生素/抗微生物劑、毛果蕓香堿、他汀類、局部麻醉劑、維生素等的顆粒101(例如，桿狀顆粒)，可以通過直接插入一個或多個這樣的顆粒植入至眼睛的眼球體中，同時適當(dāng)?shù)刈⒁忾_放釋放區(qū)域的確切位置，其可在許多情況下選擇以使這些顆粒在這些特定位置更有效。對于輸送到眼睛后部，其可能難以靶向，以兩個端部之一打開而另一端閉合的方式產(chǎn)生的顆粒(例如，桿狀顆粒)可首先植入眼睛開口端；而為了將藥物遞送到眼睛的前部(角膜，淚膜等)，可以在眼睛中植入具有開口更向前的顆粒101。為了將活性化合物遞送到皮膚表面以下的組織中，可以將顆粒(例如，桿狀顆粒)開口端向下插入，其中顆粒的長度足以達(dá)到目標(biāo)深度。通過孔非常細(xì)的針(例如，22號或更薄的針)注射或植入顆粒(例如，桿狀顆粒)的水性分散體可用于確定顆粒(例如，桿狀顆粒)在組織中的方向。在插入期間足夠堅(jiān)硬以保持形狀的較大顆粒(例如，桿狀顆粒)也可以直接插入到某些靶組織中。

如前所述，在具體實(shí)施方案中，顆粒101可以適合于皮下、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)和/或眼內(nèi)注射或植入。也考慮其他給藥途徑，包括耳廓(耳)、頰結(jié)膜、皮膚、子宮頸內(nèi)(dental endocervical)、靜脈竇內(nèi)(endosinusial)、腸內(nèi)硬膜外、間質(zhì)、腹內(nèi)、羊膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、心臟內(nèi)、軟骨內(nèi)、尾部內(nèi)(intracaudal)、海綿竇內(nèi)(intracavernous)、腔內(nèi)(intracavitary)、腦池內(nèi)、角膜內(nèi)、皮內(nèi)、椎間內(nèi)、管內(nèi)、硬膜內(nèi)、表皮內(nèi)、食管內(nèi)、牙齦內(nèi)(intragingival)、病灶內(nèi)、管腔內(nèi)、淋巴管內(nèi)、肌肉內(nèi)、眼內(nèi)、卵巢內(nèi)、心包內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸膜內(nèi)、前列腺內(nèi)、竇內(nèi)(intrasinal)、脊柱內(nèi)、睪丸內(nèi)、囊內(nèi)、胸廓內(nèi)、小管內(nèi)(intratubular)、瘤內(nèi)(intratumor)、子宮內(nèi)、膀胱內(nèi)、玻璃體內(nèi)、喉鼻、眼部、經(jīng)皮、關(guān)節(jié)周圍、硬膜外、神經(jīng)周、牙周、呼吸、眼球、軟組織、蛛網(wǎng)膜下、結(jié)膜下、局部、經(jīng)皮膚、經(jīng)胎盤、經(jīng)氣管、尿道和陰道相關(guān)應(yīng)用方法。

在某些實(shí)施方案中，顆粒101被配置為用于治療癌癥，例如骨癌和/或乳腺癌。在一些這樣的實(shí)施方案中，顆粒101可以沉積(例如，注射、植入等)至哺乳動物的骨中(例如用于治療骨癌)，以及至乳腺組織(例如，用于治療乳腺癌)中。在另外的實(shí)施方案中，顆粒101被配置為沉積(例如，注入、植入等)至腫瘤中或鄰近腫瘤。在一些這樣的實(shí)施方案中，顆粒101可以被配置成以基本上恒定的速率隨時間將活性化合物105例如抗癌藥或抗惡性細(xì)胞增生的藥物釋放至腫瘤。

此外，在一些實(shí)施方案中，顆粒101被配置為在使用后從受試者或接受者(例如，醫(yī)學(xué)患者)移出或以其他方式移除。例如，可以在遞送所需量的活性化合物105之后移出顆粒101。在活性化合物105耗盡之后，或者在活性化合物105已經(jīng)基本上或完全從顆粒101釋放之后，顆粒101也可以被移出。如果需要，在活性化合物105部分釋放之后，也可以移出顆粒101。此外，在某些實(shí)施方案(例如其中顆粒100是不可侵蝕的實(shí)施方案)中，顆粒101在植入時就打算要被移出，除非接受者(例如，醫(yī)學(xué)患者)在進(jìn)行移出之前死亡。

在一些實(shí)施方案中，在內(nèi)基質(zhì)110上的高模量外層120可以有助于植入和/或移出。例如，不管內(nèi)基質(zhì)110如何柔軟和易碎，在去除期間，由于外層120的封裝效應(yīng)，整個顆粒101可以作為單個單元除去。在另外的實(shí)施方案中，外層120可以在金屬、陶瓷、塑料或其他先進(jìn)材料的固體管材的內(nèi)部，或由其代替。

在其他實(shí)施方案中，顆粒101不被配置為被移除，而是被配置為保留在接受者(例如，醫(yī)療患者)中。例如，植入腫瘤中的顆粒101(例如，腫瘤內(nèi)顆粒)可以無限期地留在腫瘤中，或至少直到顆粒101被身體降解或以其他方式消除。在一些這樣的實(shí)施方案中，當(dāng)與被顆粒101靶向的腫瘤相比時，顆粒101的存在是微不足道的。

在一些實(shí)施方案中，包括其中不打算移出顆粒101的實(shí)施方案中，顆粒101可以包括生物相容性材料和促進(jìn)顆粒101上的組織向內(nèi)生長的材料(例如膠原)。在外層120中或在外層120的外部使用這種材料，可產(chǎn)生不需要通過移出而被移除的顆粒101。

在一些實(shí)施方案中，活性化合物或藥物從顆粒中的釋放取決于3個步驟，其認(rèn)識到顆粒中相對高分?jǐn)?shù)的活性化合物或藥物(除了可能在釋放期的末端部分)在固體藥物晶體、共晶體或無定形分散固體之一中，并且這些步驟以某些時間順序的約束發(fā)生：A)從分散的晶體中溶解活性化合物；B)活性化合物分子從晶體表面擴(kuò)散到出口或開口區(qū)域處的暴露表面區(qū)域；和C)活性化合物通過這些出口或開口區(qū)域從顆粒擴(kuò)散到身體組織或液體中。前兩個步驟可以以反復(fù)的方式發(fā)生，因?yàn)槿芙獾幕钚曰衔锘蛩幬锟梢灾亟Y(jié)晶返回相同或不同的晶體。然而，這不改變擴(kuò)散或溶解可以是限制速率的基本事實(shí)。

顆粒101可以被配置成產(chǎn)生活性化合物105的溶解限制性釋放。顆粒101還可以被配置為表現(xiàn)出生物活性化合物105的零級或接近零級的釋放。零級動力學(xué)或零級釋放動力學(xué)是指活性化合物105的釋放速率，其中釋放速率與剩余的活性化合物105的量無關(guān)，即與剩余的活性化合物105的量的零功率無關(guān)。零級釋放動力學(xué)的累積釋放曲線具有恒定斜率(等于釋放速率)，其在雙對數(shù)圖上具有1的斜率。溶解限制釋放是當(dāng)速率限制或?qū)е禄钚曰衔镆苿拥介_放(不被外層阻擋)區(qū)域以釋放到身體組織或液體中的事件鏈中最慢的過程為活性化合物105溶解到內(nèi)基質(zhì)110中時所使用的術(shù)語，并且本

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
產(chǎn)生大致零級的釋放曲線。

近零級釋放或接近零動力學(xué)是指對于大部分釋放曲線(例如，大于50％、大于60％、大于70％、大于80％、大于90％或大于95％)，活性化合物105的釋放受限于剩余的未溶解的活性化合物105的溶解，其在本文所述的條件下可導(dǎo)致零級釋放。在一些實(shí)施方案中，對于接近零級的釋放曲線，隨時間釋放的活性化合物105的累積量的擬合雙對數(shù)圖的最小二乘具有接近約1.0、約0.75至約1.33之間、約0.825至約1.15之間或約0.9至約1.11之間的斜率。

在某些實(shí)施方案中，顆粒101被配置為表現(xiàn)出在隨時間的活性化合物105的累積釋放雙對數(shù)圖上具有大于或等于約0.62、大于或等于約0.75或者大于或等于約0.87的釋放曲線。

在一些實(shí)施方案中，零級或接近零級的釋放可以至少部分歸因于在顆粒101的內(nèi)基質(zhì)110和外層120中使用的聚合物或基于聚合物的材料。在這樣的實(shí)施方案中，公開的藥物遞送系統(tǒng)100可以表現(xiàn)出具有有機(jī)、基本上無毒(或低毒性)、廉價、常見的、容易官能化、環(huán)境可降解的以及藥學(xué)上可接受的用于可注射的和/或可植入的給藥途徑的材料的零級或接近零級的釋放動力學(xué)。

在某些實(shí)施方案中，顆粒101的釋放性質(zhì)可以由以下方程式限定，符合或基本符合以下方程式：

總的藥物釋放量＝AC₀L

其中A是未被外層120覆蓋的內(nèi)基質(zhì)110的面積(例如，圖3所示的表面積)，L是顆粒101的長度，D是活性化合物105在內(nèi)基質(zhì)110中的擴(kuò)散速率，K是活性化合物105在內(nèi)基質(zhì)110中的溶解常數(shù)，C₀是活性化合物105在內(nèi)基質(zhì)110(包括溶解的和未溶解的活性化合物105)中的初始濃度，C_S是內(nèi)基質(zhì)110中的活性化合物105的飽和濃度。

如上所述，在一些實(shí)施方案中，釋放速率可以與顆粒101的長度L無關(guān)。相反，釋放的持續(xù)時間可以取決于顆粒101的長度L。因此，釋放的持續(xù)時間可以通過調(diào)節(jié)顆粒101的長度L來控制，而不影響釋放速率。因此，本文公開的藥物遞送系統(tǒng)100不僅可提供近恒定的藥物釋放，而且可提供釋放速率和釋放持續(xù)時間的獨(dú)立控制。這可以是有利的，因?yàn)樾纬蓛?nèi)基質(zhì)110和/或外層120的材料(例如聚合物材料)的選擇可以基于除D和K之外的因素來選擇，例如成本、延展性、加工性、交聯(lián)考慮、粘著/粘附等。此外，可以理解的是，在沒有容易調(diào)節(jié)的參數(shù)例如顆粒101的縱橫比的情況下，人們可以不想限制聚合物的選擇以滿足某些動力學(xué)要求(D和K)。

也可以通過改變未被外層120覆蓋的內(nèi)基質(zhì)110的面積A(即，發(fā)生活性化合物105的釋放的面積A)來實(shí)現(xiàn)釋放的速率和持續(xù)時間的控制。例如，外層120可以施加到內(nèi)基質(zhì)110的減少的部分，留下一些未被覆蓋的部分(例如，在顆粒101的約1-10％之間等)(例如圖8-9所示)。在其他實(shí)施方案中，顆粒101的未覆蓋的端部102可以是成角度的而不是垂直于顆粒101的縱軸，增加內(nèi)基質(zhì)110的未覆蓋面積A(例如圖5-6所示)。修改或控制釋放面積或出口或開口面積的另一種方式的示例是將出口區(qū)域配置為使其成網(wǎng)狀或紋理化，這可基本上增加出口區(qū)域的表面積。

在一些實(shí)施方案中，近零級(或接近恒定)釋放可以歸因于顆粒符合或基本符合以下條件，其恒常性或基本上的恒常性可以源于釋放機(jī)制的溶解限制的性質(zhì)：1)比率D/(Ku)大于約1、大于約10或大于約100，2)比率LK/D小于約0.1或小于約0.06，和3)縱橫比L/d在約1至約50之間，約2至約20之間，或約2至約10之間。如前所述，L是顆粒的長度，d是內(nèi)基質(zhì)的直徑，D是擴(kuò)散常數(shù)，K是活性化合物105在聚合內(nèi)基質(zhì)110中的溶解常數(shù)，以及u＝1厘米(長度的標(biāo)準(zhǔn)單位)。當(dāng)考慮到L以厘米為單位測量時，第二條件下的比LK/D為L除以D/(Ku)，組合前兩個條件提供以下關(guān)系，即當(dāng)D/(Ku)＝1時，則L必須小于0.1cm(1mm)，并且當(dāng)D/(Ku)＝10時，則L必須小于1cm，并且如果D/(Ku)為100量級，則任何長度L的實(shí)際值都是允許的。

在另外的實(shí)施方案中，縱橫比L/d(其中d是內(nèi)基質(zhì)110的直徑)在約1至約50之間，約2至約20之間，或約2至約10之間。在另一些實(shí)施方案中，比率C₀/C_s為至少約5，或者大于或等于約10。此外，在一些實(shí)施方案中，如果活性化合物105(例如結(jié)晶固體活性化合物105)分散在聚合內(nèi)基質(zhì)110內(nèi)，使得滿足以下條件：C_s(DK)^1/2-10^-9g/(cm²·sec)，以及Ku<D，可以實(shí)現(xiàn)大約10年時期的近常數(shù)釋放(給定的桿狀或其他方式的延長的顆粒101具有直徑為1mm且長度L為1cm量級的內(nèi)基質(zhì)110)。

在某些實(shí)施方案中，比率D/(Ku)大于約1、大于約10或大于約100。在一些這樣的實(shí)施方案中，如果該比率大于約17，則比率LK/D將滿足關(guān)系LK/D<0.06，即使L為相當(dāng)大的1cm，其也為近恒定釋放所需的條件。

關(guān)于本文的討論可以理解的是，活性化合物的釋放速率的隨時間對數(shù)的對數(shù)圖可以產(chǎn)生這樣的圖(其也可以稱為“雙對數(shù)圖”或“雙對數(shù)釋放速率圖”)，其可以用標(biāo)準(zhǔn)回歸曲線擬合，其中斜率給出釋放曲線的階數(shù)。因?yàn)橥ㄟ^繪制累積釋放量(或濃度)通?？梢垣@得準(zhǔn)確度，所以關(guān)于累積釋放對時間的雙對數(shù)圖的焦點(diǎn)將在零級釋放的情況下具有1.0的斜率。在一些實(shí)施方案中，本文公開的藥物遞送系統(tǒng)產(chǎn)生具有大于0.75、大于約0.8或大于約0.85的斜率的雙對數(shù)累積釋放曲線。這些標(biāo)準(zhǔn)表明釋放曲線在數(shù)學(xué)上，相比由大多數(shù)現(xiàn)有技術(shù)的藥物遞送載體(特別是那些缺少可移動機(jī)械部件例如活塞的載體)產(chǎn)生的一級動力學(xué)，更接近于零級動力學(xué)。所有其他條件相等，越接近1.0的斜率，釋放速率越均勻。應(yīng)在整個釋放時間曲線上評估斜率，包括早期時間點(diǎn)的任何突釋效應(yīng)。

在某些實(shí)施方案中，如果需要，可以以下列方式獲得釋放曲線中可被視為與突釋效應(yīng)相反的初始延遲：與未涂覆區(qū)域一起或代替未涂覆區(qū)域，內(nèi)基質(zhì)110的一部分可以由可侵蝕的聚合物如PLGA涂覆。在可侵蝕涂層對活性化合物基本上不滲透的程度上，非常少的活性化合物將被釋放，直到涂層的易受侵蝕區(qū)域被侵蝕掉，這之后本文描述的近零級釋放動力學(xué)將開始。該方法的一個優(yōu)點(diǎn)是，例如，在需要即用型水性制劑的情況下，在儲存保質(zhì)期期間不期望活性化合物105釋放到制劑的水性介質(zhì)中。在這種情況下，選擇易受侵蝕的聚合物，以便在儲存期間不顯著侵蝕，但是當(dāng)放置在體內(nèi)時，由于pH、酶作用或相對于在藥水瓶中的受試者或患者中水的體積增加而被侵蝕。

圖5-6示出了本發(fā)明的另一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)200。在某些方面，系統(tǒng)200可以類似于與以上圖1-4有關(guān)的所述的系統(tǒng)100的組件。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有示出的實(shí)施方案可以具有類似的特征。因此，同樣的特征被指定有同樣的附圖標(biāo)記，前導(dǎo)數(shù)位增加到“2”。(例如，在圖1-4中集合(assembly)被指定為“100”，而類似的集合在圖5-6中被指定為“200”)。上文關(guān)于類似識別的特征闡述的相關(guān)公開在下文中可能不再重復(fù)。此外，系統(tǒng)200和圖5-6所示的相關(guān)部件的具體特征的附圖標(biāo)記可能未通過附圖中的附圖標(biāo)記示出或標(biāo)識，或者未在隨后的書面描述中具體討論。然而，這樣的特征可以與其他實(shí)施方案中描繪的和/或關(guān)于這樣的實(shí)施方案描述的特征明顯地相同或基本上相同。因此，這些特征的相關(guān)描述同樣適用于圖5-6的系統(tǒng)200的特征。關(guān)于圖1-4中所示的系統(tǒng)100和組件的描述的特征的任何合適的組合及其變體，可被用于圖5-6的系統(tǒng)200和組件，反之亦然。公開的這種模式同樣適用于在隨后的附圖中描述和在下文中描述的另外的實(shí)施方案。

如圖5-6所示，在一些實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)200包括與圖1-4的顆粒101相比具有增加的釋放面積的顆粒201。例如，在圖5-6中，第一端部202成角度(而不是垂直于顆粒201的縱向軸線)，使得內(nèi)基質(zhì)210的未覆蓋或“暴露”部分的面積(例如，表面積)增加。如果需要，兩個端部202和204可以以成角度的方式切割或成形。

圖7描繪了本發(fā)明的又一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)300。如圖7所示，在一些實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)(未示出)的未被覆蓋或“暴露”的端部302(其中活性化合物(未示出)被配置為從顆粒301出來)可以被允許活性化合物(未示出)通過的半透膜330覆蓋，例如，在水溶液中，用水來保濕膜330，但阻止油和/或脂質(zhì)的進(jìn)入。膜330可以包括各種材料，包括但不限于聚偏二氟乙烯(“PVDF”)、聚醚砜(“PES”)、親水性纖維素衍生膜、聚丙烯腈(“PAN”)、親水性聚碳酸酯、聚乙烯醇(“PVA”)、親水性尼龍的聚合物或共聚物，及其衍生物和混合物。也可以使用經(jīng)優(yōu)化以使蛋白質(zhì)材料的吸附最小化的親水膜330。

圖8-9示出了本發(fā)明的另一個實(shí)施方案的藥物遞送系統(tǒng)400。如圖8-9所示，在一些實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)410的長度或一部分可以保持未涂覆，或者圖案化-未涂覆。例如，顆粒401的一個或兩個端部402和404可以保持未涂覆，如圖示實(shí)施方案所示。在這樣的實(shí)施方案中，內(nèi)基質(zhì)410的未覆蓋面積可以顯著增加(例如，10％、20％、30％、40％、50％等或更多的表面積)。在某些實(shí)施方案中，相對于內(nèi)基質(zhì)410的面積，顆粒401的總的未涂覆面積(包括周向面積以及兩個端面)的分?jǐn)?shù)可以小于約20％、小于約10％或者小于或等于約5％。

可以理解的是，盡管本發(fā)明的許多內(nèi)容涉及包括顆粒的藥物遞送系統(tǒng)，但是也可以使用其他類型的藥物遞送系統(tǒng)。例如，在一些實(shí)施方案中，藥物遞送系統(tǒng)包括外科縫合線。類似于上面公開的顆粒，縫合線可以包括外層和包括生物活性化合物的內(nèi)基質(zhì)。外層可以提供足夠的拉伸強(qiáng)度并且是柔性的，這可能是縫合線所需的。一個或多個未覆蓋區(qū)域可以沿著縫合線隔開，例如沿著縫合線的縱向長度以規(guī)則間隔來隔開。

本文所述的多層聚合物配置也可以通過本領(lǐng)域已知的各種方法制備，例如擠出或共擠出方法，或通過模塑(例如注射模塑)或類似的方法。例如，可以將通過濕研磨或干研磨、控制沉淀、噴霧干燥等獲得的所需晶體粒度分布的活性化合物的粉末形式，首先混入用于形成內(nèi)基質(zhì)的材料中，其中如果需要軟化聚合物則升高溫度。如果使用無溶劑方法，則優(yōu)選地基質(zhì)聚合物在該點(diǎn)未交聯(lián)，或僅輕度交聯(lián)；如果需要，可以在該混合之后的任何階段進(jìn)行進(jìn)一步交聯(lián)，甚至可以設(shè)計(jì)為在混合期間以單一操作(例如，由于溫度升高)形式發(fā)生。然而可以應(yīng)用充分混合、捏合或?qū)α骰旌匣蚓|(zhì)化(例如，在升高的溫度下)等的標(biāo)準(zhǔn)方法。一種替代方案是用粉末的沖擊流進(jìn)行熔噴，從而在粉末/聚合物混合的同時產(chǎn)生纖維。然后基質(zhì)/活性分散體(其在升高的溫度下實(shí)際上可以是固體在液體中的分散體，或者如果活性物的熔點(diǎn)低的情況下甚至是乳劑)被擠出成所需的形狀，通常是纖維，并且外層(涂層或表皮)可以同時使用共擠出或者使用標(biāo)準(zhǔn)涂布方法，例如噴涂、噴霧干燥、電噴霧、流化床涂覆、氣相沉積等，應(yīng)用到擠出的纖維上。如果纖維被制成(織造或非織造)網(wǎng)狀，其在涂布后將被折斷或切割成所需長度的段，則輥涂工藝可能是有利的。

本文還公開了使用藥物遞送系統(tǒng)的方法。尤其可以預(yù)見到，上述的任何組件、原理和/或?qū)嵤┓桨讣纯捎糜谒幬镞f送系統(tǒng)也可用于使用其的方法。例如，在一個實(shí)施方案中，將生物活性化合物遞送至哺乳動物的方法可以包括獲得包含含有生物活性化合物的聚合內(nèi)基質(zhì)的生物相容性顆粒；以及設(shè)置為至少部分地圍繞內(nèi)基質(zhì)的聚合外層，以及將所述顆粒注射或植入哺乳動物體內(nèi)。該方法還可以包括移出顆粒的步驟，例如在活性化合物已經(jīng)從顆粒排出或基本上排出之后。在其他實(shí)施方案中，顆?？梢耘渲脼榱粼诓溉閯游矬w內(nèi)。也可以采用其他的步驟和/或方法。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例示出了如上所述的本發(fā)明的實(shí)施方案，并不意味著以任何方式進(jìn)行限制。

實(shí)施例1

熱塑性食品級彈性體獲自Shenzhen Zhongsuwang Plastic Products Co.,Ltd.(TC-75AN級，含有苯乙烯/乙烯/丁烯/苯乙烯(“SEBS”)的食品級共聚物)。將0.343g彈性體加熱熔融，并加入0.046g松蘿酸(活性化合物)，得到按重量約11.8％的松蘿酸的混合物。然后將混合物形成圓柱形或桿狀內(nèi)基質(zhì)。

將具有重量約33mg的圓柱形或桿狀內(nèi)基質(zhì)裝載至2英寸長的聚烯烴熱收縮管，Thermo-Sleeve HST332BK100具有3/32”的直徑和2:1的最大收縮率?；趦?nèi)基質(zhì)混合物中松蘿酸的11.8％的重量濃度，內(nèi)基質(zhì)含有約3.9mg松蘿酸。通過將管保持在熱板上方但不與熱板接觸來溫和地加熱管，導(dǎo)致管收縮并在管和內(nèi)基質(zhì)之間建立緊密配合。該管的一端上的聚合物/松蘿酸混合物與管的該端部齊平，使得未覆蓋區(qū)域的直徑為直徑2mm的近似圓，并且長度剛好超過1cm。

將顆粒的未覆蓋的末端浸入含有0.6％乙酸叔丁酯和0.1％非離子表面活性劑十八烷基-聚(氧乙烯)₈₀的C18E80/t-BA/水接收介質(zhì)中，其具有約80個氧乙烯單元的極性基團(tuán)。然后使用接收介質(zhì)(沒有任何暴露于己酸)作為參比液體，從Pharmacia Ultrospec 3000光譜儀在290nm獲得吸光度測量值。1cm寬的石英比色皿用于吸光度測量。已知松蘿酸在282nm附近具有吸收峰，消光系數(shù)為約20,000M^-1量級。飽和時的松蘿酸的濃度為約44mg/L或0.130mM，在該濃度下，發(fā)現(xiàn)290nm處的吸光度為約3.20。

將顆粒置于接收介質(zhì)中8天后，吸光度測量為0.010吸光度單位；在22天時，吸光度為0.034。圖10的圖顯示了該釋放的線性關(guān)系。

實(shí)施例2

制備具有以下特性的桿狀顆粒樣品：涂覆長度L為約50mm，在每個涂覆長度的每端具有約3mm未涂覆，內(nèi)基質(zhì)的直徑為約0.2-0.3mm；該直徑包括來自為150纖度(Denier)聚酯紗線的支撐基底的貢獻(xiàn)。為了說明這些桿狀顆粒的釋放曲線，本測試使用具有約0.2-0.3mm的內(nèi)基質(zhì)直徑，約5cm的長度L，以及約3mm的開口區(qū)域或端部402(如圖8所示)的概念上的桿狀顆粒，其被配置為使得桿狀顆粒的縱向軸線形成約1碼的累積長度(即，使用150纖度的聚酯、復(fù)絲、膨體紗作為基底用于內(nèi)部聚合物基體)。將細(xì)粉末的鹽酸特比萘芬(活性化合物)以約10重量％摻入內(nèi)基質(zhì)中。研究了具有彈性體性質(zhì)的五種內(nèi)基質(zhì)聚合物，各自用兩種外“涂布”聚合物涂布，并且第三樣品未涂布作為對照。

內(nèi)基質(zhì)聚合物：“AlberdingkUSA U 3700VP”，在下表中標(biāo)識為“3700”，是不含游離異氰酸酯基團(tuán)的脂族聚碳酸酯-聚氨酯的水分散體。在下表中標(biāo)識為“4021”的“Rovene 4021”是來自Mallard Creek Polymers的自交聯(lián)的羧化的聚(苯乙烯-b-丁二烯)嵌段共聚物；其為50％固體的水分散體；彈性體(丁二烯)的含量為嵌段共聚物的33％。在下表中標(biāo)識為“2065”的“AlberdingkUSA M 2065”是Tg為約-24℃的苯乙烯-丙烯酸共聚物的水分散體(50％固體)。在下表中標(biāo)識為“RTV”的Novagard 200-260硅酮RTV，是Novagard制造的100％固體，低粘度硅酮制劑，其在暴露于濕氣或水分時通過基于肟的機(jī)理交聯(lián)。在下表中標(biāo)識為“2310”的“AlberdingkUSA AC 2310”是丙烯酸類聚合物的水分散體，其在固化時具有-45℃的Tg。

涂層聚合物：“ZAR外部聚氨酯”，在下表中標(biāo)識為“ZAR”，是由United Gilsonite Laboratories制造的推薦用于海洋應(yīng)用的水基涂層。在下表中標(biāo)識為“U933”的“AlberdingkUSA U 933”是脂族聚碳酸酯-聚氨酯水分散體；其為約35％的聚合物。

在內(nèi)基質(zhì)聚合物固化，施加涂層并使涂層干燥之后，用水洗滌樣品(暴露于水的時間約4秒)，然后浸入20mL蒸餾水中并置于實(shí)驗(yàn)室搖桿上輕輕搖動有蓋的小瓶。對于釋放的藥物的測量，將每個樣品翻轉(zhuǎn)以輕輕混合內(nèi)容物，以及將石英比色皿裝滿來自小瓶中的液體；然后測量273nm處的吸光度。

24小時后，進(jìn)行測量以評價涂層限制活性物(特比萘芬)釋放的有效性。從給定涂覆樣品釋放的特比萘芬與從未涂覆對照釋放的特比萘芬的比率在下表中標(biāo)識為“ABS/對照”，該比率越低，涂層在該基質(zhì)上的性能越好。應(yīng)當(dāng)注意的是，基質(zhì)沒有完全涂覆，因?yàn)檫@些是本發(fā)明的實(shí)施方案并且具有用于釋放活性化合物的未涂覆區(qū)域，因此ABS/對照的比率不應(yīng)當(dāng)?shù)扔诹恪?/p>

跟蹤三個“4021”樣品一周，并且下表顯示在273nm的吸光度，考慮到安慰劑樣品(沒有活性)的非常小的吸光度，其在濃度方面非常接近線性，通過校準(zhǔn)曲線測量也證實(shí)了非常接近的近似值。

表格顯示裝有鹽酸特比萘芬的樣品在273nm處的UV-Vis光譜法測量結(jié)果，釋放到蒸餾水中，用Rovene 4021作為其中分散有特比萘芬HCl的內(nèi)基質(zhì)聚合物，并且其中外層為“ZAR”聚氨酯、AlberdingkUSA U 933、或無涂層(對照)如下所示：

第一行(樣品1)顯示，分散在內(nèi)聚合物(“Rovene 4021”)基質(zhì)中并部分涂布有AlberdingkUSA U 933的活性化合物(鹽酸特比萘芬)，在1周時釋放活性化合物太慢而不能有效測量。第二行(樣品2)顯示再次分散在內(nèi)聚合物(Rovene 4021)基質(zhì)中并用來自United Gilsonite的ZAR聚氨酯部分涂布(約90％的涂布長度)的活性化合物(鹽酸特比萘芬)以約10％的活性化合物的速率在一周內(nèi)將活性化合物釋放到水中；基于10％的活性化合物在一周時間點(diǎn)釋放，外推這些一周的結(jié)果表明特比萘芬釋放的持續(xù)時間可能在10周的量級。

在該實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生最慢釋放的Rovene 4021基質(zhì)可以與潛在的靜電基質(zhì)-藥物相互吸引作用相關(guān)。“4021”制劑的特點(diǎn)是羧基作為基礎(chǔ)聚合物的一部分，并且它們可以與作為堿性化合物的特比萘芬形成離子對。

實(shí)施例3

如實(shí)施例2中，將粉末化的活性化合物-丹曲林鈉分散在由Novagard 200-260銷售的室溫硫化(RTV)硅酮組成的內(nèi)基質(zhì)材料中(負(fù)載約5重量％)。然后內(nèi)基質(zhì)通過濕度引起的肟基交聯(lián)反應(yīng)固化。此后應(yīng)用“ZAR”聚氨酯和“U 933”外層以控制從RTV內(nèi)基質(zhì)的釋放。桿狀段的涂覆長度L為約50mm，在每個涂覆段的每端處有約3mm未涂覆，內(nèi)基質(zhì)的直徑為約0.2-0.3mm。

丹曲林鈉是橙色化合物，其在約pH 9.5以上的水中也形成橙色溶液。測量在380nm的吸光度。為了說明這些桿狀顆粒的釋放曲線，本測試使用具有約0.2-0.3mm的內(nèi)基質(zhì)直徑，約5cm的長度L以及約3mm的開口區(qū)域或端部402(如圖8所示)的概念上的桿狀顆粒(如圖8所示)，其被配置為使得桿狀顆粒的縱向軸線形成約1碼的累積長度。將桿狀顆粒(以累積長度約1碼的形式)的這種構(gòu)型置于pH約11的約20mL水性緩沖液中，并在7天、19天和21天測量ABS380：

從上表中可以看出，ZAR和933部分涂層減少了丹曲林的第一周釋放一個數(shù)量級。此外，從U 933涂覆的樣品的釋放接近零級，斜率約為每天0.035個吸光度單位。并且ZAR涂覆的樣品也表現(xiàn)出非常接近恒定的釋放速率，即接近零級的釋放，產(chǎn)生每天0.0057個吸收度單位，這在圖11的圖中示出。強(qiáng)烈著色的丹曲林鈉允許在比紫外區(qū)更不容易受到干擾的可見光譜區(qū)內(nèi)測量吸光度，并且具有適度的水溶性，其在該測量中非常接近最佳標(biāo)記，的確，可以明顯地看到顏色非常緩慢和確實(shí)地從顆粒移動到水性釋放介質(zhì)。圖11中的圖包括最小二乘擬合線，并且外推回到零時間產(chǎn)生非常小的數(shù)字，因此表明沒有任何“突釋”，如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到的。由于未涂覆的對照在ABS 380為約0.6，并且最佳擬合線在約3周時間點(diǎn)達(dá)到0.1的吸光度，其顯然是平整的，由此外推出在約18周內(nèi)的釋放。在例如骨骼肌損傷區(qū)域中丹曲林的緩慢、接近零級的釋放可以提供強(qiáng)的具有疼痛緩解作用的抗痙攣活性，其可潛在地減少對麻醉藥物的全身性給藥的需求。

本說明書通篇中對“一個實(shí)施方案”，“實(shí)施方案”或“該實(shí)施方案”的任何引用意味著與該實(shí)施方案描述有關(guān)的特定特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在至少一個實(shí)施方案中。因此，本說明書通篇敘述的所引用的短語或其變體不一定都指代相同的實(shí)施方案。

類似地，應(yīng)當(dāng)理解的是，在上述實(shí)施方案的描述中，為了簡化本發(fā)明的目的，將有時在單個實(shí)施方案、附圖或其描述中的各種特征組合在一起。然而，本發(fā)明的方法不應(yīng)被解釋為反映任何權(quán)利要求要求比那個權(quán)利要求中明確記載的特征更多的特征的意圖。相反，如所附權(quán)利要求所反映的，發(fā)明性方面在于少于任何單個上述公開的實(shí)施方案的所有特征的組合。

此書面公開之后的權(quán)利要求被明確地并入本書面公開中，其中每個權(quán)利要求作為單獨(dú)的實(shí)施方案獨(dú)立存在。本發(fā)明包括獨(dú)立權(quán)利要求及其從屬權(quán)利要求的所有排列。此外，可源自獨(dú)立和從屬權(quán)利要求的額外的實(shí)施方案也明確地并入本書面描述中。

無需進(jìn)一步詳細(xì)描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用前述描述以最大程度地利用本發(fā)明。本文公開的權(quán)利要求和實(shí)施方案應(yīng)被解釋為僅僅是示例性和示范性的，而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，在本發(fā)明的幫助下，在不脫離本發(fā)明的基本原理的情況下，可以對上述實(shí)施方案的細(xì)節(jié)進(jìn)行改變是顯而易見的。換句話說，在上面的描述中明確公開的實(shí)施方案的各種修改和改進(jìn)在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及其等效物限定。