本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種含泊沙康唑的涂膜劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

真菌感染發(fā)病率高，病程持久，病變頑固，具有傳染性，一旦使用其他藥物不當，容易形成耐藥性?，F(xiàn)有的真菌感染，越來越有耐藥性了，進一步向血液感染。近20年來，由于廣譜抗菌藥、皮質(zhì)激素、抗癌藥物和免疫抑制劑的廣泛使用，以及艾滋病的流行，深部真菌感染已成為導(dǎo)致癌癥、造血干細胞移植及一些免疫力低下的患者死亡的主要原因。

泊沙康唑(posaconazole)是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑類抗真菌藥物。泊沙康唑抗菌譜廣，包括念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌，還包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強大的抑制活性，尤其是對比較罕見、但威脅生命的真菌疾病(接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等)也有效。泊沙康唑通過抑制麥角固醇的生物合成而發(fā)揮其抗真菌活性。麥角固醇是真菌保持細胞膜的結(jié)構(gòu)完整性和發(fā)揮一些膜相關(guān)性蛋白功能所必需的重要成分,也是真菌細胞周期中所必需的微量物質(zhì)。泊沙康唑通過抑制真菌色素P450 14α-去甲基酶而造成14α-甲基固醇等的堆積，使麥角固醇的合成受阻。白色念珠菌的突變株由于14α-去甲基酶的突變而導(dǎo)致對伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑耐藥，但白色念珠菌對泊沙康唑本品仍敏感。泊沙康唑抑制煙曲霉菌、黃曲霉菌的甾醇生物合成比伊曲康唑也更有效。

現(xiàn)有的抗真菌感染藥物，主要為口服和乳劑或凝膠劑。因為目前治療甲癬(灰指/趾甲)的外用藥物普遍對甲板的滲透力較差，故用藥后藥物療效不明顯且起效慢，藥效時間短，難治愈，易復(fù)發(fā)，而內(nèi)服抗真菌藥物治療易于導(dǎo)致副反應(yīng)和藥物的相互作用。另一方面，現(xiàn)在的真菌對現(xiàn)有的藥物都有了一定的抗藥性。故迫切需要一種新型的有效的藥物。

泊沙康唑不溶于水，難溶于丙酮、甲醇、乙醇，微溶于乙腈、現(xiàn)有劑型僅有注射液，干混懸劑，片劑，開發(fā)為外用制劑有一定難度，如果只是將其用丙酮，DMSO溶解，對皮膚的組織結(jié)構(gòu)有一定的破壞作用；單純用某種現(xiàn)有的常規(guī)溶解則無法溶解，故現(xiàn)目前無外用劑型。因此，研發(fā)泊沙康唑的外用劑型具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

基于泊沙康唑的溶解性，本申請的發(fā)明人通過細致的試驗，花費了相當大量的時間及精力的探索與反復(fù)實踐后，控制泊沙康唑的粒度分布為：＜3μm至少65％，且＜5μm至少99％，使用本發(fā)明的溶劑2S-3-L-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、乙醇、丙二醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇、異丙醇、2-辛基十二烷醇、吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮中的一種或多種，對本品有很好的溶解性，且并能保證波沙康唑的緩慢釋放，經(jīng)過皮膚的刺激性項目的檢測，無刺激性。制備的樣品，在使用和儲存過程中具有較好的物理和化學穩(wěn)定性。如泊沙康唑粒度大于本發(fā)明的限度，泊沙康唑藥物的溶解性就不能達到藥效濃度，如果使泊沙康唑的粒子小于本發(fā)明的粒徑，則藥物滲透速率過快，且現(xiàn)目前的生產(chǎn)設(shè)備微射流就不能完成，就需要納米級的專有設(shè)備、生產(chǎn)所需能耗大大提高，不利于生產(chǎn)的工業(yè)化。

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種泊沙康唑的外用劑型及其制備方法，具體來說，所述外用劑型為涂膜劑。本發(fā)明的涂膜劑穩(wěn)定性好，對角質(zhì)層滲透力強，療效顯著。本發(fā)明涂膜劑，處方組成簡單，制備工藝簡單，質(zhì)量穩(wěn)定，適用于醫(yī)藥工業(yè)化生產(chǎn)。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

泊沙康唑涂膜劑，按重量份計，所述涂膜劑主要由以下組分制備而成：

泊沙康唑1-30份、增塑劑3-8份、滲透促進劑1-5份、成膜劑3-8份和溶劑40-85份；所述泊沙康唑的粒度分布為：小于3μm至少65％且粒度小于5μm至少99％的粒子。

進一步，所述的泊沙康唑涂膜劑，按重量份計，所述涂膜劑主要由以下組分制備而成：

泊沙康唑5-20份、增塑劑5-8份、滲透促進劑2-5份、成膜劑6-8份和溶劑40-60份。

進一步，所述的泊沙康唑涂膜劑，還包括防腐劑1-5份。

本發(fā)明的泊沙康唑涂膜劑，由于從外形成一層物理隔斷，既能防止其他真菌的感染，又能防止其對外的傳染，相對于內(nèi)服給藥更有效。

本發(fā)明的泊沙康唑涂膜劑的組份中，甘油、PEG400、2S-3-L-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇，由于其粘度較大，保濕效果好，故能保留皮膚或角質(zhì)層的水分從而保證藥物滲透通道的潤濕性。2S-3-L-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇也能較好角蛋白發(fā)生微作用，微膨潤角蛋白，使指甲和皮膚真菌感染后角質(zhì)化層軟化，形成蜂窩狀結(jié)構(gòu)，即藥物的滲透通道。由于本品的溶劑能較好的親水和親脂性，故其能保證藥物在通道緩慢有序進入，而不是快速進入到血液中，從而在真菌感染部位不能達到藥物的有效濃度。

本發(fā)明的實例一經(jīng)離體新鮮豬皮透皮實驗，1～24小時內(nèi)測定，在5％乙醇生理鹽水接受液中測得的泊沙康唑3～24小時是緩慢上升至0.015％；測定結(jié)束在皮膚中的殘留0.2％。實驗表明泊沙康唑在皮膚中能較好的保留，且泊沙康唑藥物能得到緩慢的釋放。

由于泊沙康唑?qū)夥€(wěn)定性優(yōu)于伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。本涂膜劑在5000XL10天照度下，涂膜劑的藥效成分泊沙康唑含量、有關(guān)物質(zhì)無變化，而伊曲康唑則在1000XL10含量降5％。本發(fā)明的泊沙康唑涂膜劑療效確切、安全方便，療程短，是一種從外到內(nèi)進行治療甲癬、皮癬等的藥物。

本發(fā)明所述的泊沙康唑涂膜劑，選用的溶劑和滲透促進劑為不揮發(fā)的輔料，具有軟化角質(zhì)層的顯著功效和較強的滲透作用，能夠直接攜帶藥物穿透病甲或角質(zhì)層殺滅真菌。

優(yōu)選的，所述的泊沙康唑涂膜劑，所述增塑劑為甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇-400和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述的泊沙康唑涂膜劑，所述滲透促進劑為月桂醇、氮酮、冰片、樟腦、尿素、薄荷醇、肉豆蔻酸異丙酯、乙醇、甘油、異丙醇、PEG-400、十二烷基甲基亞砜、尿素和EDTA-2Na中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述的泊沙康唑涂膜劑，所述成膜劑為聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、CMC-Na、HPMC、聚乙二醇、明膠、卡波姆、玉米朊、聚乙烯醇縮丁醛、聚丙烯酸樹脂和環(huán)狀糊精中的一種或多種。

進一步，所述的泊沙康唑涂膜劑，所述溶劑為2S-3-L-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、乙醇、丙二醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇、異丙醇、2-辛基十二烷醇、吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮中的一種或多種。

本發(fā)明還保護一種泊沙康唑涂膜劑的制備方法，首先將泊沙康唑通過微射流得到粒度為＜3μm至少65％，且＜5μm至少99％的粒子，然后進行下面的步驟：

(1)將成膜劑與適量水混合，加熱溶脹，得體系A(chǔ)，然后向體系A(chǔ)中加入增塑劑，得膠體B；

(2)將泊沙康唑加入到溶劑中，使充分溶解，然后加入滲透促進劑，混合均勻得到體系C；

(3)將步驟(2)所得的體系C與步驟(1)所得的膠體B混合均勻后調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，即得泊沙康唑的涂膜劑。

進一步，所述的泊沙康唑涂膜劑的制備方法，所述步驟(1)中，加熱溫度為48-52℃。

本發(fā)明的有益效果：

1、本發(fā)明的泊沙康唑涂膜劑抗菌譜廣，能殺死其他耐藥性的其他菌屬，能從根治，防止復(fù)發(fā)。能較好殺死念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌，包括耐其他三唑類藥物的非白色念珠菌株、新型隱球菌和曲霉菌都有強大的抑制活性，也包括威脅人體生命的真菌疾病接合菌病、鐮刀菌病和球孢子菌病等。

2、本發(fā)明的泊沙康唑涂膜劑安全性高，作用持久。本發(fā)明的涂膜劑具有良好的成膜性能，成膜后所含藥物能均勻分布并緩慢釋放，使藥物作用持久而且療效顯著。

3、本發(fā)明的泊沙康唑涂膜劑滲透力強，直達病灶。本發(fā)明的涂膜劑自身與皮膚或甲板中的角蛋白作用，軟化角質(zhì)層，藥物可直接穿透角質(zhì)層的結(jié)締組織深處，殺滅真菌，有效藥物濃度高，透皮能力強，療效顯著，無刺激性。

4、本發(fā)明的泊沙康唑涂膜劑使用時從外形成一層物理隔斷，既能防止其他真菌的感染，又能防止其對外的傳染，使易受或已被真菌感染的指甲/趾甲接觸與其他組織隔開，對傳染源病區(qū)進行全面持續(xù)殺菌，可徹底根治灰指甲，臨床用藥安全，療效可靠。

5、本發(fā)明泊沙康唑涂膜劑的制備方法，工藝簡單，除活性成分外的其他輔劑不干擾活性成分含量的測定，質(zhì)量穩(wěn)定，適用于醫(yī)藥工業(yè)化生產(chǎn)。

6、本發(fā)明泊沙康唑涂膜劑穩(wěn)定性好，涂膜劑主藥在使用環(huán)境中穩(wěn)定性高。在高溫60℃考察10天，加速40℃考察6個月及在5000XL照度下照射10天后，樣品涂抹性能，含量和有關(guān)物質(zhì)無明顯變化。

附圖說明

圖1為實施例1的涂膜劑高效液相色譜檢測的色譜圖。

圖2為實施例1的涂膜劑中有關(guān)物質(zhì)高效液相色譜檢測的色譜圖。

具體實施方式

所舉實施例是為了更好地對本發(fā)明的內(nèi)容進行說明，但并不是本發(fā)明的內(nèi)容僅限于所舉實施例。所以熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容對實施方案進行非本質(zhì)的改進和調(diào)整，還包括各具體實施方式間的任意組合，仍屬于本發(fā)明的保護范圍。

實施例1

涂膜劑的成分組成：

制備方法：

(1)將成膜劑與水混合，加熱至48-52℃下溶脹，得體系A(chǔ)，然后向體系A(chǔ)中加入增塑劑，得膠體B；

(2)將泊沙康唑加入到溶劑中超聲溶解，然后加入滲透促進劑，混合均勻得到體系C；

(3)將步驟(2)所得的體系C與步驟(1)所得的膠體B混合均勻，然后加入防腐劑混合均勻，用氫氧化鈉和枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，即得泊沙康唑的涂膜劑。

實施例2

涂膜劑的成分組成：

制備方法：

(1)將成膜劑與水混合，加熱至48-52℃下溶脹，得體系A(chǔ)，然后向體系A(chǔ)中加入增塑劑，得膠體B；

(2)將泊沙康唑加入到溶劑中超聲溶解，然后加入滲透促進劑，混合均勻得到體系C；

(3)將步驟(2)所得的體系C與步驟(1)所得的膠體B混合均勻后，用氫氧化鈉和枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，即得泊沙康唑的涂膜劑。

實施例3

涂膜劑的成分組成：

制備方法：

(1)將成膜劑與水混合，加熱至48-52℃下溶脹，得體系A(chǔ)，然后向體系A(chǔ)中加入增塑劑，得膠體B；

(2)將泊沙康唑加入到溶劑中超聲溶解，然后加入滲透促進劑，混合均勻得到體系C；

(3)將步驟(2)所得的體系C與步驟(1)所得的膠體B混合均勻后，用氫氧化鈉和枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，即得泊沙康唑的涂膜劑。

實施例4

涂膜劑的成分組成：

制備方法：

(1)將成膜劑與水混合，加熱至48-52℃下溶脹，得體系A(chǔ)，然后向體系A(chǔ)中加入增塑劑，得膠體B；

(2)將泊沙康唑加入到溶劑中超聲溶解，然后加入滲透促進劑，混合均勻得到體系C；

(3)將步驟(2)所得的體系C與步驟(1)所得的膠體B混合均勻后，用氫氧化鈉和枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，即得泊沙康唑的涂膜劑。

實施例5

涂膜劑的成分組成：

制備方法：

(1)將成膜劑與水混合，加熱至48-52℃下溶脹，得體系A(chǔ)，然后向體系A(chǔ)中加入增塑劑，得膠體B；

(2)將泊沙康唑加入到溶劑中超聲溶解，然后加入滲透促進劑，混合均勻得到體系C；

(3)將步驟(2)所得的體系C與步驟(1)所得的膠體B混合均勻后，然后加入防腐劑混合均勻，用氫氧化鈉和枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至4.0-6.0，即得泊沙康唑的涂膜劑。

最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當中。