本發(fā)明涉及一種阿莫西林油混懸劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，為白色粉末，半衰期約為61.3分鐘，在酸性條件下穩(wěn)定，胃腸道吸收率達(dá)90％。阿莫西林殺菌作用強(qiáng)，穿透細(xì)胞膜的能力也強(qiáng)，是應(yīng)用較為廣泛的口服半合成青霉素之一。在獸醫(yī)臨床上，目前國內(nèi)外阿莫西林的相關(guān)制劑主要以阿莫西林鈉無菌粉針為主，其缺陷是難以發(fā)揮長效作用，頻繁給藥非常不便，也給動物帶來較大痛苦。油混懸劑系將難溶性藥物分散于油相中形成的非均相液體制劑，其最大特點為使藥物作用時間延長，減少用藥次數(shù)，可降低給藥的勞動強(qiáng)度和減少對機(jī)體的應(yīng)激。目前，雖然有將阿莫西林制備成油混懸劑的相關(guān)報道，但由于油混懸劑尤其是注射用油混懸劑的制備較為困難，現(xiàn)有產(chǎn)品大多都存在物理穩(wěn)定性不佳、重分散性較差等問題；另外，油混懸劑經(jīng)過長時間貯存，往往會出現(xiàn)藥物含量下降、變色、沉降后結(jié)塊等現(xiàn)象，嚴(yán)重影響藥效的發(fā)揮。因此，亟需對阿莫西林油混懸劑的制劑處方和制備工藝進(jìn)行改進(jìn)，以得到一種質(zhì)量更好的產(chǎn)品。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種阿莫西林油混懸劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種油混懸劑，所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：阿莫西林10g、表面活性劑0.9～1.0g、膠體保護(hù)劑1.0～4.0g、助懸劑3.0～15.0g，余量為油相。進(jìn)一步地，所述的表面活性劑為司班-80、吐溫-80、大豆磷脂中一種或兩種以上的混合物。進(jìn)一步地，所述的表面活性劑由下述組分組成：吐溫-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g。進(jìn)一步地，所述的膠體保護(hù)劑為硅酸鋁鎂和硬脂酸鎂質(zhì)量比1：1的混合物。進(jìn)一步地，所述膠體保護(hù)劑由下述組分組成：硅酸鋁鎂0.5g、硬脂酸鎂0.5g。進(jìn)一步地，所述的助懸劑由下述組分組成：泊洛沙姆1.0～5.0g、聚乙二醇60001.0～5.0g、羧甲基纖維素鈉1.0～5.0g。進(jìn)一步地，所述的助懸劑由下述組分組成：泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g、羧甲基纖維素鈉1.0g。進(jìn)一步地，所述的油相為大豆油、苯甲酸芐酯的混合物或大豆油、肉豆蔻酸異丙酯的混合物；其中，苯甲酸芐酯在所述混合物中的體積百分比為30％～50％；肉豆蔻酸異丙酯在所述混合物中的體積百分比為20％～50％。進(jìn)一步地，苯甲酸芐酯或肉豆蔻酸異丙酯在所述混合物中的體積百分比為30％。進(jìn)一步地，所述混懸劑每100mL含有如下原輔料：阿莫西林10g、吐溫-800.3g、司班-800.3g、大豆磷脂0.3g、硅酸鋁鎂0.5g、硬脂酸鎂0.5g、泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g、羧甲基纖維素鈉1.0g，余量為體積百分比為70％:30％的大豆油:苯甲酸芐酯或肉豆蔻酸異丙酯。本發(fā)明提供了一種所述油混懸劑的制備方法，包括如下步驟：將油相加熱至60℃～70℃，加入膠體保護(hù)劑、表面活性劑，冷卻至15～25℃，加入助懸劑，最后加入阿莫西林，攪拌均勻，均質(zhì)，即得；或，將油相加熱至60℃～70℃，加入膠體保護(hù)劑、泊洛沙姆、聚乙二醇，熔化，加入表面活性劑，冷卻至15～25℃，加入羧甲基纖維素鈉，最后加入阿莫西林，攪拌均勻，均質(zhì)，即得。本發(fā)明提供了一種阿莫西林油混懸劑。在采用特定輔料種類及用量配比的條件下，本發(fā)明制備得到的混懸劑物理穩(wěn)定性、通針性及重分散性良好，且在4℃～60℃環(huán)境中貯存3個月未見質(zhì)量下降的情況，表明其質(zhì)量穩(wěn)定。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實施方式本發(fā)明具體實施方式中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。實施例1本發(fā)明阿莫西林油混懸劑的制備取大豆油40ml，加入苯甲酸芐酯30ml(或肉豆蔻酸異丙酯30ml)，加熱(60℃-70℃)混合均勻后，加入膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1:1混合物1.0g)、助懸劑(泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g)，助懸劑熔化后攪拌均勻，加入表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)，冷卻至室溫(15～25℃)后加入助懸劑(羧甲基纖維素鈉1.0g)，攪拌均勻，加入阿莫西林10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得本發(fā)明阿莫西林油混懸液。以下通過實驗例證明本發(fā)明的有益效果。1、材料阿莫西林，華北制藥集團(tuán)；苯甲酸芐酯，上海皓月日化有限公司；聚乙二醇-6000，阿拉丁試劑有限公司；泊洛沙姆-188，北京鳳禮國際貿(mào)易有限公司；硬脂酸鋁，硬脂酸鎂，吐溫-80，司班-80、甲醇、磷酸二氫鈉等化學(xué)試劑，西隴化工有限公司；甲醇，賽默飛世爾(中國)有限公司，均質(zhì)機(jī)，上海恒川機(jī)械設(shè)備有限公司。2、檢測方法參考《中國獸藥典》對混懸液的要求，擬用以下方法檢查制備的阿莫西林混懸液。2.1沉降體積比用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖1min，記下混懸物的開始高度H0，靜置3小時，記下混懸物的最終高度H，按下式計算：沉降體積比＝H/H0沉降體積比不小于0.90。2.2通針性取供試品，振搖后用12號針頭吸取，1分鐘內(nèi)吸取體積不少于2ml。2.3參考乳劑的離心標(biāo)準(zhǔn)，將供試品以4000r/min的轉(zhuǎn)速離心15min后振搖，應(yīng)易分散。3、混懸液的制備取油相適量，加熱至60℃-70℃，按擬定的比例加入表面活性劑、抗氧化劑、膠體保護(hù)劑、助懸劑溶解，冷卻至室溫后加入阿莫西林?jǐn)嚢杈鶆?，用均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，即得。實驗例1油相種類對阿莫西林混懸劑質(zhì)量的影響分別以大豆油、菜籽油、花生油、玉米油、白油、油酸乙酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯、大豆油-苯甲酸芐酯(體積比50％：50％)、大豆油-肉豆蔻酸異丙酯(體積比50％：50％)、大豆油-油酸乙酯(體積比50％：50％)作為油相，并配合表面活性劑司盤-80(5％w/v)、抗氧化劑對羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(10％w/v)制備不同的混懸劑，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表1。表1采用不同種類油相制備混懸劑的質(zhì)量評價結(jié)果由表1可以得出，以單一植物、礦物油為油相制備的阿莫西林混懸液離心后均不能分散。以單一酯類為油相制備的阿莫西林混懸液沉降體積比不符合《中國獸藥典》規(guī)定；三組分油/酯的復(fù)合油相混懸液沉降體積比亦小于0.9，不符合《中國獸藥典》規(guī)定。復(fù)合油相中僅大豆油-苯甲酸芐酯和大豆油-肉豆蔻酸異丙酯制備的阿莫西林混懸劑既能達(dá)到沉降體積比的標(biāo)準(zhǔn)，又能離心后重分散，表明其質(zhì)量符合要求。實驗例2復(fù)合油相的組成比例對阿莫西林混懸劑質(zhì)量的影響分別根據(jù)表2所示的比例制備復(fù)合油相，并配合表面活性劑司盤-80(5％w/v)、抗氧化劑對羥基叔丁基茴香醚(BHA)(0.02％w/v)，增稠劑硬脂酸鋁(1％w/v)及主藥阿莫西林(10％w/v)制備不同的混懸劑，考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表2。表2根據(jù)不同復(fù)合油相組成比例制備混懸劑的質(zhì)量評價結(jié)果結(jié)合表1和表2的試驗結(jié)果可以得出，苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯分別與大豆油制備復(fù)合油相時，在苯甲酸芐酯比例為30％-50％v/v，或者肉豆蔻酸異丙酯的比例為20％-50％v/v時，均能制備得到質(zhì)量較好的混懸劑；其中，苯甲酸芐酯或肉豆蔻酸異丙酯的比例為30％v/v時制備得到的混懸劑質(zhì)量最佳。實驗例3表面活性劑種類和用量對混懸劑質(zhì)量的影響分別根據(jù)表3所示的表面活性劑種類和用量，以大豆油70％-苯甲酸芐酯30％復(fù)合油相制備阿莫西林(10％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表3。表3根據(jù)不同表面活性劑種類和用量制備混懸劑的質(zhì)量評價結(jié)果由表3的實驗結(jié)果可以得出，各組制備的混懸劑質(zhì)量均符合要求，表明司班-80、吐溫-80、大豆磷脂均適宜作為表面活性劑在本發(fā)明混懸劑中使用。其中，0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂組表面活性劑的用量較其它組少，從安全性方面考慮更優(yōu)。實驗例4膠體保護(hù)劑種類對阿莫西林混懸劑質(zhì)量的影響分別采用表4所示的膠體保護(hù)劑，以大豆油70％-苯甲酸芐酯30％復(fù)合油相和表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)制備阿莫西林(10％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表4。表4采用不同膠體保護(hù)劑制備混懸劑的質(zhì)量評價結(jié)果由表4的結(jié)果可以得出，以硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、硅酸鋁鎂作為膠體保護(hù)劑制備的混懸劑質(zhì)量均符合要求，但是，加入硬脂酸鋁后混懸液的顏色為黃色，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的顏色范圍(類白色至淡黃色油混懸液體，沉淀后上清液為無色，沉淀為類白色至淡黃色)，因此不宜添加于本發(fā)明混懸液中。實驗例5膠體保護(hù)劑用量對阿莫西林混懸劑質(zhì)量的影響分別采用表5所示的膠體保護(hù)劑種類及用量，并用油相(大豆油70％+苯甲酸芐酯30％)和表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)制備阿莫西林(10％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表5。表5根據(jù)不同膠體保護(hù)劑用量制備混懸劑的質(zhì)量評價結(jié)果由表5可以得出，在膠體保護(hù)劑總量相同的情況下，使用硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1復(fù)合物得到的混懸劑通針性均明顯優(yōu)于單獨使用硬脂酸鎂或硅酸鋁鎂。此外，硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物添加量為1.0％-4.0％時，均能制備得到質(zhì)量較好的混懸劑；其中，添加量為1.0％時，通針性最佳。綜合表4、表5實驗結(jié)果，硅酸鋁鎂和硬脂酸鎂質(zhì)量比1：1的混合物為最適宜的復(fù)合膠體保護(hù)劑，且添加量為1.0％時最佳。實驗例6助懸劑種類及用量對阿莫西林混懸劑質(zhì)量的影響分別單獨將泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30在大豆油中分散，結(jié)果表明只有泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮K30四種助懸劑在大豆油中分散性較好，說明上述四種物質(zhì)適宜作為助懸劑使用。分別采用表6～8所示的助懸劑，并用油相(大豆油70％+苯甲酸芐酯30％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)和膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物1.0％)制備阿莫西林(10％w/v)混懸液，并考察其沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表6～8。表6不同單一助懸劑制備混懸劑的質(zhì)量評價結(jié)果助懸劑及用量(％w/v)沉降體積比通針性(ml)離心后再分散泊洛沙姆1882.0％1.003.9不易分散泊洛沙姆1885.0％1.003.2不易分散泊洛沙姆1888.0％1.002.8不易分散聚乙二醇60002.0％1.003.9不易分散聚乙二醇60005.0％1.003.5不易分散聚乙二醇60008.0％1.002.4不易分散羧甲基纖維素鈉2.0％1.003.5不易分散羧甲基纖維素鈉5.0％1.002.9不易分散羧甲基纖維素鈉8.0％1.002.1不易分散聚乙烯吡咯烷酮K302.0％1.003.8不易分散聚乙烯吡咯烷酮K305.0％1.002.9不易分散聚乙烯吡咯烷酮K308.0％1.002.3不易分散根據(jù)表6的實驗結(jié)果可得，以泊洛沙姆188、聚乙二醇6000、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮K30作為助懸劑均能制備得到沉降體積比、通針性符合要求的混懸劑，但混懸劑離心后不易分散；而且，在助懸劑用量增加的情況下，混懸液通針性均顯著降低。上述結(jié)果表明，僅使用單一種類的助懸劑難以得到質(zhì)量較好的混懸劑。表7兩組分復(fù)合助懸劑制備混懸劑的質(zhì)量評價結(jié)果由表7的試驗結(jié)果可得，加入聚乙烯吡咯烷酮K30后混懸液的重分散性不佳，表明其不適宜添加于本發(fā)明混懸液中。表8三組分復(fù)合助懸劑制備混懸劑的質(zhì)量評價結(jié)果由表8可知，在泊洛沙姆添加量1.0％-5.0％，聚乙二醇6000添加量1.0％-5.0％，羧甲基纖維素鈉添加量1.0％-5.0％的條件下，均能制備得到質(zhì)量符合獸藥典規(guī)定的混懸劑；其中，以泊洛沙姆1885.0％+聚乙二醇60002.5％+羧甲基纖維素鈉1.0％為助懸劑，制備得到的混懸劑沉降體積比、通針性、重分散性等各項指標(biāo)綜合評價為最佳。實驗例7抗氧化劑種類及用量對阿莫西林混懸劑質(zhì)量的影響分別以維生素C棕櫚酯(0.01％-0.02％w/v)、叔丁基對羥基茴香醚(0.005％-0.02％w/v)、沒食子酸丙酯(0.05％-0.1％w/v)、維生素E(0.05％-0.075％w/v)為抗氧化劑，并用油相(大豆油70％+苯甲酸芐酯30％)、表面活性劑(0.3％吐溫-80+0.3％司班-80+0.3％大豆磷脂)、膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物1.0％)和助懸劑(泊洛沙姆1885.0％+聚乙二醇60002.5％+羧甲基纖維素鈉1.0％)制備阿莫西林(10％w/v)混懸液，并用空白對照，于80℃水浴中放置12小時，觀察其外觀。觀察結(jié)果：加入抗氧化劑的混懸液均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，空白對照顏色變化不大，表明本發(fā)明阿莫西林混懸劑不易發(fā)生氧化，穩(wěn)定性較佳，因此不需添加抗氧化劑。實驗例8制備工藝對阿莫西林混懸劑質(zhì)量的影響本次試驗比較了將泊洛沙姆188和聚乙二醇6000加熱熔化，或直接于室溫下加入油相的助懸效果。具體實驗方法如下：制備工藝A：取大豆油40ml，加入苯甲酸芐酯30ml(或肉豆蔻酸異丙酯30ml)，保持加熱60℃-70℃，將油相混合均勻，加入膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物1.0g)溶解，加入助懸劑泊洛沙姆1885.0g和聚乙二醇60002.5g，熔化并攪拌均勻，加入表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)；將上述混合物冷卻至室溫(15～25℃)，加入助懸劑羧甲基纖維素鈉1.0g，攪拌均勻，加入阿莫西林10g，攪拌均勻，用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得阿莫西林油混懸液A。制備工藝B：取大豆油40ml，加入苯甲酸芐酯30ml(或肉豆蔻酸異丙酯30ml)，保持加熱60℃-70℃，將油相混合均勻，加入膠體保護(hù)劑(硅酸鋁鎂硬脂酸鎂1：1混合物1.0g)、表面活性劑(大豆磷脂0.3g、吐溫-800.3g和司班-800.3g)；將上述混合物冷卻至室溫(15～25℃)，加入助懸劑(泊洛沙姆1885.0g、聚乙二醇60002.5g、羧甲基纖維素鈉1.0g)，攪拌均勻，加入阿莫西林10g，攪拌均勻后用大豆油定容至100ml，均質(zhì)，即得阿莫西林油混懸液B。分別考察混懸液A、B的沉降體積比、通針性、離心后的分散情況，結(jié)果見表9。表9采用不同工藝制備混懸劑的質(zhì)量評價結(jié)果制劑工藝沉降體積比通針性(ml)離心后再分散A1.004.2易分散B0.982.9易分散實驗結(jié)果：泊洛沙姆188和聚乙二醇6000經(jīng)加熱熔化，或者將二者直接加入油相中，均能制備得到質(zhì)量符合獸藥典規(guī)定的混懸劑；其中，經(jīng)熔化的混懸液通針性更佳。實驗例9本發(fā)明阿莫西林混懸劑的穩(wěn)定性試驗將實施例1制備的本發(fā)明阿莫西林油混懸液分別置于4℃、25℃、40℃和60℃環(huán)境中放置3個月，參照阿莫西林注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測含量(農(nóng)業(yè)部新獸藥評審中心.獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯編[S].中國農(nóng)業(yè)出版色，2013)，結(jié)果見表10。表10本發(fā)明混懸劑的穩(wěn)定性性試驗由表10可知，本發(fā)明混懸劑在不同環(huán)境下放置3個月，其含量、通針性、沉降體積比及分散性變化并不顯著，說明本品穩(wěn)定性良好。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明混懸劑即使在60℃放置3個月后，含量均合格、易分散且不變色，說明本發(fā)明產(chǎn)品在常溫(25℃)條件下可放置2-3年，其含量合格、易分散、不變色，不會出現(xiàn)絮凝、通針性差、沉降后結(jié)塊等現(xiàn)象。上述實驗結(jié)果證明本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量明顯優(yōu)于現(xiàn)有的阿莫西林油混懸劑。當(dāng)前第1頁1 2 3