本發(fā)明涉及一種藥物新用途，具體地涉及拉替拉韋預(yù)防或治療缺血性心血管疾病。
背景技術(shù)：
冠心病(coronary heart disease,CHD)，是以動脈粥樣硬化病變?yōu)榛A(chǔ)，因冠狀動脈狹窄、血栓形成而導(dǎo)致心肌組織病理和功能損害的一組疾病。冠心病的病因和發(fā)病機制尚未明確，可能與高脂血癥、高血壓、糖尿病、肥胖癥及吸煙等因素有關(guān)。2003年至2006年美國健康與營養(yǎng)調(diào)查研究數(shù)據(jù)顯示：約有1760萬20歲以上的美國人患有冠心病，其發(fā)病率為7.9％，并且20歲以上的美國人患心肌梗死的發(fā)病率高達(dá)3.6％；美國心臟、肺和血液研究所的調(diào)查研究表明：2010年美國將新增78.5萬冠心病患者，同時約有47萬患者冠心病復(fù)發(fā)；2006年，美國每6個病逝的人中就會有1個冠心病患者。流行病學(xué)資料顯示，目前全球心衰患者的數(shù)量已高達(dá)2250萬，并且仍以每年200萬的速度遞增。Framingham Heart Study報告指出：目前導(dǎo)致心衰的主要疾病是冠心病而不是以往的高血壓或心臟瓣膜疾病。在過去的40年，美國男性因冠心病而導(dǎo)致的心衰每10年的增長率為26％，而女性增長率高達(dá)48％[Gheorghiade M,Sopko G,De Luca L,Velazquez EJ,Parker JD,Binkley PF,Sadowski Z,Golba KS,Prior DL,Rouleau JL,Bonow RO.Navigating the Crossroads of Coronary Artery Disease and Heart Failure.Circulation.2006；114(11):1202-1213.]。因此，控制冠心病病情、改善冠心病預(yù)后具有重要意義。
拉替拉韋(Raltegravir，商品名：)是美國FDA批準(zhǔn)的整合酶抑制劑，劑量為400mg，每日2次，能快速抑制HIV復(fù)制，與其它抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療人類免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染。拉替拉韋在預(yù)防或治療缺血性心腦血管疾病的藥理作用未見報道。本發(fā)明人通過大量的研究發(fā)現(xiàn)拉替拉韋可預(yù)防或治療缺血性心血管疾病。。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了拉替拉韋在制備治療或預(yù)防缺血性心血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了拉替拉韋在制備治療或預(yù)防冠心病、心絞痛、心肌缺血的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了拉替拉韋在制備治療或預(yù)防心衰的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的藥物在用于缺血性心腦血管疾病時，其使用劑量范圍是200mg～3200mg，
具體實施方式
具體實施例
試驗例1拉替拉韋對大鼠心肌缺血損傷的影響
1.1實驗材料
拉替拉韋(純度99.5％，購買于上海翰香生物科技有限公司)
氯化硝基四氮唑藍(lán)(N-BT)，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站提供
實驗動物：普通級SD大鼠，雄性，體重280g－350g，雌雄各半，山東綠葉制藥股份有限公司實驗動物中心提供，合格證號：SYXK(魯)20030020。
1.2方法與結(jié)果：
動物隨機分為模型對照組(生理鹽水)、硝苯地平組(6mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組1(20mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組2(80mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組3(160mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組4(320mg/kg)。每組10只。禁食12小時后，ip.烏拉坦(1.2g/kg)麻醉，測肢體Ⅱ?qū)?lián)心電圖。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左緣1cm處，剪開胸壁肌肉及二條肋骨，迅速打開胸腔，暴露心臟，在動脈圓錐與左心耳之間結(jié)扎左冠狀動脈，立即將心臟放回，排擠出胸腔空氣，用止血鉗閉合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地平組在麻醉前灌胃給藥，灌胃給藥組連續(xù)給藥3天，于第2天給藥后禁食16h后，第3天給藥30分鐘后手術(shù)。記錄給藥前及給藥后1.5h、3h心電圖，測量心電圖J點的升高值，6h后取出心臟，以冷生理鹽水洗凈后，-20℃冰箱冷凍過夜。次日，將冷凍的心臟由結(jié)扎處至心尖部等厚切成5片，浸入新鮮配制的0.25％N-BT磷酸緩沖液(pH 7.4)中。37℃水浴振搖10～15min。用濾紙吸干切片表面的染色液，分離染色部分和未染色部分，稱重，記算梗死面積。梗死面積(％)＝梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100％。數(shù)據(jù)用表示，以組間t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。
結(jié)果如表1所示，心肌缺血6小時后，模型組大鼠缺血面積達(dá)到29％左右。拉替拉韋灌胃劑量組1(20mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組2(80mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組3(160mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組4(320mg/kg)降低肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖J點的升高、減少缺血面積(與模型組比較，p<0.05或p<0.01)；拉替拉韋灌胃組3(160mg/kg)與拉替拉韋灌胃組4(320mg/kg)比較，對肢體導(dǎo)聯(lián)心電圖J點的升高及缺血面積無明顯差異(p>0.05)。
表1拉替拉韋對大鼠心肌缺血損傷的影響(n＝10)
與模型對照組比較，*P<0.05，**P<0.01。
試驗例2拉替拉韋對心肌缺血損傷導(dǎo)致的大鼠心衰的影響
2.1實驗材料
拉替拉韋(純度99.5％，購買于上海翰香生物科技有限公司)
戊巴比妥鈉，國藥集團化學(xué)試劑有限公司，規(guī)格：25g，批號：F20041117。
注射用鹽酸地爾硫卓：天津田邊制藥有限公司，規(guī)格：10mg/支，批號：0903013
單道心電圖機，F(xiàn)X-2111，北京福田電子醫(yī)療儀器有限公司；
16導(dǎo)生理記錄儀，美國BIC公司；
Millar導(dǎo)管，美國Millar公司
實驗動物：SPF級SD大鼠，雄性，初始體重260±20g，山東綠葉制藥有限公司提供，動物合格證：SCXK(魯)2009-0009。
2.2方法與結(jié)果：
2.2.1冠脈結(jié)扎致大鼠急性心肌梗死模型的制作
將SD大鼠以0.5％戊巴比妥鈉溶液(30mg/kg)腹腔麻醉后，立即仰位固定于手術(shù)臺上，將心電圖機針形電極插入大鼠四肢皮下，記錄正常標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ?qū)?lián)心電圖(ECG)。然后沿胸骨左緣3～4肋間開胸，暴露心臟，距左心耳下緣2mm水平處，結(jié)扎左冠狀動脈前降支(假手術(shù)組的大鼠僅穿線不結(jié)扎)，結(jié)扎后立即擠出胸腔氣體，關(guān)閉胸腔，術(shù)后5min立即記錄心電圖，以J點抬高>0.1mv作為心肌梗死模型復(fù)制成功的標(biāo)志。
2.2.2動物分組及給藥
根據(jù)2h的J點抬高值進(jìn)行分組：假手術(shù)組、模型組、注射用地爾硫卓1mg/kg組，拉替拉韋灌胃劑量組1(20mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組2(80mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組3(160mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組4(320mg/kg)，每天灌胃1次，連續(xù)14天，假手術(shù)組 和模型組大鼠灌胃等體積的生理鹽水。
2.2.3指標(biāo)測定
末次給藥24h后，以20％烏拉坦(1.2g/kg)腹腔注射麻醉，仰臥固定，常規(guī)剪毛、消毒，取頸部正中切口，暴露兩側(cè)頸總動脈，分離右頸總動脈，右頸總動脈逆行插入Millar導(dǎo)管，進(jìn)而送至左心室。測定左室內(nèi)壓(LVSP)、左室內(nèi)壓變化最大速率(±dp/dtmax)。
2.2.4數(shù)據(jù)處理
數(shù)據(jù)以表示，組間T-Test檢驗。
2.2.5試驗結(jié)果
結(jié)果如表2所示，與模型組比較，拉替拉韋灌胃劑量組1(20mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組2(80mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組3(160mg/kg)、拉替拉韋灌胃劑量組4(320mg/kg)能夠顯著升高±dp/dtmax及心室內(nèi)收縮壓(P<0.05或P<0.01)。拉替拉韋灌胃組3(160mg/kg)與拉替拉韋灌胃組4(320mg/kg)比較，對升高+dp/dtmax、-dp/dtmax及心室內(nèi)收縮壓無明顯差異(p>0.05)。
表2拉替拉韋對心肌梗死大鼠血流動力學(xué)的影響
P<0.05，**P<0.01與模型組比較；#P<0.01，與假手術(shù)組組比較。