本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種抗腫脹藥物組合物，本發(fā)明還涉及一種含有該組合物的復(fù)方七葉皂苷a、b脂質(zhì)體水凝膠貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
七葉皂苷又稱(chēng)七葉皂苷酸，為從七葉樹(shù)科七葉樹(shù)屬植物種子提取得到的總皂苷、β-七葉皂苷或異七葉皂苷等的總稱(chēng)，屬于三萜皂苷類(lèi)。七葉皂苷的水溶解度較差，為增加其溶解度，常將其制成鈉鹽。研究證明，七葉皂苷中含量較高的成分為七葉皂苷a、b、c、d。七葉皂苷能降低病理性毛細(xì)血管通透性增高，增加靜脈張力，減少炎性物質(zhì)滲出，具有抗炎、消腫、止痛、改善血液循環(huán)、促進(jìn)急性閉合性軟組織損傷恢復(fù)等作用。
七葉皂苷口服生物利用度不高，注射對(duì)血管刺激性較大，而外部用藥使藥物通過(guò)皮膚的滲透作用到達(dá)機(jī)體內(nèi)部，具有如下優(yōu)點(diǎn)：①可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)和藥物在胃腸道內(nèi)的降解，藥物吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個(gè)體差異；②一次給藥可以長(zhǎng)時(shí)間使藥物以恒定的速率進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長(zhǎng)給藥間隔；③避免了口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應(yīng)。
目前已有七葉皂苷鈉軟膏、氣霧劑、搽劑等外用劑型問(wèn)世，現(xiàn)有七葉皂苷外用制劑具有透皮吸收效果差、治療時(shí)間短、皮膚刺激性大、抗腫脹效果不理想等缺點(diǎn)。
水楊酸二乙胺具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用，主要用于用于風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的主要是針對(duì)現(xiàn)有七葉皂苷外用制劑的透皮吸收效果差、皮膚刺激性大、治療時(shí)間短、抗腫脹效果不理想等缺陷，提供一種抗腫脹藥物組合物，以及含有該組合物的復(fù)方七葉皂苷a、b脂質(zhì)體水凝膠貼劑及其制備方法。
本發(fā)明提供的抗腫脹藥物組合物由七葉皂苷a或其鹽、七葉皂苷b或其鹽、水楊酸二乙胺組成，所述七葉皂苷a或其鹽、七葉皂苷b或其鹽、水楊酸二乙胺的重量比為0.3-1.5∶0.5-1∶2-5。
本發(fā)明提供的復(fù)方七葉皂苷a、b脂質(zhì)體水凝膠貼劑，包括粘膠層、背襯層和覆蓋于粘膠層上的脂質(zhì)體水凝膠，所述脂質(zhì)體水凝膠的活性成分是以上所述的抗腫脹藥物組合物，其余為脂質(zhì)體水凝膠基質(zhì)。
優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體水凝膠由以下重量配比的成分組成：
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述脂質(zhì)體水凝膠由以下重量配比的成分組成：
優(yōu)選地，所述磷脂為大豆磷脂或卵磷脂。
優(yōu)選地，所述抗氧化劑為抗壞血酸。
優(yōu)選地，所述凝膠基質(zhì)高分子材料為纖維素衍生物，卡波姆、海藻酸鹽、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、明膠、卡拉膠中的一種或多種。其中，纖維素衍生物包括但不限于乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
優(yōu)選地，所述保濕劑為甘油、山梨醇、丙二醇中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述促滲劑為氮酮、冰片、薄荷中的一種或多種。
優(yōu)選地，所述溶劑為重量濃度為20-50％的乙醇溶液。
本發(fā)明提供的復(fù)方七葉皂苷a、b脂質(zhì)體水凝膠貼劑的制備方法包括以下步驟：
1)取磷脂、膽固醇、抗氧化劑，加入溶劑溶解，再加入七葉皂苷a或其鹽、七葉皂苷b或其鹽、水楊酸二乙胺，混合均勻，置于30～50℃溫度下恒溫水浴，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至形成薄膜，再加入ph為5～7的緩沖液，攪拌振搖，直至形成混懸液，過(guò)濾，得脂質(zhì)體溶液；
2)取凝膠基質(zhì)高分子材料，加溶劑攪拌充分溶脹，再加入保濕劑、促滲劑和步驟1)得到的脂質(zhì)體溶液，調(diào)節(jié)ph值至4.0～6.5，繼續(xù)攪拌混勻并超聲脫氣至無(wú)氣泡，涂布于粘膠層上，晾干至表面固化，然后覆蓋上背襯層，切割成合適的大小，密閉，封裝，即得。
本發(fā)明的有益效果是：
1.與普通貼劑相比，本發(fā)明具有更好透皮吸收效果，主要體現(xiàn)在以下兩點(diǎn)：1)總透過(guò)率高；2)具有緩控釋效果，藥物能以一定速率緩慢釋放，從而在皮膚內(nèi)形成恒定的血藥濃度，有利于延長(zhǎng)藥物的治療時(shí)間。
2.具有更好的抗腫脹能力，七葉皂苷a、七葉皂苷b、水楊酸二乙胺具有顯著的協(xié)同增效作用。
3.皮膚刺激性小，安全性高。
具體實(shí)施方式
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。
實(shí)施例1
制備方法：1)取大豆磷脂25g、膽固醇5g、抗壞血酸0.5g于容器中，加入30％乙醇溶液200g溶解，再加入七葉皂苷a1g、七葉皂苷b0.6g、水楊酸二乙胺2.5g，混合均勻，置于45℃溫度下恒溫水浴，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑至形成薄膜，然后加入ph為6的pbs緩沖液，攪拌振搖，直至形成混懸液，過(guò)濾，收集濾液，得脂質(zhì)體溶液65g；
2)取卡波姆5g，加30％乙醇溶液60g攪拌充分溶脹，再加入甘油2g、氮酮3.5g和步驟1)得到的脂質(zhì)體溶液65g，用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至6，繼續(xù)攪拌混勻并超聲脫氣至無(wú)氣泡，得復(fù)方七葉皂苷脂質(zhì)體水凝膠135g，涂布，晾干至表面固化，覆蓋上背襯層，切割成合適的大小，密閉，封裝，制成含脂質(zhì)體水凝膠100g的貼劑。
實(shí)施例2
制備方法：1)取卵磷脂15g、膽固醇8g、抗壞血酸0.2g于容器中，加入40％乙醇溶液150g溶解，加入七葉皂苷a鈉鹽1.2g、七葉皂苷b鈉鹽0.5g、水楊酸二乙胺2g，混合均勻，置于40℃溫度下恒溫水浴，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑至形成薄膜，然后加入ph為5.5的pbs緩沖液，攪拌振搖，直至形成混懸液，過(guò)濾，收集濾液，得脂質(zhì)體溶液55g；
2)取羥丙基甲基纖維素3g，加40％乙醇溶液70g攪拌充分溶脹，再加入甘油1.5g、丙二醇0.5g、冰片1.5g、薄荷1g和步驟1)得到的脂質(zhì)體溶液55g，用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至5，繼續(xù)攪拌混勻并超聲脫氣至無(wú)氣泡，得復(fù)方七葉皂苷脂質(zhì)體水凝膠132g，涂布，晾干至表面固化，覆蓋上背襯層，切割成合適的大小，密閉，封裝，制成含脂質(zhì)體水凝膠100g的貼劑。
實(shí)施例3
制備方法：1)取卵磷脂20g、膽固醇3g、抗壞血酸0.8g于容器中，加入25％乙醇溶液150g溶解，再加入七葉皂苷a賴(lài)氨酸鹽0.5g、七葉皂苷b賴(lài)氨酸鹽1g、水楊酸二乙胺4g，混合均勻，置于50℃溫度下恒溫水浴，并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑至形成薄膜，然后加入ph為7的pbs緩沖液，攪拌振搖，直至形成混懸液，過(guò)濾，收集濾液，得脂質(zhì)體溶液70g；
2)取海藻酸鈉4g、明膠2g，加25％乙醇溶液60g攪拌充分溶脹，再加入甘油1g、氮酮2g和步驟1)得到的脂質(zhì)體溶液70g，用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至5.5，繼續(xù)攪拌混勻并超聲脫氣至無(wú)氣泡，得復(fù)方七葉皂苷脂質(zhì)體水凝膠139g，涂布，晾干至表面固化，覆蓋上背襯層，切割成合適的大小，密閉，封裝，制成含脂質(zhì)體水凝膠100g的貼劑。
試驗(yàn)例
1.透皮吸收實(shí)驗(yàn)
取sd大鼠，采用10％na2s水溶液褪除背部毛，次日斷頸處死，立即剪下背部皮膚，剔除皮下組織和脂肪，生理鹽水反復(fù)沖洗干凈后，剪成適當(dāng)大小，檢查皮膚完整性。采用改良franz立式雙室擴(kuò)散池(有效面積為2.92cm2)，將處理好的大鼠皮膚固定于擴(kuò)散池的兩室之間，角質(zhì)層面向供給室。將實(shí)施例1-3制備的脂質(zhì)體水凝膠貼劑精密取0.5g置于供給室，向接收室中加入7ml接收液，接收液為pbs緩沖液(0.01m，ph7.4)。設(shè)定恒溫水浴為32℃，以150r/min磁力攪拌。分別于2、4、6、8、10、12h取0.5ml接收液，同時(shí)補(bǔ)充0.5mlpbs緩沖液，經(jīng)0.45μm濾膜過(guò)濾后，取20μl進(jìn)樣測(cè)定七葉皂苷a或其鹽、七葉皂苷b或其鹽、水楊酸二乙胺，計(jì)算藥物濃度和累積透過(guò)率。
七葉皂苷a或其鹽、七葉皂苷b或其鹽、水楊酸二乙胺累積透過(guò)率-時(shí)間結(jié)果見(jiàn)表1－3。
表1實(shí)施例1的累積透過(guò)率(％)
表2實(shí)施例2的累積透過(guò)率(％)
表3實(shí)施例3的累積透過(guò)率(％)
從以上結(jié)果可以看出，1)本發(fā)明具有較高的總透過(guò)率，其中七葉皂苷a或其鹽的12小時(shí)總透過(guò)率達(dá)35％以上，七葉皂苷b或其鹽的12小時(shí)總透過(guò)率達(dá)28％以上，水楊酸二乙胺的12小時(shí)總透過(guò)率達(dá)27％以上，均明顯高于普通貼劑；2)本發(fā)明具有緩控釋作用，能夠以一定速率緩慢釋放，從而在皮膚內(nèi)形成恒定的血藥濃度，有利于延長(zhǎng)藥物的治療時(shí)間，而普通貼劑的釋放速度很快，4小時(shí)左右即達(dá)到峰值。
2.抗腫脹試驗(yàn)
采用小鼠耳腫脹模型，設(shè)空白組、七葉皂苷a組、七葉皂苷b組、水楊酸二乙胺組，七葉皂苷a+七葉皂苷b+水楊酸二乙胺組合物組，每組10只動(dòng)物，涂藥后測(cè)定腫脹度，結(jié)果見(jiàn)表4。
表4抗腫脹作用試驗(yàn)結(jié)果(n＝10)
以上結(jié)果表明，組合物的抗腫脹能力明顯優(yōu)于單獨(dú)使用七葉皂苷a、七葉皂苷b、水楊酸二乙胺，證明三者具有協(xié)同增效的作用。
3.皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)
取健康家兔(2.0±0.2kg)20只，隨機(jī)分為2組，每組雌雄各半，考察實(shí)施例1制備的脂質(zhì)體水凝膠貼劑和按常規(guī)方法制備的七葉皂苷a普通貼劑(不含七葉皂苷b和水楊酸二乙胺)的皮膚刺激性。于給藥前24h，用10％硫化鈉溶液將動(dòng)物脊柱兩側(cè)毛脫掉，每側(cè)去毛范圍約3cm×3cm，不可損傷表皮。試驗(yàn)采用同體左右側(cè)自身對(duì)照法。左、右側(cè)去毛區(qū)分別給予脂質(zhì)體凝膠和水。每天2次，連續(xù)給藥一周，于第8天用溫水洗去殘留受試藥物，觀察給藥部位有無(wú)紅斑及水腫情況，無(wú)紅斑或水腫定為0級(jí)，有紅斑或水腫則按由輕到重定為1-4級(jí)。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)結(jié)果
從以上結(jié)果可以看出，本發(fā)明皮膚刺激反應(yīng)發(fā)生率較低，沒(méi)有1例紅斑、水腫出現(xiàn)，而七葉皂苷a普通貼劑的皮膚刺激反應(yīng)發(fā)生率較高，且癥狀更為嚴(yán)重，好轉(zhuǎn)較慢，停藥6小時(shí)后仍各有1例有輕微紅斑和水腫，說(shuō)明本發(fā)明的安全性比普通貼劑更好。