專(zhuān)利名稱(chēng):新的喹哪啶酰胺衍生物及其制備的制作方法
本發(fā)明有關(guān)一個(gè)新的喹哪啶酰胺衍生物和它地制備方法。
作為一個(gè)喹哪啶酰胺衍生物，N-(2-二乙氨基乙基)喹哪啶酰胺已在西德專(zhuān)利號(hào)2，099，894及M.Giannini，等人在“化學(xué)工程科學(xué)”28，429-47(1973)和P.Boni，等人在“化學(xué)工程科學(xué)“29，923-35(1974)中敘述。在這些文章中沒(méi)有提到關(guān)于敘述的喹哪啶酰胺化合物有強(qiáng)直松弛作用，本發(fā)明者用實(shí)驗(yàn)方法證明了這個(gè)喹哪啶酰胺衍生物有很弱的強(qiáng)直構(gòu)弛作用。
本發(fā)明的目的是提供一個(gè)新的喹哪啶衍生物，它具有顯著的中樞肌肉松弛作用，即在貧血的切除大腦的強(qiáng)直中有顯著的強(qiáng)直構(gòu)弛作用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一個(gè)有藥用價(jià)值的新的喹哪啶酰胺衍生物。
本發(fā)明又一個(gè)目的是提供一個(gè)有殺蟲(chóng)價(jià)值的喹哪啶酰胺衍生物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一個(gè)制備該新的喹哪啶酰胺衍生物的方法。
本發(fā)明提供的一個(gè)喹哪啶酰胺衍生物，具有下列分子式(Ⅰ)

式中R1和R2各代表一個(gè)含有如C1-6的低級(jí)烷基，或R1和R2與相鄰的氮原子聯(lián)結(jié)組合成一個(gè)5-7元的環(huán);X代表氫原子、一個(gè)含有如C1-6的低級(jí)烷基或含有如C1-6的低級(jí)烷氧基。本發(fā)明也提供了它的酸加成鹽。
圖1是化合物用于強(qiáng)直構(gòu)弛作用的統(tǒng)計(jì)備。
分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物表明有顯著的中樞肌肉構(gòu)弛作用，即在貧血的切除大腦的強(qiáng)直中有顯著的強(qiáng)直松弛作用。
分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物可根據(jù)本發(fā)明方法用式(Ⅱ)的喹哪啶酸或它的活性衍生物。

與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)來(lái)制備

式中R1，R2和X與前面所述相同
喹哪啶酸的活性衍生物實(shí)例包括?；u，如酰氯和酰溴;混合酸酐如從喹哪啶酸和單烷基羧酸結(jié)合而衍生的;喹哪啶酸酐及活性酯如喹哪啶酸的對(duì)硝基苯酯。
因此，可以用任何一個(gè)通過(guò)縮合反應(yīng)形成酰胺鍵的已知方法來(lái)制備式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物，如
(1)?；u方法，使用一個(gè)喹哪啶酰基囟，如喹哪啶酰氯或喹哪啶酰溴;
(2)在縮合劑存在下引起原料化合物反應(yīng)的一個(gè)方法，縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、一個(gè)包括N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺與N-羥基琥珀酰亞胺的組合物或一個(gè)包括N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺與1-羥基苯并三唑的組合物;
(3)用一個(gè)混合酸酐的方法，例如一個(gè)由喹哪啶酸與單烷基羧酸組合物的酸酐衍生物;
(4)用一個(gè)酸酐的方法，例如喹哪啶酸的酸酐;
(5)用一個(gè)活性酯的方法，例如喹哪啶羧酸的對(duì)硝基苯酯;
(6)一個(gè)在沒(méi)有縮合劑存在下加熱原料化合物的方法。
在喹哪啶酸或喹哪啶酰基氯和式(Ⅱ)化合物之間的反應(yīng)可以根據(jù)下列反應(yīng)方程式來(lái)進(jìn)行

式中Y代表一個(gè)囟原子或一個(gè)羥基，R1，R2和X與前面所述的相同。
反應(yīng)可以在無(wú)溶劑的情況下進(jìn)行，也可以在對(duì)于反應(yīng)是惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、苯或醋酸乙酯。
在上述反應(yīng)中得到的喹哪啶酰胺衍生物，可以用一個(gè)已知的方法轉(zhuǎn)化成一個(gè)酸加成鹽(即與一個(gè)酸的鹽)。對(duì)于能用于形成酸加成鹽的酸實(shí)例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸，酒石酸，草酸，甲基磺酸和對(duì)甲苯磺酸。
式(Ⅱ)原料化合物是可以制備得到的，例如，按照下列方程式的方法

根據(jù)本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的典型實(shí)例包括
化合物1N-(3-二甲基氨基-1-苯丙基)-喹哪啶酰胺;
化合物2N-(3-二乙氨基-1-苯丙基)-喹哪啶酰胺;
化合物3N-(1-苯基-3-二丙氨基丙基)-喹哪啶酰胺;
化合物4N-(1-苯基-3-吡咯烷基丙基)-喹哪啶酰胺;
化合物5N-(1-苯基-3-哌啶基丙基)-喹哪啶酰胺;
化合物6N-〔3-(全氫吖庚因-1-基)-1-苯丙基〕喹哪啶酰胺;
化合物7N-〔1-(2-甲基苯基)-3-哌啶基丙基〕喹哪
啶酰胺
化合物8N〔1-(3-甲基苯基)-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺;
化合物9N-〔1-(4-甲基苯基)-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺;
化合物10N-〔1-(4-甲氧基苯基)-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物的中樞肌肉松弛作用(即在貧血的切除大腦的強(qiáng)直中)和毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果在下文得到。
在實(shí)驗(yàn)結(jié)果的描述中，對(duì)照化合物為如下
對(duì)照化合物1N-(2-二乙氨基乙基)-喹哪啶酰胺富馬酸鹽;
對(duì)照化合物2tolperisone鹽酸鹽
(2，4′-二甲基-3-哌啶苯基 乙基酮鹽酸鹽，已知的肌肉松弛劑)
實(shí)驗(yàn)1在貧血的切除大腦的強(qiáng)直中的作用
按照H.Fukuda，等人在口本藥物雜志24，810(1974)中敘述的方法，用在鼠上制造貧血的切除大腦的強(qiáng)直的樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
在用乙醚麻醉術(shù)的情況下，抓住Wister雄鼠(體重270-350克)的脊背，在它的頸部切割，在氣管和通常的頸動(dòng)脈大動(dòng)脈被暴露以后，氣管插入套管，然后對(duì)兩側(cè)的頸動(dòng)脈大動(dòng)脈和食管兩次綁扎和切割，接著，它的枕骨被暴露，其通過(guò)穿一個(gè)環(huán)形的孔來(lái)兩次扎結(jié)延長(zhǎng)的中心基底動(dòng)脈來(lái)暴露的，隨著每個(gè)鼠就開(kāi)始表現(xiàn)麻醉，它的前肢變成強(qiáng)直。
通過(guò)記錄肌動(dòng)電流計(jì)(EMG)，對(duì)應(yīng)于鼠在強(qiáng)直狀態(tài)時(shí)，其前肢(雄性三頭肌臂)相應(yīng)地進(jìn)行測(cè)試，EMG脈沖每10秒鐘轉(zhuǎn)化成累計(jì)值，并且以直方圖形式記錄在記錄儀上。
化合物在強(qiáng)直度上每次試驗(yàn)的效果是通過(guò)制止比率來(lái)測(cè)定的，這個(gè)比率的計(jì)算首先是通過(guò)肌靜脈，將每次試驗(yàn)的化合物(3毫克/公斤)的生理食鹽溶液給藥，在此之后10分鐘，測(cè)定直方圖上減少的脈沖部份面積(見(jiàn)圖1)，然后按照下式計(jì)算
制止比率(%)＝(a/A)×100
式中a是指由于試驗(yàn)化合物給藥結(jié)果，EMG上脈沖面積減少;A是指在沒(méi)有試驗(yàn)化合物給藥時(shí)所觀察到的EMG上的脈沖面積(對(duì)照)。
結(jié)果在表1中顯示
表1
試驗(yàn)化合物 解除比率
化合物2＊ 24.6
化合物4＊＊ 19.6
化合物5＊ 18.8
化合物6＊＊ 12.2
化合物7＊ 11.2
化合物8＊ 11.7
對(duì)照化合物1 1.2
對(duì)照化合物2 4.8
注化合物2，4，5，6，7和8在上文已鑒定。
“＊”指化合物是以富馬酸鹽的形式，“＊＊”指化合物是以草酸鹽形式。
實(shí)驗(yàn)2毒性試驗(yàn)
LD50是用ddN雄鼠通過(guò)已知的興衰方法測(cè)定的，將試驗(yàn)化合物溶于生理食鹽溶液中，然后將此溶液通過(guò)鼠的尾靜脈給藥。
結(jié)果在表2中顯示
表2(毒性試驗(yàn)數(shù)值)
試驗(yàn)化合物 LD50(毫克/公斤)(靜脈注射)
化合物2＊ 18.9
化合物4＊＊ 17.2
化合物5＊ 24.8
化合物6＊＊ 15.2
化合物7＊ 23.5
化合物8＊ 25.4
注化合物2，4，5，6，7和8在上文已鑒定。
“＊”指化合物是以富馬酸鹽的形式，“＊＊”指化合物是以草酸鹽的形式。
上述結(jié)果指出式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物可用于治療下列疾病間隙的麻和強(qiáng)直及通常用于排除或松弛運(yùn)動(dòng)障礙、手足徐動(dòng)癥、肌陣攣、抽搐、震顫、張力障礙、神經(jīng)顫搐。
根據(jù)本發(fā)明式(1)的喹哪啶酰胺衍生物可以口服或腸胃外給藥?？诜盟幍闹苽鋵?shí)例包括片劑、膠囊、粉末、顆粒和糖漿，腸胃外給藥的制備實(shí)例包括注射劑。對(duì)于制劑的配制，皆知的象加入賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、色素，并稀釋后可以使用。賦形劑的實(shí)例包括葡萄糖、乳糖，崩解劑的實(shí)例包括淀粉和羧甲基纖維素，潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂和滑石粉，粘合劑的實(shí)例包括羥丙基纖維素、明膠和聚乙烯基吡咯烷酮。
對(duì)于成年人的藥用劑量是注射劑為約1毫克/每天一約50毫克/每天;口服為約10毫克/每天-500毫克/每天，劑量還可以根據(jù)年齡或其它條件酌情增加或減少。
我們進(jìn)一步觀察到本發(fā)明式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物有顯著的谷氨酸(或谷氨酸鹽)-阻斷作用。如同在以前的文獻(xiàn)中曾強(qiáng)調(diào)指出谷氨酸在高等動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和在低等動(dòng)物的肌神經(jīng)接點(diǎn)中對(duì)神經(jīng)傳遞起舉奮性的作用〔見(jiàn)G.D.Chiara編輯的“谷氨酸鹽作為一個(gè)神經(jīng)-傳遞物”及G.L.Gessa于1981年在紐約Raven出版，H.M.Gerschenfeld在“生理學(xué)評(píng)論”53，1-119(1973)敘述的〕
因此，式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物阻斷谷氨酸的能力，在農(nóng)業(yè)上的作用是用于減少和減弱昆蟲(chóng)的活性，它是一個(gè)有價(jià)值的殺蟲(chóng)劑。
實(shí)驗(yàn)3谷氨酸在螯蝦肌神經(jīng)接點(diǎn)上的阻斷作用
下面介紹Ishida等人〔見(jiàn)“生理學(xué)雜志“298，301-319(1980)〕及Shinozaki等人〔見(jiàn)“生物化學(xué)、生理學(xué)匯編”70c，49-58(1981)〕的方法將螯蝦的第一步行腿切開(kāi)的肌肉用作為實(shí)驗(yàn)材料。肌神經(jīng)樣品放置在一個(gè)浴中，用于和螯蝦一起使用的生理溶液〔氯化鈉195毫克分子，氯化鈣18毫克分子，氯化鉀5.4毫克分子，Tris-馬來(lái)酸鹽緩沖劑(pH7.5，10毫克分子)和葡萄糖(11毫克分子)〕在室溫及恒定的流速下灌注入浴中，一個(gè)充有3克分子的氯化鉀溶液的玻璃微電極插入肌肉纖維的中心部分，細(xì)胞內(nèi)地記錄肌肉細(xì)胞膜的潛在變化。
每個(gè)試驗(yàn)化合物在谷氨酸中的阻斷作用是按照制止比率退極來(lái)測(cè)定的，這個(gè)退極是通過(guò)用一個(gè)試驗(yàn)化合物(2×10-4克分子)溶液預(yù)先處理5分鐘的L-谷氨酸溶液浴引起的，其結(jié)果見(jiàn)表3。
表3
試驗(yàn)化合物 谷氨酸阻斷比率%
化合物5(本發(fā)明) 66
對(duì)照物(N-(1-苯基-3- 30
吡咯烷基丙基)喹哪啶酰胺
下面敘述根據(jù)本發(fā)明制備化合物的實(shí)例。
實(shí)例1用?；u的方法制備N(xiāo)-(1-苯基-3-哌啶-基丙基)喹哪啶酰胺
在冰冷卻下，于超過(guò)20分鐘的時(shí)間內(nèi)，一個(gè)3毫升二氯甲烷，其中內(nèi)含655毫克(3.0毫克分子)1-(3-氨基-3-苯丙基)哌啶和334毫克(3.3毫克分子)三乙胺的溶液，滴加入6毫升二氯甲烷，其內(nèi)含575毫克(3.0毫克分子)喹哪啶酰氯，在滴加完畢后，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后向混合物中加入30毫升乙醚，反應(yīng)混合物用水洗兩次，再用飽和氯化鈉水溶液洗，用過(guò)量硫酸鈉干燥，將此干燥過(guò)的化合物減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過(guò)硅膠色層層析純化(硅膠6克，氯仿∶氯仿/甲醇為50∶1-20∶1)得到1.06克淡黃色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品(收率95%)。
熔點(diǎn)88-90℃(70%乙醇)
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3230，2930，2850，2780，1665，1560，1510，
1485，1445，1420，1155，1145，1115，1150，
845，750，695
核磁共振(CDCl3)δ1.30-2.62(14H，m，
)
5.20-5.54(1H，m，CONHCH)
7.04-8.36(11H，m，芳基的質(zhì)子)
9.60(1H，寬d，CONH)
實(shí)例2用縮合劑制備N(xiāo)-(1-苯基-3-哌啶基丙基)喹哪啶酰胺
在冰冷卻下于超過(guò)20分鐘的時(shí)間內(nèi)，一個(gè)50毫升醋酸乙酯中含有1.73克(10毫克分了)的喹哪啶酸和1.53克(10毫克分子)1-羥基苯并三唑單水合物的溶液，滴加入10毫升醋酸乙酯中含有2.06克(10毫克分了)N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺溶液，滴加完畢后，混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后用冰冷卻;在冷卻的混合物里，于超過(guò)30分鐘的時(shí)間內(nèi)，滴加一個(gè)含有2.18克(10毫克分子)的1-(3-氨基-3-苯丙基)哌啶的8毫升醋酸乙酯溶液，滴加完畢后，混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，不溶物沉淀，進(jìn)行過(guò)濾，用醋酸乙酯洗滌不溶物，合并濾液與洗液，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗二次，再用飽和氯化鈉水溶液洗一次，該混合液用過(guò)量硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在加入正己烷后結(jié)晶，結(jié)晶用正己烷洗三次，然后溶于35毫升醋酸乙酯中，該溶液放置冷藏過(guò)夜，不溶物沉淀，進(jìn)行過(guò)濾，不溶物用醋酸乙酯洗，合并濾液與洗液，進(jìn)行減壓濃縮，殘余物用硅膠色層層析純化(硅膠40克，氯仿∶氯仿/甲醇為30∶1)得到3.07克淺黃色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品(收率82%)。
實(shí)例3用縮合劑法制備N(xiāo)-(1-苯基-3-哌啶基丙基)喹哪啶酰胺
在冰冷卻下，于超過(guò)5-10分鐘的時(shí)間內(nèi)，一個(gè)在20毫個(gè)醋酸乙酯中含有866毫克(5.0毫克分子)喹哪啶酸和576毫克(5.0毫克分子)1-羥基琥珀酰亞胺的混懸液，滴加入1.09克(5.0毫克分子)N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺溶液，滴加完畢后，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，向混合物中滴加一個(gè)在5毫升醋酸乙酯中含有1.09克(5.0毫克分子)1-(3-氨基-3-苯丙基)哌啶的溶液，滴加完畢后，混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，不溶物沉淀，過(guò)濾，不溶物用醋酸乙酯洗滌，合并濾液和洗液，用飽和碳酸氫鈉溶液洗兩次，再用飽和氯化鈉水溶液洗一次，混合液用過(guò)量硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠色層層析純化(硅膠20克，氯仿氯仿/甲醇為30∶1)得到1.72克淺黃色題目化合物結(jié)晶產(chǎn)品。
實(shí)例4用混合酸酐方法制備N(xiāo)-(1-苯基-3-哌啶丙基)喹哪啶酰胺
將一個(gè)為304毫克(3.0毫克分子)干燥四氫呋喃和520毫克(3.0毫克分子)喹哪啶的溶液冷卻至-10--5℃，向該冷卻溶液內(nèi)(低于-5℃)滴加326毫克(3.0毫克分子)氯甲酸乙酯，5分鐘以后，向混合物內(nèi)滴加一個(gè)在6毫升干燥二氯甲烷中含有655毫克(3.0毫克分子)1-(3-氨基-3-苯丙基)哌啶的溶液，混合物于0℃攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷和5%氫氧化鈉水溶液的混合物劇烈振搖，然后分離出有機(jī)層，該有機(jī)溶液接連用水和飽和的氯化鈉水溶液洗，然后用過(guò)量硫酸鈉干燥，該干燥的溶液減壓濃縮，殘余物用硅膠色層層析純化(硅膠15克，氯仿∶氯仿/甲醇為30∶1)得到1.10克淡黃色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品(收率98%)。
實(shí)例5制備N(xiāo)-(1-苯基-3-哌啶基丙基)喹哪啶酰胺富馬酸鹽
向一個(gè)含3.02克(8.1毫克分子)N-(1-苯基-3-哌啶基丙基)喹哪啶酰胺溶液的18毫升乙醇和8毫升丙酮混合液，加入一個(gè)在20毫升熱乙醇中內(nèi)含0.939克(8.1毫克分子)富馬酸，溫合單室溫?cái)嚢?，然后用冰冷卻，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，并用丙酮洗滌，將洗滌過(guò)的結(jié)晶混懸于60毫升正己烷中，此混懸液回流1.5小時(shí)，過(guò)濾收集結(jié)晶，并用正己烷洗滌后干燥，這樣得到3.1克白色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品(收率78)。
熔點(diǎn)164-166℃
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3400，3250，2950，2870，1710，1670，1590，
1515，1490，1445，1420，1350，1300，1250，
1190，855，780，770，700
核磁共振(CDCl3/CD3OD＝6/1)δ
1.38-2.06(6H，m，
)
2.24-3.24(8H，m，
)
5.02-5.32(1H，m，CONHCH)
6.77(2H，s，CH＝CH)
7.10-8.36(11H，m，芳基的質(zhì)子)。
實(shí)例6制備N(xiāo)-(1-苯基-3-吡咯烷基丙基)喹哪啶酰胺
重復(fù)實(shí)例1的操作，用613毫克(3.0毫克分子)1-(3-氨基-3-苯丙基)吡咯烷和575毫克(3.0毫克喹哪啶酰氯得到1.08克淺黃色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品(收率100%)。
熔點(diǎn)98-99.5%(異丙醇)
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3240，2930，2790，1665，1555，1510，1485，
1450，1420，1205，1160，1140，845，750，700
核磁共振(CDCl3)δ
1.60-2.77(12H，m，
)
5.22-5.57(1H，m，CONHCH)
7.14-8.39(11Hm，芳基的質(zhì)子)
9.55(1H，寬d，CONH)
實(shí)例7制備N(xiāo)-(1-苯基-3-吡咯烷基丙基)喹哪啶酰胺草酸鹽
在乙醇中溶解259毫克(0.72毫克分子)N-(1-苯基-3-吡啶烷丙基)喹哪啶酰胺和91毫克草酸二水化合物，將該溶液減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用6毫升丙酮和3毫升二乙基醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到310毫克白色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品(收率96%)。
烷點(diǎn)138-140℃
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3380，3300，3040，1725，1660，1560，1520，
1490，1425，1210，840，770，695

核磁共振(CDCl3)δ
1.82-2.26(4H，
2.30-2.70(2H，
2.81-3.73(6H，
5.00-5.39(1H，m，CONHCH)
7.11-8.38(11H，m，芳基的質(zhì)子)
8.67(1H，寬d，CONH)
實(shí)例8制備N(xiāo)-〔3-(1-全氫化吖庚因-1-基)-1-苯丙基〕喹哪啶酰胺
重復(fù)實(shí)例1的操作方法，用697毫克(3.0毫克分子)1-(3-氨基-3-苯丙基)全氫化吖庚因和575毫克(3.0毫克分子)喹哪啶酰氯，得到921毫克淺黃色油狀題目化合物產(chǎn)品)收率79%)。
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3390，3300，2930，2860，2820，1670，1565，
1515，1495，1450，1415，1145，845，775，750
700.
核磁共振(CDCl3)δ
1.30-2.84(16H，m，
)
5.17-5.50(1H，m，CONHCH)
7.02-8.38(11H，m，芳基的質(zhì)子)
9.40(1H，寬d，CONH)
實(shí)例9制備N(xiāo)-〔3-(1-全氫化吖庚因-1-基)-1-苯丙基〕喹哪啶酰胺草酸鹽
在乙醇中溶解921毫克(2.38毫克分子)N-〔3-(全氫化吖庚因-1-基)-1-苯丙基〕喹哪啶酰胺和300毫克(2.38毫克分子)草酸二水合物，將此溶液減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在10毫升乙醇和10毫升正己烷的混合溶劑中重結(jié)晶，得到920毫克白色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品。
熔點(diǎn)149-151℃
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3440，3350，2940，2860，1720，1670，1630，
1560，1490，1450，1420，1400，1180，845，
770，690
核磁共振(CDCl3)δ
1.44-2.05(8H，m，
)
2.30-2.70(2H，m，
)
2.90-3.46S H，m，
)
4.99-5.34(1H，m，CONHCH)
7.10-8.34(11H，m，芳基的質(zhì)子)
8.70(1H，寬d，CONH)
實(shí)例10制備N(xiāo)-(3-二乙基氨基-1-苯丙基)喹哪啶酰胺
重復(fù)實(shí)例1的操作方法，用618毫克(3.0毫克分子)N-(3-氨基-3-苯丙基)-N，N-二乙基胺和575毫克(3.0毫克分子)喹哪啶酰氯，得到1.08克淺黃色油狀題目化合物產(chǎn)品(收率100%)
紅外光譜νneatmax(cm-1)3380，3220，2970，2810，1670，1565，1510，
1490，1425，1210，1160，1145，1070，845，
750，695.
核磁共振(CDCl3)δ
1.06(6H，t，J＝7Hz，N(CH2CH3)2)
1.84-2.90(8H，m，CH2CH2N(CH2CH3)2)
5.17-5.50(1H，m，CONHCH)
7.12-8.38(11H，m，芳基的質(zhì)子)
實(shí)例11制備N(xiāo)-(3-二乙氨基-1-苯丙基)喹哪啶酰胺富馬酸鹽
在加熱的條件下，取1.08克(3.0毫克分子)N-(3-二乙氨基-1-苯丙基)喹哪啶酰胺和313毫克(3.0毫克分子)富馬酸溶于乙醇中，將此溶液減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用8毫升乙醇重結(jié)晶，可得1.14克白色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品(收率88%)。
熔點(diǎn)160-161℃
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3280，2990，2950，1655，1560，1520，1495，
1425，1210，1160，980，845，775，750，695，
核磁共振(CDCl3/CD3OD＝6/1)δ
1.24(6H，J＝7Hz，N(CH2CH3)2)
2.20-2.70(2H，m，CH2CH2N(CH2CH3)2)
2.80-3.40(6H，m，CH2N(CH2CH3)2)
5.06-5.34(1H，m，CONHCH)
6.76(2H，s，CH＝CH)
7.20-8.38(11H，m，芳基的質(zhì)子)
實(shí)例12制備N(xiāo)-〔1-(2-甲基苯基)3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺
重復(fù)實(shí)例4的操作，用465毫克(2.0毫克分子)1-〔3-氨基-3-(2-甲基苯基)丙基〕哌啶和347毫克(2.0毫克分子)喹哪啶酸，得到736毫克淺黃色油狀題目化合物產(chǎn)品(收率95%)。
紅外光譜νneatmax(cm-1)3260，2930，2850，2800，2770，1665，1515，
1495，1425，1160，850，755
核磁共振(CDCl3)δ
1.28-1.88(6H，m，
)
1.88-2.60(8H，m，
)
2.49(3H，s，CH3)
5.36-5.68(1H，CONHCH)
6.90-8.30(10H，m，芳基的質(zhì)子)
9.48(1H，寬d，CONH)
實(shí)例13制備N(xiāo)-〔1-(2-甲基苯基)-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺富馬酸鹽
重復(fù)實(shí)例11的操作，用736毫克(1.9毫克分子)N-〔1-(2-甲基苯基)-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺和220毫克(1.9毫克分子)富馬酸，可得708毫克題目化合物(收率74%)。
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3420，3320，2950，1670，1625，1510，1490，
1440，1300，1280，1200，700，750，
核磁共振(CDCl3/CD3OD＝2/1)δ
1.42-2.04(6H，m，
)
2.20-2.68(2H，m，
)
2.45(2H，S CH3)
2.88-3.26(6H，m，
)
5.24-5.56(1H，m，CONHCH)
6.75(2H，S，CH＝CH)
7.04-8.40(10H，m，芳基的質(zhì)子)
實(shí)例14制備N(xiāo)-〔1-(3-甲基苯基)-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺
重復(fù)實(shí)例1的操作，用697毫克(3.0毫克分子)1-〔3-氨基-3-(3-甲基苯基)丙基〕哌啶和575毫克(3.0毫克分子)喹哪啶酰氯，可得755毫克淺黃色固體題目化合物產(chǎn)品(收率65%)。
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3250，2930，2850，2790，1665，1560，1510，
1490，1420，1160，1125，845，790，750，710.
核磁共振(CDCl3)δ
1.35-2.60(17H，
)
5.17-5.48(1H，m，CONHCH)
6.90-8.35(10H，m，芳基的質(zhì)子)
9.50(1H，寬d，CONH)
實(shí)例15制備N(xiāo)-〔1-(3-甲基苯基)-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺富馬酸鹽
重復(fù)實(shí)例11的操作，用678毫克1.75毫克分子)N-〔1-(3-甲基苯基)-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺和203毫克(1.75毫克分子)富馬酸，得到620毫克白色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品(收率70%)。
熔點(diǎn)143-145℃
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3460，3340，3020，2950，2860，1670，1560，
1520，1490，1420，1290，1165，980，840，770
700
核磁共振(CDCl3/CD3OD＝6/1)δ
1.40-2.00(6H，m，
)
2.20-2.65(5H，m，
)
2.80-3.20(6H，m，
)
5.00-5.27(1H，m，CONHCH)
6.76(2H，S，CH＝CH)
6.94-8.37(10H，m，芳基的質(zhì)子)
實(shí)例16制備N(xiāo)-〔1-(4-甲基苯基)-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺
重復(fù)實(shí)例1操作，用697毫克(3.0毫克分子)1-〔3-氨基-3-(3-甲基苯基)丙基〕哌啶和575毫克(3.0毫克分子)喹哪啶酰氯，得到1.09克淺黃色油狀題目化合物產(chǎn)品(收率94%)。
紅外光譜νneatmax(cm-1)3390，3280，2940，2870，2810，1670，1565，
1510，1490，1425，1160，1125，850，815，795
760，
核磁共振(CDCl3)δ
1.35-2.60(17H，
)
5.16-5.45(1H，m，CONHCH)
6.95-8.34(10H，m，芳基的質(zhì)子)
9.50(1H，寬d，CONH)
實(shí)例17制備N(xiāo)-〔1-(4-甲基苯基0-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺草酸鹽
重復(fù)實(shí)例7的操作，用917毫克(2.36毫克分子)N-〔1-(4-甲基苯基)-3-哌啶基丙基喹哪啶酰胺和298毫克(2.36毫克分子)草酸二水化合物，經(jīng)用8毫升乙醇重結(jié)晶得到901毫克白色結(jié)晶題目化合物產(chǎn)品(收率80%)
熔點(diǎn)165-167℃分解
紅外光譜νneatmax(cm-1)3440，3370，3010，2940，2860，1720，1680，
1560，1510，1490，1420，1200，1155，835，
800，790，765.
核磁共振(CDCl3/CD3OD＝6/1)δ
1.40-2.05(6H，m，
)
2.24-1.66(5H，m，
)
2.70-3.40(6H，m，
)
5.00-5.27(1H，m，CONHCH)
7.05-8.38(10H，m，芳基的質(zhì)子)
實(shí)例18制備N(xiāo)-〔1-(4-甲氧基苯基)-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺
重復(fù)實(shí)例1操作，用745毫克(3.0毫克分子)1-〔3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基〕哌啶和575毫克(3.0毫克分子)喹哪啶酰氯，得到淺黃色油狀題目化合物產(chǎn)品(收率85%)
紅外光譜νneatmax(cm-1)3380，3260，3000，2930，2850，2820，2800，
2760，1665，1610，1560，1510，1490，1420，
1245，1175，1155，1120，1030，840，820，790
750.
核磁共振(CDCl3)δ
1.34-2.60(14H，m，
)
3.75(3H，S，OCH3)
5.18-5.46S H，m，CONHCH)
6.72-8.34(10H，m，芳基的質(zhì)子)
9.50(1H，寬d，CONH)
實(shí)例19制備N(xiāo)-〔1-(4-甲氧基苯基)-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺草酸鹽
重復(fù)實(shí)例7的操作，用1.03克(2.56毫克分子)N-〔1-(4-甲氧基苯基)-3-哌啶基丙基〕喹哪啶酰胺和323毫克(2.56毫克分子)草酸二水化合物，經(jīng)從8毫升乙醇重結(jié)晶得到884毫克白色粉未題目化合物產(chǎn)品(收率70%)。
紅外光譜νKBrmax(cm-1)3440，3370，2940，1720，1660，1610，1560，
1510，1490，1420，1245，1180，1030，845，
825，775.
核磁共振(CDCl3)δ
1.38-2.16(6H，m，
)
2.16-3.85(11H，
)
4.92-5.26S H，m，CONHCH)
6.68-8.26(10H，m，芳基的質(zhì)子)
8.50(1H，寬d，CONH)
參考實(shí)例1制備β-哌啶基苯基乙基酮鹽酸鹽
取一個(gè)120克苯乙酮，133克哌啶鹽酸鹽和50克多聚甲醛的混合物，放于120毫升乙醇中回流6小時(shí)，混合物然后冷卻放置成固體，在向此固中加入400毫升丙酮后碾磨，過(guò)濾收集固體，該固體相繼用丙酮和己烷洗滌，然后干燥得到191.6克白色鱗狀的題目化合物產(chǎn)品(收率75.4%)。
用上述同樣方法，可以得到下列化合物


參考實(shí)例2制備β-哌啶基苯基乙基酮肟
取60.2克β-哌啶基苯基乙基酮鹽酸鹽和18.1克鹽酸羥胺溶于470毫升水中，向該溶液中分批添加21.9克碳酸氫鈉，當(dāng)所有量加完后，混合物攪拌過(guò)夜，向此攪拌的混合物中加入在47毫升水中含有14.2克氫氧化鈉的水溶液，得到的混合物合物經(jīng)充分?jǐn)嚢璨⒎胖?小時(shí)，產(chǎn)生白色沉淀，過(guò)濾收集沉淀，沉淀相繼用200毫升水和乙醇洗二次，洗過(guò)的沉淀干燥得到白色固體，然后此固體從甲醇重結(jié)晶，得到41.2克銀白色鱗狀的題目化合物產(chǎn)品。
用上述相同方法，可以得到下列化合物


參考實(shí)例3制備1-(3-氨基-3-苯基丙基)-哌啶二草酸鹽
向一個(gè)攪拌著的內(nèi)含23.2克β-哌啶基苯基乙基酮肟的200毫升甲酸溶液中，分批加入19.6克鋅粉，該混合物產(chǎn)生的熱使得本身溫度升高，當(dāng)混合物的溫度達(dá)到65℃時(shí)，停止添加，此后，在保持混合物溫度在60-65℃之間，繼續(xù)間歇添加鋅粉，當(dāng)觀察到加入鋅粉不再發(fā)熱時(shí)，將剩余的鋅粉全部加到反應(yīng)混合物中去，然后將該化合物攪拌2小時(shí)，不溶物經(jīng)過(guò)過(guò)濾并用100毫升甲酸洗，合并濾液和洗液進(jìn)行減壓濃縮，向殘余物中加入200毫升水，將此水溶液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH為8并用氯仿洗滌，將此水溶液加入氫氧化鈉水溶液使其pH到11，用氯仿提取，提取液用過(guò)量硫酸鈉干燥，干燥過(guò)的提取液減壓蒸發(fā)除去溶劑，這樣就得到一個(gè)題目化合物堿粗制產(chǎn)品。
將該粗產(chǎn)品溶于200毫升乙醇中，向該溶液中加入含有25.2克草酸二水化合物的200毫升乙醇溶液，混合物放置到產(chǎn)生白色結(jié)晶，過(guò)濾收集結(jié)晶，用乙醇洗后干燥，得到題目化合物27.9克(收率70%)。
用上述相同方法，可以得到下列化合物


此二草酸鹽可以通過(guò)用堿性水溶液處理，轉(zhuǎn)化成游離酸。
實(shí)例20制備藥丸
可以獲得一個(gè)藥丸(220毫克)內(nèi)含
喹哪啶酰胺化合物(活性化合物) 50毫克
乳糖 103毫克
淀粉 50毫克
硬脂酸鎂 2毫克
羥丙基纖維素 15毫克
實(shí)例21制備膠囊
可以獲得一個(gè)硬質(zhì)明膠殼層膠囊含有350毫克芯子部份，其芯子是由下列組成的
喹哪啶酰胺化合物(活性化合物) 40毫克
乳糖 200毫克
淀粉 70毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 5毫克
結(jié)晶的纖維素 35毫克
實(shí)例22制備顆粒
可以獲得為1克的顆粒，其內(nèi)含
喹哪啶酰胺化合物(活性化合物) 200毫克
乳糖 450毫克
玉米淀粉 300毫克
羥丙基纖維素 50毫克
勘誤表
權(quán)利要求
1、一種制備分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成鹽的方法
其中R1和R2各為一個(gè)低級(jí)烷基或R1和R2與相鄰的氮原子聯(lián)結(jié)組成一個(gè)5-7元的環(huán)；X為氫原子、一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)烷氧基；其特征包括分子式(Ⅱ)的喹哪啶酸或它的活性衍生物和一個(gè)分子式(Ⅲ)的化合物之間發(fā)生反應(yīng)
其中R1，R2和X與上面所述意思相同；并且化合物(Ⅰ)可以選擇性地轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。
2、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成鹽的方法，其中R和R各為一個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的烷基。
3、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成鹽的方法，其中R1和R2與相鄰氮原子聯(lián)結(jié)組成一個(gè)5-7元的環(huán)。
4、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成鹽的方法，其中X為氫原子。
5、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成鹽的方法，其中X是一個(gè)含有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
6、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成鹽的方法，其中喹哪啶酸的活性衍生物是一個(gè)?；u、一個(gè)混合酸酐、一個(gè)酸酐或一個(gè)活性酯。
7、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成鹽的方法，其包括分子式(Ⅱ)的喹哪啶酸和分子式(Ⅲ)的化合物在縮合劑存在下起反應(yīng)。
8、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成鹽的方法，其中喹哪啶酰胺衍生物是N-(3-二甲氨基-1-苯丙基)喹哪啶酰胺;N-(3-二乙氨基-1-苯丙基)喹哪啶酰胺，N-(1-苯基-3-二丙氨基丙基)喹哪啶酰胺;N-(1-苯基-3-吡咯烷基丙基)喹哪啶酰胺;N-(1-苯基-3-哌啶基丙基)喹哪啶酰胺衍生物;N-〔3-(全氫化吖庚因-1-基)-1-苯丙基〕喹哪啶酰胺;N-〔1-(2-甲基苯基-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺;N-〔1-(3-甲基苯基)-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺;N-〔1-(4-甲基苯基)-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺或N-〔1-(4-甲氧基苯基)-3-哌啶丙基〕喹哪啶酰胺。
9、根據(jù)權(quán)利要求
1所述的制備分子式(Ⅰ)的喹哪啶酰胺衍生物和它的酸加成鹽的方法，其中酸是鹽酸、溴氫酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、草酸、甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br>專(zhuān)利摘要
新的喹哪啶酰胺衍生物有下列分子式 式中，R1和R2分別代表低級(jí)烷基或R1與R2與鄰近氮原子聯(lián)結(jié)組合成一個(gè)5—7元的環(huán)；X代表氫原子、一個(gè)低級(jí)烷基或一個(gè)低級(jí)烷氧基。
它的酸加成鹽表明有顯著的松弛中樞肌肉作用，即在貧血的切除大腦的強(qiáng)直中有強(qiáng)直松弛作用。
文檔編號(hào)C07C239/00GK86105465SQ86105465
公開(kāi)日1988年3月2日 申請(qǐng)日期1986年8月22日
發(fā)明者真奇光夫, 篠崎溫彥, 佐藤勝, 森藤直哉, 箸本弘一, 神代敏郎 申請(qǐng)人:日本化學(xué)藥品株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan