專利名稱：用于治療和預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎的戊脒鹽的制作方法
本申請一般地涉及戊脒，尤其是新的戊脒的藥物上可接受的鹽，含這類鹽的藥物配方及其作為預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎的用途。
呈鹽酸形式的戊脒首先是由Ewins等人發(fā)現(xiàn)的，見美國專利號2，277，861。已發(fā)現(xiàn)，戊脒和其他相關(guān)的化合物具有殺錐蟲的性質(zhì)。然而，最初獲得的戊脒僅僅呈其鹽酸鹽形式，基本上不溶于水。由于戊脒可產(chǎn)生有益的治療效果，因此，需要開發(fā)戊脒的水溶性鹽。授予Newberry等人的美國專利號2，410，796涉及這類水溶性鹽，尤其是戊脒的羥乙烷磺酸鹽和羥丙烷磺酸鹽。前者通稱為戊脒羥基乙磺酸鹽。
目前以商標(biāo)名Pentam出售的戊烷脒羥基乙磺酸鹽為靜脈和肌肉注射劑型，用于治療由于卡氏肺囊蟲引起的肺炎，這種疾病一般稱為“PCP”。由于患PCP的病人近來顯著增加，戊脒羥基乙磺酸鹽的價值驚人地提高。上述疾病患者的增加是后天性免疫缺乏綜合癥(愛滋病)不斷出現(xiàn)的不幸結(jié)果。據(jù)估計，目前全部愛滋病患者中大約70%病人得了PCP。由于愛滋病患者中PCP發(fā)生率較高，因此，戊脒羥基乙磺酸鹽不僅可用來治療PCP，而且可以用于預(yù)防尤其是愛滋病患者中PCP發(fā)病和復(fù)發(fā)。
戊脒羥基乙磺酸鹽的一個不良副作用是其毒性。經(jīng)靜脈和肌肉途徑，使用戊脒治療病人所引起的一些致命起因于病人所患的嚴(yán)重的低血壓、低血糖和心律失常等病。由于戊脒羥基乙磺酸鹽具有潛在的毒性，因此，需要有一種戊脒羥基乙磺酸鹽的替代物，使之使用上述藥物而產(chǎn)生的潛在不良副作用為最小。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)若干種新的戊脒鹽?？梢哉J(rèn)為，這些鹽的毒性明顯低于戊脒羥基乙磺酸鹽的毒性。
尤其令人意想不到的是，本發(fā)明的實例是戊脒與乳酸或葡糖酸形成的鹽。戊脒的乳酸鹽和葡糖酸鹽在水中的溶解度極高，大于100mg/ml。此外，由于乳酸和葡糖酸均為人體內(nèi)天然存在的物質(zhì)，因此，可以相信，采用這類酸作共軛陰離子，比目前采用的那些非天然存在于人體內(nèi)的2-羥基磺酸，在生理上更易于接受。因此，驚人的發(fā)現(xiàn)在于戊脒的兩種新鹽不僅水溶性好，而且可以制備，其中，陰離子天然存在于人體中。
本發(fā)明的其他戊脒鹽可與乙酸、酒石酸、檸檬酸、磷酸、硼酸、硝酸和硫酸一起形成。這些鹽的特點在于它們基本上不溶于水。由于這些鹽的水不溶性。使它們可用于有機(jī)基質(zhì)賦形劑或脂質(zhì)體，其中水不溶性鹽與脂質(zhì)雙層的疏水部分合并;而本發(fā)明的水溶性鹽、戊脒葡糖酸鹽和戊脒乳酸鹽可按脂質(zhì)體配方使用，其中葡糖酸鹽或乳酸鹽因其高水溶性而與脂質(zhì)囊的親水性內(nèi)部成分合并。
通常，本發(fā)明還提供了藥物配方，它包括在生理上可接受的載體內(nèi)含上述戊脒鹽。本發(fā)明還提供了可經(jīng)靜脈或肌肉注射施用的經(jīng)凍干并可再生形成藥物上可接受的配方的戊脒鹽。
另外，本發(fā)明提供了經(jīng)吸入法，以噴霧液滴形式使用的上述戊脒鹽配方。
如上所述，本發(fā)明提供了若干前所未知的戊脒鹽。尤其，本發(fā)明的鹽包括戊脒葡糖酸鹽、戊脒乳酸鹽、戊脒乙酸鹽、戊脒酒石酸鹽、戊脒檸檬酸鹽、戊脒磷酸鹽、戊脒硼酸鹽、戊脒硝酸鹽和戊脒硫酸鹽。
本發(fā)明同時提供了水溶的戊脒鹽和水不溶的戊脒鹽。本說明書中所采用的術(shù)語“水溶”意指可以以50mg/ml或大于此值的量溶于水的任何組合物;而本說明書中所采用的術(shù)語“水不溶”意指水中溶解度低于20mg/ml的任何組合物。就某些應(yīng)用而言，水溶性鹽可能是理想的，而在其他應(yīng)用中，水不溶同樣是理想的。所以，本發(fā)明同時提供了兩種鹽。
根據(jù)上面所述，意想不到地發(fā)現(xiàn)戊脒葡糖酸鹽和戊脒乳酸鹽是水溶的。事實上，它們具有極大的溶解度，超過100mg/ml。由于人體內(nèi)幾乎每一器官以及血液和體內(nèi)其它流體中均存在少量可形成鹽的酸，乳酸和葡糖酸，上述發(fā)現(xiàn)就具有特別重要的意義。因此，由葡糖酸或乳酸形成的戊脒鹽應(yīng)與體內(nèi)流體可相容，從而提高藥物的效力，同時降低其毒性。
一般情況下，將游離的戊脒基質(zhì)同微過量的兩當(dāng)量所需酸在水溶液中反應(yīng)，可制備本發(fā)明的鹽。反應(yīng)完成后，通過加適量有機(jī)溶劑，從水溶液中結(jié)晶出鹽。
特別是通過較為簡單的合成法，可制備本發(fā)明的鹽。這樣，按照其中之一的方法，可將戊脒羥基乙磺酸鹽(如由LyphoMed，Inc。制造并以商標(biāo)名PENTAM出售的產(chǎn)品)溶于蒸餾水，然后與足量氫氧化銨反應(yīng)，將溶液的pH值調(diào)至大約11。冷凍保藏后，形成戊脒游離堿結(jié)晶。將其過濾，用蒸餾水洗滌，并在真空室中干燥。然后，將游離堿同所需的游離酸于蒸餾水中攪拌反應(yīng)。就水溶性鹽、戊脒乳酸鹽和戊脒葡糖酸鹽而言，可將丙酮一類的有機(jī)溶劑加到水溶液中，直至變濁，繼之以冷凍，致使戊脒按結(jié)晶，然后將其過濾，用有機(jī)溶劑洗滌，干燥。其它戊脒鹽可按類似方式制備，只是在混合后需將酸和游離堿的水溶液略微溫?zé)峄蚣訜?，以便形成鹽。
另一個方法示差主要中間體合成所需的鹽。例如，可將二苯氧基戊烷的4∶4′-雙-亞氨醚同諸如乳酸銨或葡糖酸銨的相應(yīng)銨鹽反應(yīng)。然后可從適宜的溶劑中再結(jié)晶出所需的戊脒鹽，過濾并干燥。
本發(fā)明提供了適于靜脈或肌肉內(nèi)注射的藥物組合物。該藥物組合物包括戊脒鹽，這類鹽選自戊脒葡糖酸鹽、戊脒乳酸鹽、戊脒乙酸鹽、戊脒酒石酸鹽、戊脒檸檬酸鹽、戊脒磷酸鹽、戊脒硼酸鹽、戊脒硝酸鹽和戊脒硫酸鹽?？蓪⑺璧奈祀啕}置于任何藥物上可接受的載體之中。若需要的組合物是溶液，則就戊脒葡糖酸鹽和戊脒乳酸鹽而言，可選用水作載體。就仍然是戊脒鹽而言，可選用有機(jī)賦形劑，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇，或它們的混合物。在第二種情形下，有機(jī)賦形劑可含足量的水。
戊脒葡糖酸鹽和戊脒乳酸鹽均可容易地配制成藥物組合物。例如，可先將鹽溶解于水，制成每ml水包含大約50～100mg戊胺溶液。然后可通過任何適宜的方法，最好經(jīng)0.22微米的過濾，將溶液消毒。消毒之后，可將溶液裝入適宜的貯器(例如退火玻璃管瓶)。當(dāng)然，這一步應(yīng)通過消毒方式進(jìn)行。然后，可將經(jīng)消毒的蓋子蓋在瓶上，需要時，可將瓶內(nèi)物凍干。
除戊脒鹽之外，該藥物組合物還可含其它添加劑，例如調(diào)節(jié)pH值的添加劑。尤其，有效的pH調(diào)節(jié)劑包括酸或堿或緩沖液，如乳酸鈉、乙酸鈉或葡糖酸鈉。此外，該組合物還可含有微生物防腐劑。有效的微生物防腐劑包括羥苯甲酸甲酯、羥苯丙酸丙酯和芐醇。當(dāng)該制劑置于多劑量使用的管瓶時，一般采用微生物防腐劑。當(dāng)然，可利用公知的技術(shù)將本發(fā)明的藥物組合物凍干。
按照本發(fā)明，可從水不溶的戊脒鹽制備其它藥物組合物。(例如水為基質(zhì)的乳劑)。在這種情況下，該組合物含足量藥物上可接受的乳化劑，以便將所需量的戊脒鹽乳化。特別有效的乳化劑包括磷脂酰膽堿和卵磷脂。
另外，本發(fā)明提供了戊脒鹽的脂質(zhì)體配方。所述戊脒鹽選自戊脒葡糖酸鹽、戊脒乳酸鹽、戊脒乙酸鹽、戊脒酒石酸鹽、戊脒檸檬鹽、戊脒鹽酸鹽、戊脒磷酸鹽、戊脒硼酸鹽、戊脒硝酸鹽、戊脒硫酸鹽和戊脒羥基乙磺酸鹽。形成脂質(zhì)體懸浮液的技術(shù)是公知的。當(dāng)所需的戊脒鹽是水溶鹽、戊脒葡糖酸鹽、戊脒乳酸鹽或戊脒羥基乙磺酸鹽時，可采用慣用的脂質(zhì)體形成技術(shù)，將所述鹽加入脂質(zhì)囊。在此情況下，由于鹽的水溶性，戊脒鹽基本上被夾帶在脂質(zhì)體的親水中心內(nèi)。所用的脂質(zhì)層可以是任何慣用的組合物，可含有膽固醇，或者不含膽固醇。當(dāng)所需戊脒鹽為水不溶的戊脒鹽時，也可采用慣用的脂質(zhì)體成形技術(shù)，使鹽基本上被夾帶在疏水脂質(zhì)雙層內(nèi)，形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)。在上述兩種情況下，由于采用了標(biāo)準(zhǔn)聲處理及均化技術(shù)，所生產(chǎn)的脂質(zhì)體規(guī)格減小。
可將含有本發(fā)明戊脒鹽的脂質(zhì)體制劑凍干，將產(chǎn)生的凍干物與藥物上可接受的載體(如水)重組合，再形成脂質(zhì)體懸浮液。
本發(fā)明特別引人注目的內(nèi)容是適于通過吸入法以氣霧劑形式施用的藥物配方。該配方包含所需戊脒鹽溶液或懸浮液。所述戊脒鹽選自戊脒葡糖酸鹽、戊脒乳酸鹽、戊脒乙酸鹽、戊脒酒石酸鹽、戊脒檸檬酸鹽、戊脒鹽酸鹽、戊脒磷酸鹽、戊脒硼酸鹽、戊脒硝酸鹽和戊脒硫酸鹽。將所需制劑置于小展開室中霧化?？赏ㄟ^壓縮空氣，或經(jīng)超聲波能，形成“一組”含戊脒鹽的液滴進(jìn)行霧化。該液滴的粒徑應(yīng)約為0.5至5微米。最為理想的是，液滴的規(guī)格約為1至2微米。這樣，市售的噴霧器便可實現(xiàn)這一要求。
較理想的是，適于作氣霧劑使用的藥物制劑在其含水載體中包含戊脒葡糖酸鹽或戊脒乳酸鹽?？杉尤氡砻婊钚詣?，以降低制劑的表面張力，這樣，霧化時，可產(chǎn)生所需規(guī)格的液滴。
可以相信，與戊脒羥基乙磺酸鹽的氣霧劑形式相比，戊脒葡糖酸鹽和戊脒乳酸鹽經(jīng)氣霧劑途徑使用，可大大減輕病人的不適。這一點是可信的，因為能夠產(chǎn)生鹽的乳酸和葡糖酸比羥基乙磺酸鹽更具耐藥力，特別是以氣霧劑途徑給藥時，要求呈氣霧態(tài)的鹽與病人的粘膜直接接觸。
本發(fā)明尤為重要的一個內(nèi)容是提供了一種治療卡氏肺囊蟲肺炎的方法。該方法包括給卡氏肺囊蟲肺炎患者施以有效治療的戊脒鹽。所述戊脒鹽選自戊脒葡糖酸鹽、戊脒乳酸鹽、戊脒乙酸鹽、戊脒酒石酸鹽、戊脒檸檬酸鹽、戊脒磷酸鹽、戊脒硼酸鹽、戊脒硝酸鹽和戊脒硫酸鹽。按該方法，戊脒鹽可以以溶液、懸浮液或乳劑的形式，經(jīng)過靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射施用。另外，戊脒鹽也可以以脂質(zhì)體懸浮液形式，通過靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射施用。如上所述，治療卡氏肺囊蟲肺炎時特別理想的給藥方式是通過吸入法，以大量液滴的形式給藥。所述液滴的粒徑約為0.5至5微米，較理想的是約1至2微米。
本發(fā)明除了提供治療卡氏肺囊蟲肺炎的方法外，還提供了一種使免疫遭到破壞的病人預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎的方法。所述病人例如患有愛滋病，至少發(fā)過一次卡氏肺囊蟲肺炎，但在治療時未顯示卡氏肺囊蟲肺炎征兆。對免疫遭到破壞的病人來說，卡氏肺囊蟲肺炎是一種潛在的特別具有破壞性的疾病，同出現(xiàn)癥狀后才進(jìn)行治療相比，最好一開始就避免卡氏肺囊蟲肺炎發(fā)作。因此，本發(fā)明提供了預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎的方法，該方法包括對病人施以有效預(yù)防量的戊脒鹽。所述戊脒鹽選自戊脒葡糖酸鹽、戊脒乳酸鹽、戊脒乙酸鹽、戊脒酒石酸鹽、戊脒檸檬酸鹽、戊脒磷酸鹽、戊脒硼酸鹽、戊脒硝酸鹽和戊脒硫酸鹽。根據(jù)本方法，戊脒鹽的施用形式與如今用于治療卡氏肺囊蟲肺炎患者的給藥形式相同。
本發(fā)明另一個有價值的內(nèi)容是免疫受到損害的患者預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎最初發(fā)作的方法。所述患者從未患過卡氏肺囊蟲肺炎。這樣，通過施用有效預(yù)防量的戊脒鹽，使被診斷為免疫受到破壞的病人，例如愛滋病患者或ARC(與愛滋病有關(guān)的綜合癥)患者，甚至在卡氏肺囊蟲肺炎剛發(fā)作前便可避免感染。就治療卡氏肺囊蟲肺炎而言，有效的鹽為上面所述的類型，并且可按治療卡氏肺囊蟲肺炎患者的相同方式，施用戊脒鹽。
本發(fā)明最后一個內(nèi)容是提供了一種含戊脒的可供注射、穩(wěn)定和無菌組合物，該組合物包含戊脒鹽，它選自戊脒葡糖酸鹽、戊脒乳酸鹽、戊脒乙酸鹽、戊脒酒石酸鹽、戊脒檸檬酸鹽、戊脒磷酸鹽、戊脒硼酸鹽、戊脒硝酸鹽和戊脒硫酸鹽。所述組合物在密閉容器中呈單位劑量形式。所提供的戊脒鹽呈凍干物態(tài)，能與適宜的藥物上可接受的載體重組合，形成適于注射入人體的液態(tài)組合物。該單位劑量型一般包含大約10mg至10g戊脒鹽。當(dāng)戊脒鹽基本上為水不溶鹽時，可添加足量的藥物上可接受的乳化劑。，以便在含水載體中將戊脒鹽乳化。這樣，一種有效的乳化劑是磷脂酰膽堿。
通過以下非限制性實施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實施例1本實施例說明戊脒游離堿的制備。
在一升的燒杯中，將50克戊脒羥基乙磺酸鹽溶于500ml蒸餾水中。在恒定攪拌下，將氫氧化銨加到戊脒羥基乙磺酸鹽的濃縮液中，直至溶液的pH達(dá)到約11。然后將溶液冷凍過夜，第二天將戊脒游離堿的晶體過濾，用蒸餾水洗滌，并在真空室中干燥。游離堿的收率為26.2g。
實施例2本實施例說明戊脒乳酸鹽的制備。
在500毫升的燒杯中，將2.5克乳酸(85%)同50毫升蒸餾水混合，用磁性攪拌器攪拌溶液。將四克例1的戊脒游離堿加到攪拌溶液中，連續(xù)攪拌，直至全部游離堿被溶解，形成澄清液。然后逐漸將丙酮加到溶液中，直至溶液混濁。然后用鋁箔覆蓋燒杯，冷凍過夜。戊脒乳酸鹽形成后，過濾，用丙酮洗滌，并真空干燥。收率為5.21克。
實施例3按照例2所述方法，類似方式制備列于表1的其它戊脒鹽，只是在將酸和戊脒游離堿的水溶液混合后，需略微溫?zé)峄蚣訜?，以閾緯裳穩(wěn)芤骸
表1戊脒鹽化合物分子式水中溶解度mg/ml戊脒葡糖酸鹽 C19H24O2N42C6H12O7114.8戊脒乳酸鹽 C19H24O2N42C3H6O3100.3戊脒乙酸鹽 C19H24O2N42C2H4O217.0戊脒酒石酸鹽 C19H24O2N42C4H6O63.4戊脒檸檬酸鹽 C19H24O2N42C6H8O70.6戊脒鹽酸鹽 C19H24O2N42HCl 14.5戊脒磷酸鹽 C19H24O2N42H3PO416.8戊脒硼酸鹽 C19H24O2N42H3BO36.9戊脒硝酸鹽 C19H24O2N42HNO31.8戊脒硫酸鹽 C19H24O2N42H2SO41.權(quán)利要求
1.一種制備戊脒與選自包括葡糖酸、乳酸、乙酸、酒石酸、檸檬酸、硼酸、硝酸和硫酸的酸形成的鹽的方法，其特征在于(a)將戊脒游離堿與上述定義的酸反應(yīng)，或(b)將二苯氧基戊烷4，4′-二亞氨基脒與上述定義的酸的銨鹽反應(yīng)。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所述的酸是葡糖酸。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中所述的酸是乳酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了戊脒鹽，含這類鹽的配方以及這類鹽在治療和預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎方面的用途。本文揭示了戊脒葡糖酸鹽和戊脒乳酸鹽，它們具有很好的水溶性，比其替代物戊脒羥基乙磺酸鹽的潛在毒性低，特別適于以氣霧劑形式施用于后天性免疫缺乏綜合癥、愛滋病或與愛滋病有關(guān)的綜合癥患者。
文檔編號A61K31/155GK1033046SQ8810769
公開日1989年5月24日 申請日期1988年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1987年11月6日
發(fā)明者沙達(dá)南德·派, 阿布·S·阿蘭姆, 約翰·N·卡普爾 申請人:利福米德有限公司