專利名稱：新的芳基脒衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有抗真菌活性的新芳基脒衍生物或其鹽。此外，它涉及一種包含芳基脒衍生物作為活性成分的抗真菌劑。
背景技術(shù)：
嚴(yán)重的深處真菌病如侵襲性念珠菌病經(jīng)常成為一種致命的疾病。最初認(rèn)為關(guān)于宿主生物體側(cè)面對高等真菌如念珠菌屬的基本保護機理是嗜中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的非特異性免疫。當(dāng)這種保護機理正常發(fā)揮功能時，幾乎不存在被高等真菌感染的風(fēng)險。但是在近幾年，深處真菌病的患病風(fēng)險增加，其原因是患有降低生物機體免疫功能的基本疾病，例如惡性腫瘤(特別是造血惡性腫瘤如急性白血病或惡性淋巴瘤)或AIDS的患者的數(shù)量增加、大量使用抗癌藥或免疫抑制劑、大量使用抗菌抗生素或甾類激素、長期使用中央靜脈輸入營養(yǎng)液或靜脈導(dǎo)管插入等(Rinsho to Biseibutsu(Clinics和Microorganisms)，vol.17，p.265，1990)。
用于治療這些深處真菌病的制劑的數(shù)量大大小于抗菌劑的數(shù)量。僅存在6個類型的試劑，例如兩性霉素B、氟胞嘧啶、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑和卡泊芬凈(micafungin)。
兩性霉素B對高等真菌具有極強的殺真菌作用。但是它同時有強烈的副作用如腎毒性的問題，因此該試劑在臨床中的使用有限。此外，氟胞嘧啶的問題是當(dāng)它長期使用時導(dǎo)致快速形成耐受性。因此，目前這種試劑很少單獨使用?？ú捶覂魧﹄[球菌屬活性低。其它試劑一般根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)特征稱為吡咯(azole)抗真菌劑?？偟内厔菔沁@些試劑對高等真菌的殺真菌作用比兩性霉素B弱。但是，考慮到效力和安全性，吡咯抗真菌劑目前最被頻繁使用((Rinsho toBiseibutsu(Clinics and Microorganisms)，vol.21，p.277，1994)。
目前，耐氟康唑白色念珠菌(C.albicans)以30％或更大的高頻率在已反復(fù)施用氟康唑的AIDS患者的口咽念珠菌病損傷中被檢測出來。而且，大部分的耐受性菌株對伊曲康唑和其它吡咯試劑表現(xiàn)出交叉耐受性。而且，已報道關(guān)于患有慢性粘膜與皮膚念珠菌病或深處念珠菌病的非AIDS患者的耐受性菌株的分離(Rinsho toBiseibutsu(Clinics and Microorganisms)，vol.28，p.57，2001)。
因此，如果數(shù)量有限的試劑具有耐受性問題的話，它將不可避免地影響患有深處真菌病的患者的治療，這些真菌病的數(shù)量正在增加(Rinsho to Biseibutsu(Clinics和Microorganisms)，vol.28，p.51，2001)。
因此，非常期望開發(fā)一種抗真菌劑，其作用機理不同于現(xiàn)存的試劑，并且其對耐受吡咯試劑的高等真菌有效果，同時具有很小的副作用。

發(fā)明內(nèi)容
在這種情況下，本發(fā)明者已作了廣泛的研究。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)下述通式[1]表示的通過將脒基引入芳環(huán)而形成的芳基脒衍生物或其鹽具有優(yōu)良的抗真菌活性，由此完成本發(fā)明 其中X代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；G1代表氧原子、硫原子或亞氨基；G2代表碳原子或氮原子；Ra代表至少一個選自以下的基團氫原子、鹵原子、未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基和烷氧基；R1代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基；而R2代表下式(1)、(2)或(3)表示的基團
其中R3代表氫原子、氨基保護基、未被取代或被取代的環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中W代表未被取代或被取代的低級亞烷基或直接的鍵；Yc代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Yc’代表未被取代或被取代的C1-4低級亞烷基；而R7b代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中Zb代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；G3b代表氧原子、硫原子、亞氨基或直接的鍵；G5b代表碳原子或氮原子；Rbb代表至少一個選自以下的基團氫原子、鹵原子、未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基和烷氧基；而R8b代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基，所述基團連接在與G3b連接位置的對位或間位，或者R4代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；
其中Y代表未被取代或被取代的C2-6低級亞烷基或C3-6亞鏈烯基；R5和R6中的每一個相同或不同，代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；和R7代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，或下式表示的基團 其中Z代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；G3代表氧原子、硫原子、亞氨基或直接的鍵；G5代表碳原子或氮原子；Rb代表至少一個選自以下的基團氫原子、鹵原子和未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基和烷氧基；而R8代表未受保護或受保護的或者未被取代或被取代的脒基，所述基團連接在與G3連接位置的對位或間位 其中Ya代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；而Yb代表未被取代或被取代的C1-4低級亞烷基；G4代表碳原子或氮原子；R7a代表被至少一個選自以下的基團取代的烷基氰基、硝基、鹵原子、磺基、磷?；?、未受保護或受保護的羥基、未受保護或受保護的氨基、未受保護或受保護的氨基甲?；?、未受保護或受保護的羥基氨基甲?；?、未受保護或受保護的氨基磺?；?、未受保護或受保護的環(huán)氨基、未受保護或受保護的低級烷基氨基、低級鏈烯基、低級烷氧基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、低級亞烷基、巰基、脒基苯基芳氧基、芳氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺酰基、低級烷基氨基甲?；?、低級烷基磺?；被?、低級烷基氨基磺?；Ⅳ然图夋溝┗?、羥基雜環(huán)基、低級烷基雜環(huán)基、低級烷氧基低級烷氧基和低級烷氧基亞氨基或者未被取代或被取代的苯基、環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中Za代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；G3a代表氧原子、硫原子、亞氨基或直接的鍵；G5a代表碳原子或氮原子；Rba代表至少一個選自以下的基團氫原子、鹵原子、未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基和烷氧基；而R8a代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基，所述基團連接在與G3a連接位置的對位或間位(條件是其中的G1代表亞氨基，X代表未被取代或被取代的C3-6低級亞烷基或者未被取代或被取代的亞鏈烯基)。
而且，這些化合物或其鹽是高度安全的，并表現(xiàn)出優(yōu)越的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性能。因此，這些化合物用作優(yōu)越的抗真菌劑。
以下詳細(xì)描述本發(fā)明的化合物。
在本發(fā)明中，除非另外指出，術(shù)語“鹵原子”用于意指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子；術(shù)語“烷基”用于意指直鏈或支鏈C1-12烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基或辛基；術(shù)語“低級烷基”用于意指直鏈或支鏈C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基或異戊基；術(shù)語“鹵代低級烷基”用于意指直鏈或支鏈鹵代-C1-6烷基，例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氯乙基或氯丙基；術(shù)語“低級烷氧基低級烷基”用于意指直鏈或支鏈C1-6烷氧基C1-6烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、甲氧基乙基或乙氧基乙基；術(shù)語“羥基低級烷基”用于意指直鏈或支鏈羥基-C1-6烷基，例如羥基甲基、羥基乙基或羥基丙基；術(shù)語“氨基低級烷基”用于意指直鏈或支鏈氨基-C1-6烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、或氨基丙基；術(shù)語“羧基低級烷基”用于意指直鏈或支鏈C1-6烷基，其被羧基取代；術(shù)語“鏈烯基”用于意指直鏈或支鏈C2-12鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基；術(shù)語“低級鏈烯基”用于意指直鏈或支鏈C2-6鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基或戊烯基；術(shù)語“環(huán)烷基”用于意指C3-7環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；術(shù)語“低級亞烷基”用于意指直鏈或支鏈C1-6亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基；術(shù)語“亞鏈烯基”用于意指直鏈或支鏈C2-6亞鏈烯基，例如亞乙烯基、亞丙烯基、2-亞丁烯基、1-亞丁烯基或異亞丙烯基；術(shù)語“芳基”用于意指如苯基、甲苯基或萘基的基團；術(shù)語“芳烷基”用于意指芳C1-12烷基，例如芐基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、4-甲基芐基或萘基甲基；術(shù)語“芳氧基”用于意指諸如苯氧基或萘氧基；術(shù)語“芳氧基羰基”用于意指諸如苯氧基羰基或萘氧基羰基的基團；術(shù)語“脒基苯基芳氧基”用于意指被脒基苯基取代的芳氧基，例如4-(4-脒基苯基)苯氧基、4-(4-脒基苯基)-2-氟-苯氧基或4-(3-脒基苯基)苯氧基；術(shù)語“烷氧基”用于意指直鏈或支鏈C1-12烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基；術(shù)語“低級烷氧基”用于意指直鏈或支鏈C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或異戊氧基；術(shù)語“低級烷氧基羰基”用于意指直鏈或支鏈C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或正丙氧基羰基；術(shù)語“低級烷氧基羰基-低級烷基”用于意指直鏈或支鏈C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、正丙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基或乙氧基羰基乙基；術(shù)語“低級烷氧基亞氨基”用于意指直鏈或支鏈C1-6烷氧基亞氨基，例如甲氧基亞氨基或乙氧基亞氨基；術(shù)語“低級烷基氨基”用于意指直鏈或支鏈一-或二-C1-6烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、正丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基；術(shù)語“低級烷基氨基-低級烷基”用于意指一-或二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，例如甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、甲基氨基丙基、異丙基氨基乙基、正丙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基或二甲基氨基丙基；術(shù)語“低級亞烷基”用于意指C1-6亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基或異亞丙基；術(shù)語“含氮雜環(huán)基”用于意指5-或6-元環(huán)、稠環(huán)或橋環(huán)雜環(huán)基，所述基團包含至少一個氮原子作為雜環(huán)原子形成上述雜環(huán)，例如吡咯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、四氫吡啶基、嘧啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喹啉基、喹嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、奎寧環(huán)基、喹唑啉基、噻唑基、四唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、嘌呤基或吲唑基，且它還可以包含至少一個氧和硫原子；術(shù)語“雜環(huán)基”用于意指上述含氮雜環(huán)基和5-或6-元環(huán)、稠環(huán)或橋環(huán)雜環(huán)基，所述基團包含至少一個選自氮、氧和硫原子的雜環(huán)原子并還可以包含至少一個氧或硫原子作為雜環(huán)原子形成上述的雜環(huán)基團，例如呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡喃基、異苯并呋喃基、噁唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基、二氫喹喔啉基、2，3-二氫苯并噻吩基、2，3-二氫苯并吡咯基、2，3-二氫-4H-1-硫代萘基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并[b]二噁烷基、咪唑基[2，3-a]吡啶基、苯并[b]哌嗪基、色烯基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噠嗪基、異吲哚基或異喹啉基；術(shù)語“?；庇糜谝庵咐缂柞；?、直鏈或支鏈C2-12烷?；缫阴；?、異戊酰基或丙?；?，芳烷基羰基如芐基羰基、芳?；绫郊柞；蜉刘；碗s環(huán)羰基如煙?；绶曰?、吡咯烷基羰基或呋喃甲酰基；術(shù)語“環(huán)氨基”用于意指例如飽和或不飽和環(huán)氨基，其可以包含一個或多個雜環(huán)原子，例如氮、氧或硫原子，和羰基碳，并且它可以一環(huán)、二環(huán)或三環(huán)。這些環(huán)氨基的特定實例可以包括含有一個氮原子的飽和或不飽和一環(huán)3-至7-元環(huán)氨基，例如吖丙啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-3-基、吡咯啉-1-基、吡咯-1-基、二氫吡啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-2-基、1-甲基哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、二氫吖庚因(azepin)-1-基或全氫化吖庚因-1-基；含有二個氮原子的飽和或不飽和單環(huán)3-至7-元環(huán)氨基，例如咪唑-1-基、咪唑烷-1-基、咪唑啉-1-基、咪唑烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、1，4-二氫吡嗪-1-基、1，2-二氫嘧啶-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、全氫化吡嗪-1-基或高哌嗪-1-基；含有3個或更多個氮原子的飽和或不飽和單3-至7-元環(huán)氨基，例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2-二氫-1，2，4-三嗪-1-基或全氫化-S-三嗪-1-基；含有1-4個選自氧和硫原子以及氮原子的的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)3-至7-元環(huán)氨基，例如噁唑烷-3-基、異噁唑烷-2-基、嗎啉基、噻唑烷-3-基、異噻唑烷-2-基、硫代嗎啉基、高硫代嗎啉-4-基或1，2，4-噻二噁唑啉-2-基；飽和或不飽和二環(huán)或三環(huán)氨基，例如異吲哚啉-2-基、吲哚啉-1-基、1H-吲唑-1-基、嘌呤-7-基或四氫喹啉-1-基；和螺或橋飽和或不飽和5-至12-元環(huán)氨基，例如奎寧環(huán)-1-基、S-氮雜螺[2.4]庚-5-基、2，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己-3-基、2-氧雜-5，8-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-8-基、2，8-二氮雜螺[4.4]壬-2-基或7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-基。術(shù)語“低級烷硫基”用于意指直鏈或支鏈C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基或異戊硫基；術(shù)語“烷基磺酰基”用于意指直鏈或支鏈C1-12烷基磺?；?，例如甲基磺?；?、乙基磺?；⒄酋；惐酋；?、正丁基磺?；?、異丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺?；?、戊基磺酰基、異戊基磺酰基、己基磺?；?、庚基磺?；蛐粱酋；?；術(shù)語“芳基磺?；庇糜谝庵阜蓟?SO2-基，例如苯基磺?；蜉粱酋；恍g(shù)語“低級烷基亞磺?；庇糜谝庵钢辨溁蛑ф淐1-6烷基亞磺酰基，例如甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、正丙基亞磺?；?、異丙基亞磺?；?、正丁基亞磺酰基、異丁基亞磺酰基、仲丁基亞磺酰基、叔丁基亞磺酰基、戊基亞磺酰基或己基亞磺?；?；術(shù)語“低級烷基磺酰基”用于意指直鏈或支鏈C1-6烷基磺?；?，例如甲基磺?；?、乙基磺?；?、正丙基磺酰基、異丙基磺酰基、正丁基磺?；惗』酋；?、仲丁基磺?；?、叔丁基磺酰基或戊基磺?；恍g(shù)語“低級烷基氨基甲?；庇糜谝庵敢?或二-C1-6烷基氨基甲?；?，例如甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、正丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基或甲基乙基氨基甲?；?；術(shù)語“低級烷基磺?；被庇糜谝庵钢辨溁蛑ф淐1-6烷基磺酰基氨基，例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、異丙基磺酰基氨基、正丁基磺?；被?、異丁基磺酰基氨基、仲丁基磺?；被?、叔丁基磺?；被蛭旎酋；被?；術(shù)語“低級烷基磺酰基氨基甲?；庇糜谝庵钢辨溁蛑ф淐1-6烷基磺?；被柞；缂谆酋；被柞；?、乙基磺?；被柞；⒄酋；被柞；惐酋；被柞；?、正丁基磺?；被柞；?、異丁基磺?；被柞；?丁基磺?；被柞；?、叔丁基磺酰基氨基甲?；蛭旎酋；被柞；?；術(shù)語“低級烷基氨基磺?；庇糜谝庵敢换蚨﨏1-6烷基氨基磺酰基、例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺?；?、異丙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺?；⒍一被酋；蚣谆一被酋；?；術(shù)語“羧基低級鏈烯基”用于意指例如被羧基取代的直鏈或支鏈C2-6鏈烯基；術(shù)語“羥基雜環(huán)基”用于意指例如被羥基取代的雜環(huán)基；術(shù)語“低級烷基雜環(huán)基”用于意指例如被直鏈或支鏈低級烷基取代的雜環(huán)基；術(shù)語“低級烷氧基低級烷氧基”用于意指被低級烷氧基取代的直鏈或支鏈C1-6烷氧基；術(shù)語“離去基團”用于包括鹵原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，烷基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基、芳基磺酰氧基，例如對甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基和酰氧基，例如乙酰氧基或三氟乙酰氧基。
任何保護基可用作羧基保護基，只要它可以用作常規(guī)的羧基保護基。這種保護基的實例可以包括烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基或叔丁基；芳基，例如苯基或萘基；芳烷基，例如芐基、二苯甲基、三苯甲基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或雙(對甲氧基苯基)甲基；?；榛缫阴；谆?、苯甲?；谆?、對硝基苯甲?；谆?、對溴苯甲酰基甲基或?qū)谆酋；郊柞；谆?；含氧雜環(huán)基，例如2-四氫吡喃基或2-四氫呋喃基；鹵代烷基，例如2，2，2-三氯乙基；烷基甲硅烷基烷基，例如2-(三甲基甲硅烷基)乙基；酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基；含氮雜環(huán)烷基，例如苯二甲酰亞氨基甲基或琥珀酰亞胺基甲基；環(huán)烷基，例如環(huán)己基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；芳烷氧基烷基，例如芐氧基甲基；低級烷硫基烷基，例如甲硫基甲基或2-甲硫基乙基；芳硫基烷基，例如苯硫基甲基；鏈烯基，例如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基或烯丙基；和取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。優(yōu)選的實例可以包括烷基、芳烷基和取代的甲硅烷基。
任何保護基可以用作氨基的保護基，只要它可以用作常規(guī)的氨基保護基。這些保護基的實例可以包括?；?，例如(一、二或三)氯乙?；?、三氟乙?；⒈交阴；⒓柞；?、乙酰基、苯甲酰基、鄰苯二甲?；㈢牾；蚓哂形词鼙Ｗo或受保護的N-末端的氨基酸殘基(氨基酸的實例可以包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、羥基賴氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和羥基脯氨酸)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、乙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、2-乙基己氧基羰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基或1-金剛烷氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、鄰溴芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基或4-(苯基偶氮)芐氧基羰基；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、4-氟苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基、8-喹啉氧基羰基或2-糠基氧基羰基；芳烷基，例如芐基、二苯甲基或三苯甲基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)、乙氧基甲基或1-乙氧基乙基；芳硫基，例如2-硝基苯硫基或2，4-二硝基苯硫基；烷基磺?；蚍蓟酋；?，例如甲磺?；?qū)妆交酋；?；二烷基氨基亞烷基，例如N，N二甲基氨基亞甲基；芳亞烷基，例如亞芐基、2-羥基亞芐基、2-羥基-5-氯亞芐基或2-羥基-1-萘基亞甲基；含氮雜環(huán)亞烷基，例如3-羥基-4-吡啶基亞甲基；環(huán)亞烷基，例如環(huán)亞己基、2-乙氧基羰基環(huán)亞己基、2-乙氧基羰基環(huán)亞戊基、2-乙?；h(huán)亞己基或3，3-二甲基-5-氧環(huán)亞己基；二芳基-或二芳烷基磷酰基，例如二苯基磷酰基或二芐基磷?；?；含氧雜環(huán)烷基，例如甲基；和取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。
任何保護基可以用作羥基的保護基，只要它可以用作常規(guī)的羥基保護基。這種保護基的實例可以包括?；缙S氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基、4-溴芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、-3，4-二甲氧基芐氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、聯(lián)苯甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯基磺?；?乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金剛烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-芐硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、乙酰基、甲?；?、氯乙酰基、二氯乙?；⑷纫阴；?、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙?；⑿挛祯；虮郊柞；煌榛?，例如甲基、異丙基、異丁基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基或2-三甲基甲硅烷基乙基；鏈烯基，例如烯丙基；芳烷基，例如芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、二苯基甲基或三苯甲基；含氧-或硫雜環(huán)基，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基或四氫硫代吡喃基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或1-乙氧基乙基；烷基磺?；蚍蓟酋；?，例如甲磺酰基或?qū)妆交酋；?；和取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基或叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基?br> 任何保護基可以用作醛基的保護基，只要它可以用作常規(guī)的醛保護基。這種保護基的實例可以包括二烷基乙縮醛，例如二甲基乙縮醛，和5-或6-元環(huán)乙縮醛、例如1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二噁烷。
任何保護基可以用作脒基的保護基，只要它可以用作常規(guī)的脒基保護基。這種保護基的實例可以包括?；?一、二或三)氯乙?；⑷阴；⒈交阴；?、甲?；?、乙酰基、苯甲?；⑧彵蕉柞；?、琥珀?；蛘呔哂形词鼙Ｗo或受保護的N-末端的氨基酸殘基(氨基酸的實例可以包括甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、羥基賴氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸，和羥基脯氨酸)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、嗎啉基乙氧基羰基、三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、1-乙酰氧基乙氧基羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲氧基羰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、聯(lián)苯甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基或1-金剛烷氧基羰基；環(huán)烷氧基羰基，例如環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基；芳烷氧基羰基，例如芐氧基羰基、鄰溴芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或3，4-二甲氧基芐氧基羰基；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、4-氟苯氧基羰基、4-甲氧基苯氧基羰基或8-喹啉氧基羰基；烷硫基羰基，例如乙硫基羰基；芳烷基，例如芐基、聯(lián)苯甲基或三苯甲基；烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或1-乙氧基乙基；芳硫基，例如2-硝基苯硫基或2，4-二硝基苯硫基；烷基磺?；蚍蓟酋；?，例如甲磺酰基或?qū)妆交酋；欢榛被鶃喭榛?，例如N，N-二甲基氨基亞甲基；芳亞烷基，例如亞芐基、2-羥基亞芐基、2-羥基-5-氯亞芐基或2-羥基-1-萘基亞甲基；含氮雜環(huán)亞烷基，例如3-羥基-4-吡啶基亞甲基；環(huán)亞烷基，例如環(huán)亞己基、2-乙氧基羰基環(huán)亞己基、2-乙氧基羰基環(huán)亞戊基、2-乙?；h(huán)亞己基或3，3-二甲基-5-氧環(huán)亞己基；含氧雜環(huán)烷基，例如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基；和取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。
關(guān)于通式[1]代表的化合物或其鹽，這種化合物的鹽的實例可以包括公知的堿基例如氨基或酸基如羥基或羧基的鹽。這種堿基的鹽的實例可以包括由諸如以下的無機酸產(chǎn)生的鹽鹽酸、氫溴酸或硫酸；由諸如以下的有機羧酸產(chǎn)生的鹽酒石酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、三氯乙酸或三氟乙酸；和由諸如以下的磺酸產(chǎn)生的鹽甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、磺酸或萘磺酸。
這種酸基的鹽的實例可以包括由堿金屬如鈉或鉀產(chǎn)生的鹽；由堿土金屬如鈣或鎂產(chǎn)生的鹽；銨鹽；和由含氮有機堿如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙基胺、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-芐基-β-苯乙基胺或N，N′-二芐基亞乙基二胺產(chǎn)生的鹽。在上述的鹽中，優(yōu)選的通式[1]代表的化合物的鹽可以包括藥理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的取代基，R3、R3c、R3f、R4、R4c、R4f、R5、R5d、R5g、R6、R6d、R6g、R7、R7a、R7b、R7d、R7g、Ra、Rb、Rba和Rbb還可以被至少一個選自以下的基團取代氰基、硝基、鹵原子、磺基、磷?；?、未受保護或受保護的羧基、羥基、氨基、氨基甲?；?、羥基氨基甲?；?、氨基磺酰基、羥基低級烷基、氨基低級烷基、環(huán)氨基、低級烷基氨基和低級烷基氨基-低級烷基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、?；⒎蓟?、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳烷基、低級亞烷基、巰基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；⒌图壨榛被柞；?、低級烷基磺?；被⒌图壨榛被酋；?、羧基低級烷基、羧基低級鏈烯基、羥基雜環(huán)基、低級烷基雜環(huán)基、低級烷氧基低級烷氧基、鹵代低級烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烷氧基羰基-低級烷基和低級烷氧基亞氨基。
取代基，R1、R8、R8a、R8b、R8d、R8e、R8g和R8h還可以被至少一個選自以下的基團取代未受保護或受保護的羥基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、?；?、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基和芳烷基。
取代基，X、Y、Ya、Yc、Yd、Ye、Yg、Yh、Z、Za、Zb、Zd、Ze、Zg、Zh和W還可以被至少一個選自以下的基團取代氰基、硝基、鹵原子、未受保護或受保護的氨基、羥基、羧基、氨基甲?；⒘u基氨基甲?；偷图壨榛被⒌图壨檠趸驶?、酰基、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、低級鏈烯基、低級烷基磺?；被柞；⒌图壨榛被柞；⒌图壨檠趸偷图壨檠趸驶?。
取代基，Yb、Ye′、Ye′和Yh′還可以被至少一個選自以下的基團取代氰基、硝基、鹵原子、未受保護或受保護的氨基、羧基、氨基甲?；?、羥基氨基甲酰基、羥基、低級烷基氨基、低級烷氧基羰基、?；?、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、低級烷基磺酰基氨基甲?；⒌图壨榛被柞；⒌图壨檠趸?、低級烷氧基羰基和酮基。
上述的取代基還可以被例舉的作為各取代基的取代基的基團取代。
而且，雜環(huán)基和環(huán)氨基如以上關(guān)于各取代基的取代基還可以被酮基取代。
以下化合物可以優(yōu)選用作本發(fā)明的化合物優(yōu)選其中的R1為未受保護或受保護的脒基的化合物。更優(yōu)選其中的R1為脒基的化合物。
優(yōu)選其中的X為未被取代或被取代的低級亞烷基的化合物。更優(yōu)選其中的X為低級亞烷基的化合物，進一步更優(yōu)選其中的X為C2-4低級亞烷基的化合物。
優(yōu)選其中的G1為氧原子的化合物。
優(yōu)選其中的G2為碳原子的化合物。
優(yōu)選其中的Ra為至少一個選自氫原子或鹵原子的化合物，更優(yōu)選其中的Ra為氫原子的化合物。
在一個優(yōu)選的化合物中，R2優(yōu)選代表下式(1)、(2)或(3)代表的基團 其中R3c代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的環(huán)烷基或鏈烯基；而R4c代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，
其中Yd代表未被取代或被取代的C2-6低級亞烷基或C3-6亞鏈烯基；R5d和R6d中的每一個可以相同或不同，代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；而R7d代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中Zd代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基，R8d代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基，或者 其中Ye和Ye′中的每一個可以相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Ze代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；而R8e代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基。
在一個更優(yōu)選的化合物中，R2更優(yōu)選代表下式表示的基團 其中Ye和Ye′中的每一個可以相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Ze代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；而R8e代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基。
而且，在優(yōu)選的化合物中，R2優(yōu)選代表下式(1)、(2)或(3)代表的基團 其中R3f代表氫原子、氨基保護基或者不飽和或飽和環(huán)烷基或鏈烯基；而R4f代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基，環(huán)烷基或鏈烯基， 其中Yg代表未被取代或被取代的C2-6低級亞烷基或C3-6亞鏈烯基；R5g和R6g中的每一個可以相同或不同，代表氫原子、氨基保護基、未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；而R7g代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中Zg代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基，R8g代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基，或者
其中Yh和Yh′中的每一個可以相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Zh代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；而R8h代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基。而且，在一個更優(yōu)選的化合物中，R2更優(yōu)選代表下式表示的基團 其中Yh和Yh′中的每一個可以相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Zh代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；而R8h代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基。
在一個優(yōu)選的化合物中，R3c，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或未被取代或被取代的環(huán)烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，R3c，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子或氨基保護基。
而且，在一個優(yōu)選的化合物中，R4c，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，R4c，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基。在一個進一步更優(yōu)選的化合物中，R4c，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或可以被羧基取代的烷基。
而且，在一個優(yōu)選的化合物中，R5d，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，R5d，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基。在一個進一步更優(yōu)選的化合物中，R5d，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子或氨基保護基。
還進一步在一個優(yōu)選的化合物中，R6d，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，R6d，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基。在進一步的更優(yōu)選的化合物中，R6d，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子或氨基保護基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，R7d，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基或環(huán)烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，R7d，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基。在進一步更優(yōu)選的化合物中，R7d，R2的一個優(yōu)選的取代基是氫原子、氨基保護基或者可以被低級烷氧基羰基或羧基取代的烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，R8d，R2的一個優(yōu)選的取代基是未受保護或受保護的脒基。在一個更優(yōu)選的化合物中，R8d，R2的一個優(yōu)選的取代基是脒基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Yd，R2的一個優(yōu)選的取代基是未被取代或被取代的C2-6低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Yd，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-6低級亞烷基。在一個進一步更優(yōu)選的化合物中，Yd，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-3低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Zd，R2的一個優(yōu)選的取代基是未被取代或被取代的低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Zd，R2的一個優(yōu)選的取代基是低級亞烷基。在一個進一步更優(yōu)選的化合物中，Zd，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-4低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Ye，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-4低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Ye，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-3低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Ye’，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-4低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Ye’，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-3低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Ze，R2的一個優(yōu)選的取代基是未被取代或被取代的低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Ze，R2的一個優(yōu)選的取代基是低級亞烷基。在一個進一步更優(yōu)選的化合物中，Ze，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-4低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，R8e，R2的一個優(yōu)選的取代基是不受保護或受保護的脒基。在一個更優(yōu)選的化合物中，R8e，R2的一個優(yōu)選的取代基是脒基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，R8g，R2的一個優(yōu)選的取代基是未受保護或受保護的脒基。在一個更優(yōu)選的化合物中，R8g，R2的一個優(yōu)選的取代基是脒基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Yg，R2的一個優(yōu)選的取代基是未被取代或被取代的C2-6低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Yg，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-6低級亞烷基。在一個進一步更優(yōu)選的化合物中，Yg，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-3低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Yh，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-4低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Yh，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-3低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Yh’，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-4低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Yh’，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-3低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Zg，R2的一個優(yōu)選的取代基是未被取代或被取代的低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Zg，R2的一個優(yōu)選的取代基是低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Zg，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-4低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，Zh，R2的一個優(yōu)選的取代基是未被取代或被取代的低級亞烷基。在一個更優(yōu)選的化合物中，Zh，R2的一個優(yōu)選的取代基是低級亞烷基。在一個進一步更優(yōu)選的化合物中，Zh，R2的一個優(yōu)選的取代基是C2-4低級亞烷基。
進一步地，在一個優(yōu)選的化合物中，R8h，R2的一個優(yōu)選的取代基是未受保護或受保護的脒基。在一個更優(yōu)選的化合物中，R8h，R2的一個優(yōu)選的取代基是脒基。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的氨基保護基的實例可以包括酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基、烷氧基烷基、芳硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、二烷基氨基亞烷基、芳亞烷基、含氮雜環(huán)芳亞烷基，環(huán)亞烷基、含氧雜環(huán)烷基和取代的甲硅烷基。優(yōu)選的氨基保護基的實例可以包括?；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、芳烷基和烷氧基烷基。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的脒基保護基的實例可以包括?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基，芳烷基、烷氧基烷基、芳硫基、烷基磺?；⒎蓟酋；⒑蹼s環(huán)基和取代的甲硅烷基。一個更優(yōu)選的實例的例子可以包括?；?、芳烷基和烷氧基烷基。
下表1-13所示的化合物代表本發(fā)明的化合物。在表中，Me代表甲基；Et代表乙基；Pr代表丙基；Bu代表丁基；Bn代表芐基；c-Pr代表環(huán)丙基；Cbz代表芐氧基羰基；Ac代表乙?；?；Ph代表苯基；Boc代表叔丁氧基羰基；和Phe代表苯基丙氨酸殘基。
R1XR3R4脒基 -CH2CH2CH2- H H脒基 -CH2CH2CH2- H 乙?；呋? -CH2CH2CH2- H Me脒基 -CH2CH2CH2- H n-Pr脒基 -CH2CH2CH2- H n-Bu脒基 -CH2CH2CH2- H n-己基脒基 -CH2CH2CH2- H 烯丙基脒基 -CH2CH2CH2- H c-Pr脒基 -CH2CH2CH2- H -CH2COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -CH2CH2COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -(CH2)3COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -(CH2)4COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -(CH2)5COOH脒基 -CH2CH2CH2- H -CH2CH2OH脒基 -CH2CH2CH2- 烯丙基 烯丙基脒基 -CH2CH2CH2- c-Pr c-Pr脒基 -CH2CH2- H H脒基 -CH2(CH2)2CH2- H H脒基 -CH2(CH2)2CH2- H -(CH2)5COOH脒基 -CH2(CH2)3CH2- H H脒基 -CH2(CH2)4CH2- H H脒基 -CH2CH(CH3)CH2- H H脒基 -CH(CH3)CH2- H H脒基 -CH2CH＝CHCH2- H HN′-羥基脒基 -CH2CH2CH2- H HN-甲基脒基-CH2CH2CH2- H HN-Cbz-脒基-CH2CH2CH2- H H R1X Y R5R6R7脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H H脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H 乙?；呋? -(CH2)3- -(CH2)2-H H Me脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H Et脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H n-Pr脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H n-Bu脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H 正戊基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H n-己基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H 烯丙基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H c-Pr脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -CH2COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -CH2CH2COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2H H -(CH2)3COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -(CH2)4COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -(CH2)5COOH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H -CH2CH2CH2OH脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H 氨基乙基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-Me Me H脒基 -(CH2)3- -(CH2)3-H H H脒基 -(CH2)2- -(CH2)2-H H H脒基 -(CH2)4- -(CH2)2-H H H脒基 -(CH2)4- -(CH2)2-H H n-己基脒基 -(CH2)4- -(CH2)2-H H -(CH2)5COOH脒基 -CH2CH(CH3)CH2- -(CH2)2-H H H脒基 -CH2CH＝CHCH2--(CH2)2-H H HN′-羥基脒基 -(CH2)3- -(CH2)2-H H HN-甲基脒基-(CH2)3- -(CH2)2-H H HN-Cbz-脒基-(CH2)3- -(CH2)2-H H H R1X Y Z R5R6R8脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-H H脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-Boc Boc 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-Me Me 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-烯丙基 烯丙基 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-c-Prc-Pr 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-H H脒基脒基-(CH2)4--(CH2)2--(CH2)4-H H脒基脒基-(CH2)3--(CH2)3--(CH2)3-H H脒基脒基-(CH2)2-(CH2)2--(CH2)2-H H脒基脒基-(CH2)5--(CH2)2--(CH2)5-H H脒基脒基-(CH2)6--(CH2)2--(CH2)6-H H脒基脒基-CH(CH3)CH2--(CH2)2--CH(CH3)CH2-H H脒基脒基-CH2CH(CH3)CH2--(CH2)2--CH2CH(CH3)CH2- H H脒基脒基-CH2CH＝CHCH2- -(CH2)2-CH2CH＝CHCH2- H H脒基N′-羥基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-H H脒基N-甲基脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-H H脒基N-Cbz-脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-H H脒基 R1X YaYbZaR8a脒基-(CH2)3--(CH2)2- 草?；?(CH2)3- 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2- 草?；?(CH2)2- 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)3- 草酰基-(CH2)3- 脒基脒基-(CH2)2--(CH2)2- 草酰基-(CH2)2- 脒基脒基-(CH2)4--(CH2)2草?；?(CH2)4- 脒基脒基-(CH2)6--(CH2)2- 草?；?(CH2)6- 脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2- 羰基 -(CH2)3- 脒基脒基-CH2CH＝CHCH2- -(CH2)2- 草?；?(CH2)3- 脒基[表5]
R1G1X R4脒基O-(CH2)2-H脒基O-(CH2)4-H脒基NH -(CH2)3-H脒基S-(CH2)3-H脒基O-(CH2)3-Et脒基O-(CH2)3-正戊基N-Ac-脒基 O-(CH2)3-H脒基O-(CH2)2-2-(4-脒基苯氧基)乙基脒基O-(CH2)3-3-(4-脒基苯氧基)丙基脒基O-(CH2)3-4-(4-脒基苯氧基)丁基脒基O-(CH2)3-5-(4-脒基苯氧基)戊基脒基O-(CH2)3-6-(4-脒基苯氧基)己基脒基O-(CH2)2-4-(4-脒基苯氧基)丁基脒基O-(CH2)4-4-(4-脒基苯氧基)丁基脒基O-(CH2)5-5-(4-脒基苯氧基)戊基脒基O-(CH2)6-6-(4-脒基苯氧基)己基N-甲基脒基 O-(CH2)3- N-Ac-脒基 O-(CH2)3- N′-羥基脒基O-(CH2)3- N-Cbz-脒基 O-(CH2)3- R1XR4YcYc’ZbG3bR8b脒基-(CH2)2- H -(CH2)2- (CH2)2--(CH2)2- O脒基脒基-(CH2)2- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)4- H (CH2)2- (CH2)2--(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)5- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)6- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- (CH2)2--CH2- -脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- (CH2)2- -脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- (CH2)2- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)4- O脒基脒基-(CH2)3- H (CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)5- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- (CH2)6- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -CH2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)2- -CH2- -(CH2)6- O脒基脒基-(CH2)3- H (CH2)3--(CH2)2- -(CH2)3- O脒基脒基-(CH2)3- H -(CH2)3- (CH2)2--(CH2)6- O脒基脒基-(CH2)3- CH3-(CH2)2- -CH2- -(CH2)3- O脒基N-甲基脒基 -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- ON-甲基脒基N-Ac-脒基 -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- ON-Ac-脒基N’-.羥基脒 -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- ON’-羥基脒基基N-Cbz-脒基 -(CH2)3- H -(CH2)2- -(CH2)2- -(CH2)3- ON-Cbz-脒基 R1Y R5R6R7脒基-(CH2)2-HH N-Boc-脒基 -(CH2)2-HH 脒基-(CH2)2-Me Me Me脒基-(CH2)4-HHH脒基-(CH2)2-HH N-Ac-脒基 -(CH2)2-HHH R1G1X Y Z R5R6G3R8脒基O-(CH2)3--(CH2)4--(CH2)3-HH O4-脒基脒基O-{CH2)3--(CH2)5--(CH2)3-HH O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)6--(CH2)3-HH O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)3--(CH2)2-HH O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)6-HH O4-脒基脒基O-CH2CH(OH)CH2- -(CH2)2--CH2CH(OH)CH2- HH O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH N4-脒基脒基NH -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH N4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-Ac Ac O4-脒基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH O3-脒基N-甲基脒基 O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH ON-甲基脒基(4-基)N-Ac-脒基 O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH ON-Ac-脒基(4-基)N′-羥基脒基O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH ON′-羥基脒基(4-基)N-Cbz-脒基 O-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-HH ON-Cbz-脒基(4-基) R1X R7a脒基-(CH2)3--(CH2)2-NH2脒基-(CH2)3-(CH2)3-NH2脒基-(CH2)3--(CH2)4-NH2脒基-(CH2)3--(CH2)5-NH2脒基-(CH2)3--(CH2)6-NH2脒基-(CH2)3--(CH2)6-NHAc脒基-(CH2)3-脒基-(CH2)2-脒基-(CH2)3-脒基-(CH2)4-脒基-(CH2)5-脒基-(CH2)3-脒基-(CH2)2-脒基-(CH2)3-
脒基-(CH2)4- 脒基-(CH2)3- 脒基-(CH2)3- 脒基-(CH2)3- N-甲基脒基 -(CH2)3- N-Ac-脒基 -(CH2)3- N′-羥基脒基-(CH2)3- N-Cbz-脒基 -(CH2)3- R1G1X YbZaG3aR8a脒基 O -(CH2)3草?；? -(CH2)6-O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3草?；? -CH2CH:CHCH2- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3-草?；? -(CH2)3O 3′-脒基脒基 O -(CH2)3-羰基 -(CH2)3-O 3′-脒基脒基 O -CH2CH(OBn)CH2- -(CH2)2- -CH2CH(OBn)CH2- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3-草酰基 -(CH2)3NH 4′-脒基脒基 NH -(CH2)3-草?；? -(CH2)3-NH 4′-脒基脒基 O -(CH2)2--(CH2)2- -(CH2)2- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)2--(CH2)2- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--(CH2)2- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)4--(CH2)2- -(CH2)4- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)5--(CH2)2- -(CH2)5- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)6--(CH2)2- -(CH2)6- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--(CH2)3- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--(CH2)4- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--CH2CH(CH3)- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -CH2CH:CHCH2- -(CH2)2-CH2CH:CHCH2-O 4′-脒基脒基 O -CH2CH(CH3)CH2--(CH2)2- -CH2C(CH3)CH2- O 4′-脒基脒基 O -CH2CH(CH3)CH2--(CH2)2-(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -CH2CH(OH)CH2- -(CH2)2- -CH2CH(OH)CH2- O 4′-脒基脒基 O -CH2CH(CH3)CH2--(CH2)2- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--(CH2)2- -(CH2)3- O 3′-脒基脒基 O -(CH2)3--CH2CH(CO2H)- -(CH2)3- O 4′-脒基脒基 O -(CH2)3--CH2CH2C(O)- -(CH2)3- O 4′-脒基 R1RaG2G5aRbaR8a脒基2-FC C2′-F 4′-脒基脒基3-FC C3′-F 4′-脒基脒基2-Me C C2′-Me4′-脒基脒基2-OMe C C2′-OMe 4′-脒基脒基H 2-N2′-NH 4′-脒基N-甲基脒基 H C CH N-甲基脒基(4′-基)H C CH N′-羥基脒基H C CH N′-羥基脒基(4′-基)N′-甲氧基脒基 H C CH N′-甲氧基脒基(4′-基)N-Ac-脒基 H C CH N-Ac-脒基(4′-基)N-Ac-Phe-脒基 H C CH N-AG-Phe-脒基(4′-基)N′-羥基脒基H 2-N2′-NH N′-羥基脒基(4′-基) R1X YbZaR8a脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)24′-脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)3-4′-脒基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)4-4′-脒基脒基-(CH2)2--(CH2)2--(CH2)2-4′-脒基脒基-(CH2)2--(CH2)2--(CH2)3-4′-脒基脒基-(CH2)2--CH2--(CH2)2-4′-脒基脒基-(CH2)2--CH2--(CH2)3-4′-脒基脒基-(CH2)4--(CH2)2--(CH2)2-4′-脒基N-甲基脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-N-甲基脒基N-Ac-脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-N-Ac-脒基N′-羥基脒基-(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-N′-羥基脒基N-Cbz-脒基 -(CH2)3--(CH2)2--(CH2)2-N-Cbz-脒基[表13]結(jié)構(gòu)式
當(dāng)在通式[1]代表的化合物或其鹽中存在異構(gòu)體(例如光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等)時，這些異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。此外，溶劑化物、水合物和多種形式的結(jié)晶也包括在本發(fā)明中。
接著描述用于生產(chǎn)本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明的化合物通過聯(lián)合使用已知的方法生產(chǎn)。例如，它可以由以下方案生產(chǎn)。
例如，通式[1a]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R3a代表氫原子，R3b代表與R3相同的取代基，但氫除外；R9代表氰基或酰胺基；L代表離去基團；X、R1、R3、R4、Ra、G1和G2具有與上述相同的含義。
通式[2]和[3]代表的化合物可以由國際出版物WO96/16947描述的方法或其等同方法生產(chǎn)。
(1-a)通式[1a]和[1aa]代表的化合物可以通過通式[2]代表的化合物分別與通式[4]和[4a]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的堿的實例可以包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀；和有機堿，例如三乙基胺或吡啶。這種堿可以相對于通式[2]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選1∶1至3∶1的摩爾比使用。
在此反應(yīng)中，通式[4]和[4a]代表的化合物可以相對于通式[2]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選1∶1至5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時。
(1-b)通式[1a]代表的化合物可以通過通式[1aa]代表的化合物與通式[4b]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。
此反應(yīng)可以與方案1-a所述反應(yīng)相同的方式完成。
在此反應(yīng)中，通式[4b]代表的化合物可以相對于通式[1aa]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時(1-c)
通式[5]和[5a]代表的每一種化合物可以通過通式[3]代表的化合物與通式[4]、[4a]和[4b]代表的每一種化合物、根據(jù)方案1-a和1-b進行反應(yīng)產(chǎn)生。
(1-d)化合物[1a]和[1aa]可以通過分別將化合物[5]和[5a]脒基化產(chǎn)生。
當(dāng)R9為氰基時，脒基化可以根據(jù)國際出版物WO96/16947；theJournal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，vol.36，pp.1811-1819，1993；the Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.64，pp.12-13，1999；和the Journal of American ChemicalSociety(J.Am.Chem.15 Soc.)，vol.107，pp.2,743-2,748，1985所述的方法或其等同方法完成。
否則，當(dāng)脒基化通過偕胺肟或其類似物完成時，反應(yīng)可以根據(jù)Tetrahedron，vol.51，pp 12,047-12,068，1995；SyntheticCommunication，vol.26，pp.4,351-4,367，1996；the Journal ofMedicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，vol.43，pp.4,063-4,070，2000；相同的出版物，vol.44，pp.1,217-1,230，2001；和the Chemical andPharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull.)，vol.49，pp.268 to 277，2001所述的方法或其等同方法完成。
更為具體而言，反應(yīng)可以通過描述為“方案2”的方法完成。
當(dāng)R9為酰胺基團時，脒基化可以根據(jù)the Journal of OrganicChemistry(J.Org.Chem.)，vol.33，5 pp.1,679-1,681，1968所述的方法或其等同方法完成。
(1-e)除去氨基保護基的化合物可以適宜地由通式[1aa]和[5a]代表的化合物生產(chǎn)，其中在通式[1a]和[5]代表的化合物中，R3和R4為氨基保護基，或者R3和R4中任一個為氨基保護基。
例如通式[1a]代表的化合物可以由以下方案生產(chǎn) 其中X、Ra、R1、R3、R4、G1、G2和L中的每一個具有與上述相同的含義；R10和R11中的每一個代表烷基；L2代表鹵原子或酰氧基；而R13代表氫原子或者未被取代或被取代的酰基。
(2-a)
通式[6]代表的化合物可以通過通式[5a]代表的化合物與通式[7]代表的化合物在酸存在下反應(yīng)產(chǎn)生。
作為用于此反應(yīng)的溶劑，通式[7]代表的化合物可以用作溶劑，或者可以使用任何其它溶劑，只要它們不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚或二甘醇二乙醚；酮，例如丙酮或2-丁酮；和鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。這些溶劑可以組合使用。
用本此反應(yīng)的酸的實例氯化氫、氫溴酸、高氯酸、對甲苯磺酸和甲磺酸。這種酸可以相對于通式[5a]代表的化合物以1∶1-200∶1的摩爾比，優(yōu)選以5∶1-100∶1的摩爾比使用。
在此反應(yīng)中，式[7]代表的化合物可以相對于通式[5a]代表的化合物以1∶1-1,000∶1的摩爾比，優(yōu)選以10∶1-100∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在-30℃至150℃下，優(yōu)選在10℃至50℃下進行30分鐘至24小時。
通式[1a]代表的化合物可以通過通式[6]代表的化合物與氨水、通式[8]代表的化合物或者胺化合物或其鹽，在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。
任何溶劑可用于此反應(yīng)，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；醚、例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
通式[8]代表的化合物的實例可以包括銨鹽，例如氯化銨、溴化銨或乙酸銨。胺化合物的實例可以包括脂肪族胺，例如甲基胺、乙基胺、烯丙基胺或甲氧基胺；和羥基胺。這種胺化合物可以相對于通式[6]代表的化合物或其鹽以1∶1-100∶1的摩爾比，優(yōu)選1∶1-10∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)通?？梢栽?℃至150℃下，優(yōu)選在20℃至120℃下進行1分鐘至24小時。
(2-b)通式[9]代表的化合物可以通過通式[5a]代表的化合物與硫化氫在堿存在下反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的堿的實例可以包括氨水、吡啶、三乙基胺和二異丙基乙基胺。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；醚、例如四氫呋喃或二噁烷；酮，例如丙酮或2-丁酮；和雜芳族化合物，例如吡啶。這些溶劑可以組合使用。
硫化氫和堿可以分別相對于通式[5a]代表的化合物以1∶1-500∶1的摩爾比和1∶1-100∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)通?？梢栽?-150℃下，優(yōu)選在10℃至100℃下進行1分鐘至24小時。
通式[10]代表的化合物可以通過通式[9]代表的化合物與通式[11]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；亞砜，例如二甲亞砜；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺；酮，例如丙酮或2-丁酮；和酯、例如乙酸乙酯。這些溶劑可以組合使用。
通式[11]代表的化合物可以相對于通式[9]代表的化合物以1∶1-100∶1的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-10∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)通?？梢栽?10℃至150℃下，優(yōu)選在20℃至120℃下進行1分鐘至24小時。
通式[1a]代表的化合物可以通過通式[10]代表的化合物與氨水、通式[8]代表的化合物或者胺化合物或其鹽在堿存在或不存在下反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇、例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
在上述的情況下，通式[8]代表的化合物實例可以包括銨鹽，例如氯化銨、溴化銨或乙酸銨。胺化合物的實例可以包括脂肪族胺，例如甲基胺、乙基胺、烯丙基胺或甲氧基胺；和羥基胺。這種胺化合物可以相對于通式[10]代表的化合物以1∶1-100∶1的摩爾比，優(yōu)選1∶1-10∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)通常可以在0℃-150℃下，優(yōu)選在20℃至120℃下進行1分鐘至24小時。
(2-c)通式[50]代表的化合物可以通過通式[5a]代表的化合物與羥胺或其鹽在堿存在或不存在下反應(yīng)產(chǎn)生。
任何溶劑可以用于此反應(yīng)，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇、二乙醚或乙二醇甲醚；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；亞砜，例如二甲亞砜；和雜芳族化合物，例如吡啶。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的堿的實例可以包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉，碳酸鉀，氫化鈉或氫化鉀；和有機堿，例如三乙基胺或吡啶。
羥基胺或其鹽可以相對于通式[5a]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-3∶1的摩爾比使用。
反應(yīng)可以在0℃至150℃，優(yōu)選在50℃至150℃下進行1分鐘至24小時。
通式[52]代表的化合物可以通過通式[50]代表的化合物與酸酐或酰鹵在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；酯，例如乙酸乙酯；羧酸，例如乙酸；酮，例如丙酮或2-丁酮；和腈，例如乙腈。這些溶劑可以組合使用。
酸酐的實例可以包括甲酸乙酸酐、乙酸酐、三氯乙酸酐和三氟乙酸酐。這種酸酐可以相對于通式[50]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
酰鹵的實例可以包括乙酰氯、三氯乙酰氯和三氟乙酰氯。
用于此反應(yīng)的理想的堿的實例可以包括甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、三乙基胺和吡啶。
這種酸酐、酰鹵和堿中的每一種可以相對于通式[50]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-3∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在-20℃至100℃下，優(yōu)選在0℃至500℃下進行1分鐘至24小時。
通式[1a]代表的化合物可以通過使通式[50]和[52]代表的化合物進行還原反應(yīng)產(chǎn)生。
這里所用的還原反應(yīng)的實例可以包括催化氫化、用金屬或金屬鹽還原、用金屬氫化合物還原、用金屬氫配合物還原和用肼還原。
更為具體而言，當(dāng)通式[52]代表的化合物用金屬催化劑催化氫化時，這里所用的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；酯，例如乙酸乙酯；羧酸，例如乙酸；無機酸，例如鹽酸；和腈，例如乙腈。這些溶劑可以組合使用。
金屬催化劑的實例可以包括氧化鈀、氧化鉑和鉑-碳。金屬催化劑可以相對于通式[50]和[52]代表的化合物以0.001∶1-1∶1的重量比(W/W)，優(yōu)選以0.01∶1-0.5∶1的重量比(W/W)使用。
還原劑的實例可以包括鋅、甲酸、肼以及氫。還原劑可以相對于通式[50]和[52]以1∶1-100∶1的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-10∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至100℃下進行1分鐘至24小時。
例如，通式[1ab]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn)
其中X、Ra、R1、R9、G1、G2和L具有如上述相同的含義。
(3-a)通式[13]代表的化合物可以通過通式[2]代表的化合物與通式[12]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的通式[12]代表的化合物實例可以包括疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化鋇、疊氮化銫和三甲基甲硅烷基疊氮化物。通式[12]代表的化合物可以相對于通式[2]以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時。通式[13]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[14]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
(3-b)通式[1ab]代表的化合物可以通過使通式[13]代表的化合物發(fā)生下列已知的還原反應(yīng)產(chǎn)生。
還原反應(yīng)的實例可以包括(1)用金屬催化劑催化氫化，(2)與三苯基膦反應(yīng)，然后進行水解反應(yīng)(Tetrahedron Letters，vol.24，pp.763-764，1983，etc.)，(3)與硼氫化鈉反應(yīng)(Synthesis，pp.48-49，1987等)，和(4)與無機和有機硫醇反應(yīng)(the Journal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.44，pp.4,712-4,713，1979等)。
更具體而言，用金屬催化劑進行催化氫化時，用于反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；酮例如丙酮或2-丁酮；和腈，例如乙腈。這些溶劑可以組合使用。
金屬催化劑的實例可以包括氧化鈀、氧化鉑和鈀-碳。金屬催化劑可以相對于通式[13]代表的化合物以0.001∶1-1∶1的重量比(W/W)，優(yōu)選以0.01∶1-0.5∶1的重量比(W/W)使用。
1.還原劑的實例可以包括氫和甲酸。還原劑可以相對于通式[13]代表的化合物以1∶1-100∶1的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-10∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至100℃下進行1分鐘至24小時。
(3-c)通式[14]代表的化合物可以通過通式[3]代表的化合物與通式[12代表的化合物根據(jù)方案3-a進行反應(yīng)產(chǎn)生。
(3-d)通式[1ab]代表的化合物可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[14]代表的化合物脒基化，然后根據(jù)方案3-b使所得的產(chǎn)物進行還原反應(yīng)產(chǎn)生。
例如，將通式[1ab]代表的化合物與R-L(其中R3a代表R3的基團，但氫除外；而L代表離去基團)反應(yīng)，以產(chǎn)生另一種通式[1a]代表的化合物。并且，將通式[14]代表的化合物還原，然后將所得的產(chǎn)物，例如與R3a-L(其中R3a代表R3的基團，但氫除外；而L代表離去基團)反應(yīng)，然后脒基化，以產(chǎn)生本發(fā)明有用的化合物。
通式[1b]代表的化合物可以例如通過以下方案生產(chǎn) 其中X、Y、Ra、R1、L、R7、R9、G1和G2中的每一個具有與上述相同的含義。
(4-a)通式[16]代表的化合物可以通過通式[2]代表的化合物與通式[15]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。
此反應(yīng)中所用的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N、N-二甲基甲酰胺、N、N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的堿的實例可以包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀；和有機堿，例如三乙基胺或吡啶。這種堿可以相對于通式[2]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-3∶1的摩爾比使用。
在此反應(yīng)中，通式[15]代表的化合物可以相對于通式[2]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時。
此外，通式[16]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[17]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
(4-b)通式[1b]代表的化合物可以通過使用酸或堿將通式[16]代表的化合物水解產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；醚，例如四氫呋喃、乙醚、二噁烷或茴香醚；二甲亞砜；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亞砜，例如水。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的酸的實例可以包括無機酸，例如鹽酸、氫溴酸或硫酸。這種酸可以相對于通式[16]代表的化合物以1∶1-1,000∶1的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-100∶1的摩爾比使用。
用于此反應(yīng)的堿的實例可以包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇。這種堿可以相對于通式[16]代表的化合物以1∶1-1,000∶1的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-10∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至150℃下，優(yōu)選在0℃至100℃下進行10分鐘至24小時。
(4-c)通式[17]代表的化合物可以根據(jù)方案4-a通過通式[3]代表的化合物與通式[15]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。
(4-d)而且，通式[1b]代表的化合物可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[17]代表的化合物脒基化，然后根據(jù)方案4-b使所得的化合物發(fā)生水解反應(yīng)產(chǎn)生。
例如，通式[1b]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R7c代表任何與R7相同的取代基，除了氫原子；X、Y、Ra、R1、R7、L、R9、G1和G2具有與上述相同的含義；而R代表氨基保護基。
通式[18]代表的化合物可以根據(jù)(the Journal of thePharmaceutical Society of Japan，vol.99，pp.929 to 935，1979)所述的方法等或其等同的方法生產(chǎn)。
通式[19]和[20]代表的每一個化合物可以通過通式[2]和[3]代表的每一個化合物與通式[18]代表的化合物反應(yīng)，然后根據(jù)例如在國際出版物WO96/16947所述的方法或其等同的方法將氨基保護基脫保護產(chǎn)生。
此外，通式[19]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[20]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
(5-a)通式[16]代表的化合物可以通過使通式[19]代表的化合物與通式[21]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的堿的實例可以包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀；和有機堿，例如三乙基胺或吡啶。這種堿可以相對于通式[19]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-3∶1的摩爾比使用。
在此反應(yīng)中，通式[21]代表的化合物可以相對于通式[19]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時。
通式[16]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[17]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
(5-b)
通式[1b]代表的化合物可以根據(jù)方案4-b將通式[16]代表的化合物或通式[19]代表的化合物水解產(chǎn)生。
而且，通式[1b]代表的化合物可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[17]代表的化合物脒基化，然后根據(jù)方案4-b使所得的產(chǎn)物發(fā)生水解反應(yīng)產(chǎn)生。
(5-c)通式[17]代表的化合物可以根據(jù)方案5-a使通式[20]代表的化合物與通式[21]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。
例如，通式[1c]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R12代表氰基、酰胺基或者未受保護或受保護的或者未被取代或被取代的脒基，所述基團在其對位或間位與G3的結(jié)合部位結(jié)合；X、Y、Z、Ra、Rb、R1、R8、R9、L、G1、G2、G3和G5具有與上述相同的含義。
(6-a)通式[22]代表的化合物可以在存在或不存在堿的條件下通過使通式[19]代表的化合物與通式[2a]代表的化合物反應(yīng)，或者通過使通式[2]代表的化合物與通式[15a]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的堿的實例可以包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀；和有機堿，例如三乙基胺或吡啶。這種堿可以相對于通式[19]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-3∶1的摩爾比使用。
在此反應(yīng)中，通式[2a]代表的化合物可以相對于通式[19]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
而且，通式[15a]代表的化合物可以相對于通式[2]代表的化合物以0.5∶1或更大摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃-200℃下，優(yōu)選在0℃-150℃進行1分鐘至24小時。
(6-b)通式15代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[23]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
(6-c)通式[23]代表的化合物可以存在或不存在堿的條件下，根據(jù)方案6-a通過通式[20]代表的化合物與通式[3a]代表的化合物反應(yīng)或通過通式[3]代表的化合物與通式[15a]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
(6-d)通式[1c]代表的化合物可以根據(jù)方案4-b將通式[22]代表的化合物水解產(chǎn)生。
此外，通式[1c]代表的化合物可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[23]代表的化合物脒基化，然后根據(jù)方案4-b使所得的產(chǎn)物發(fā)生水解反應(yīng)產(chǎn)生。
例如，通式[1d]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn)
其中R1、R5、R7、R9、Ra、X、Y、G1、G2和L具有與上述相同的含義；Rc代表受保護的醛基；R15代表氫原子或羥基保護基；Y1代表未被取代或被取代的C1-5低級亞烷基或C2-5亞鏈烯基。
(7-a)通式[24]代表的化合物可以根據(jù)方案1-a通過通式[2]代表的化合物與通式[26]代表的化合物反應(yīng)，然后將醛保護基脫保護產(chǎn)生。
此外，通式[24]代表的化合物還可以通過以下方法生產(chǎn)根據(jù)方案1-a使通式[2]代表的化合物與通式[73]代表的化合物反應(yīng)，并按需要消除R15，得到通式[74]代表的化合物，然后使通式[74]代表的化合物發(fā)生氧化反應(yīng)。
通式[74]代表的化合物的氧化反應(yīng)可以根據(jù)例如″Yukikagakujikken no Tebiki[3]-Gosei Hanno[I]-″(″Guide forOrganic Chemistry Experiments[3]Synthetic反應(yīng)[I]″，KagakuDojin，pp.1-5.)所述的方法完成。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙基醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲亞砜；和酮，例如丙酮或2-丁酮。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的氧化劑或氧化方法的實例可以包括鉻酸，例如科林試劑(氧化鉻(IV)吡啶)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)或重鉻酸吡啶鎓(PDC)；通過烷氧基锍鹽進行反應(yīng)的方法(DMSO氧化)；和theJournal of Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，vol.48，pp.4,155-4,156，1983所述的Dess-Martin試劑。
氧化劑的用量依賴于氧化劑的類型而有所不同。例如，這種氧化劑可以相對于通式[74]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比使用，更優(yōu)選當(dāng)氧化劑為鉻酸時，其用量可以大大大于通式[74]代表的化合物，當(dāng)氧化劑不為鉻酸時，它可以相對于以上化合物以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
(7-b)通式[28]代表的化合物可以通過使通式[24]代表的化合物和通式[27]代表的化合物在存在或不存在脫水劑的條件下進行脫水反應(yīng)產(chǎn)生。
用于在此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正己醇、環(huán)戊醇或環(huán)己醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的脫水劑的實例可以包括無水硫酸鎂、硫酸鈉、氯化鈣、沸石和分子篩。這種脫水劑可以相對于通式[24]代表的化合物以1∶1-50∶1的重量比(W/W)，優(yōu)選以1∶1-10∶1的重量比(W/W)使用。
在此反應(yīng)中，通式[27]代表的化合物可以相對于通式[24]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃-200℃下，優(yōu)選在0℃-150℃下進行1分鐘至24小時。
(7-c)通式[1d]代表的化合物可以通過使通式[28]代表的化合物進行還原反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正己醇、環(huán)戊醇或環(huán)己醇；酰胺，例如N，N二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；和醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚。這些溶劑可以組合使用用于此反應(yīng)的還原劑的實例可以包括金屬氫化物，例如三乙酰氧基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化錫化合物、硼烷、二烷基硼烷或氫化硅烷；氫化硼配合物，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀或硼氫化鈣；和氫化鋁配合物，例如氫化鋰鋁。還原劑的用量依賴于還原劑的類型而不同。例如，在氫化硼配合物的情況下，它可以相對于通式[28]代表的化合物以0.25∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此外，使用金屬催化劑的催化氫化可以用作還原反應(yīng)。這里所用的金屬催化劑的實例可以包括氧化鈀、氧化鉑和鈀-碳。金屬催化劑可以相對于通式[28]和[29]代表的化合物以0.001∶1-1∶1的重量比，優(yōu)選以0.01∶1-0.5∶1的重量比使用。
1.此反應(yīng)可以在-50℃至120℃下，優(yōu)選在0℃至80℃下進行10分鐘至24小時。
(7-d)通式[1d]代表的化合物可以通過在不分離通式[28]代表的化合物的情況下使通式[24]代表的化合物和通式[27]代表的化合物進行還原氨化反應(yīng)并產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正己醇、環(huán)戊醇或環(huán)己醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；和醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的還原劑的實例可以包括金屬氫化物，例如三乙酰氧基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化錫化合物、硼烷-四氫呋喃配合物、二硼烷、二烷基硼烷或氫化硅烷；氫化硼配合物，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈣或三乙酰氧基硼氫化鈉；和氫化鋁配合物，例如氫化鋰鋁，它描述在the Journal of MedicinalChemistry(J.Med.Chem.)，vol.43，pp.27-58，2000。還原劑的用量依賴于還原劑的類型而不同。例如，在三乙酰氧基硼氫化鈉的情況下，它可以相對于通式[24]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此外，使用金屬催化劑的催化氫化可以用作還原反應(yīng)。這里所用的金屬催化劑的實例可以包括氧化鈀、氧化鉑和鈀-碳。金屬催化劑可以相對于通式[24]和[25]代表的化合物以0.001∶1-1∶1的重量比(W/W)，優(yōu)選以0.01∶1-0.5∶1的重量比(W/W)使用。
1.此反應(yīng)可以在-50℃至120℃下，優(yōu)選在0℃至80℃下進行10分鐘至24小時。
(7-e)通式[25]代表的化合物可以根據(jù)方案1-a使通式[3]代表的化合物與通式[26]代表的化合物反應(yīng)，然后將醛保護基脫保護產(chǎn)生。
此外，通式[25]代表的化合物還可以通過以下方法生產(chǎn)根據(jù)方案1-a使通式[3]代表的化合物與通式[73]代表的化合物反應(yīng)，并按需要除去R15以得到通式[75]代表的化合物，然后使通式[75]代表的化合物根據(jù)方案7-a進行氧化反應(yīng)。
通式[29]代表的化合物可以根據(jù)方案7-b在存在或不存在脫水劑的情況下使通式[25]代表的化合物和通式[27]代表的化合物進行脫水反應(yīng)產(chǎn)生。
通式[30]代表的化合物可以根據(jù)方案7-c將通式[29]代表的化合物還原產(chǎn)生。
此外，通式[30]代表的化合物還可以通過使通式[24]代表的化合物和通式[27]代表的化合物根據(jù)方案7-d進行還原氨化反應(yīng)產(chǎn)生。
通式[1d]代表的化合物可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[30]代表的化合物氨化產(chǎn)生。
例如，通式[1e]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R1、R6、R7、R9、Ra、X、Y、G1和G2中的每一個具有與上述相同的含義。
(8-a)
通式[33]代表的化合物可以通過使通式[1ab]代表的化合物和通式[32]代表的化合物在存在或不存在脫水劑的情況下進行脫水產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑在此反應(yīng)中沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的脫水劑的實例可以包括無水硫酸鎂、分子篩、硫酸鈉、沸石和氯化鈣。這種脫水劑可以相對于通式[1ab]代表的化合物以1∶1-50∶1的重量比(W/W)，優(yōu)選以1∶1-10∶1的重量比(W/W)使用。
在此反應(yīng)中，通式[32]代表的化合物可以相對于通式[1ab]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時。
(8-b)通式[1e]代表的化合物可以通過使通式[33]代表的化合物進行還原反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正己醇、環(huán)戊醇或環(huán)己醇；酰胺，例如N，N二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；和醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的還原劑的實例可以包括金屬氫化物，例如二異丁基氫化鋁、氫化錫化合物、硼烷、二烷基硼烷或氫化硅烷；氫化硼配合物，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀或硼氫化鈣；和氫化鋁配合物，例如氫化鋰鋁。
還原劑的用量依賴還原劑的類型而不同。例如，在氫化硼配合物的情況下，它可以相對于通式[33]代表的化合物以0.25∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此還原反應(yīng)可以在-50℃至120℃下，優(yōu)選在0℃至80℃下進行10分鐘至24小時。
此外，通式[1e]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[35]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
(8-c)通式[31]代表的化合物可以通過類似于方案3-a的方法將通式[14]代表的化合物還原產(chǎn)生。
通式[34]代表的化合物可以通過使通式[31]代表的化合物與通式[32]代表的化合物在存在或不存在脫水劑的情況下根據(jù)類似于方案7-b的方法產(chǎn)生。
通式[35]代表的化合物可以根據(jù)方案8-a將通式[34]代表的化合物還原產(chǎn)生。
例如，通過[1ba]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R1、R5、R6、R7、R9、Ra、X、Y、G1、G2和L中的每一個具有與上述相同的含義；且R5a和R6a中的每一個相同或不同地代表氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基。
(9-a)通式[1ba]代表的化合物可以在存在或不存在堿的條件下，通過通式[1da]代表的化合物與通式[36]代表的化合物反應(yīng)，或者通過通式[1e]代表的化合物與通式[36a]代表的化合物反應(yīng)。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的堿的實例可以包括甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、三乙基胺和吡啶。這種堿可以相對于通式[1da]代表的化合物或通式[1e]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-3∶1的摩爾比使用。
在此反應(yīng)中，通式[36]代表的化合物或通式[36a]代表的化合物可以相對于通式[1da]代表的化合或通式[1e]代表的化合物在1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-3∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時。
(9-b)通式[37]代表的化合物可以在存在或不存在堿的條件下，根據(jù)方案9-a通過通式[30]代表的化合物與通式[36]代表的化合物反應(yīng)，或者通過通式[35]代表的化合物與通式[36a]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
此外，通式[1ba]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[37]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
例如，通式[1f]代表的化合物通式可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R1、R5、R8、R9、R12、Ra、Rb、X、Y、Y1、Z、G1、G2、G3和G5具有與上述相同的含義。
(10-a)通式[38]代表的化合物可以在存在或不存在脫水劑的情況下根據(jù)方案7-b使通式[24]代表的化合物和通式[1ac]代表的化合物進行脫水反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的脫水劑的實例可以包括無水硫酸鎂、分子篩、硫酸鈉、沸石和氯化鈣。這種脫水劑可以相對于通式[24]代表的化合物以1∶1-50∶1的重量比(W/W)，優(yōu)選以1∶1-10∶1的重量比(W/W)使用。
在此反應(yīng)中，通式[1ac]代表的化合物可以相對于通式[24]代表的化合物，以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時。
(10-b)通式[1f]代表的化合物可以根據(jù)方案7-a使通式[38]代表的化合物進行還原反應(yīng)產(chǎn)生。用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、正己醇、環(huán)戊醇或環(huán)己醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；腈，例如乙腈；和醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的還原劑的實例可以包括金屬氫化物，例如三乙酰氧基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化錫化合物、硼烷-四氫呋喃配合物、二硼烷、二烷基硼烷或氫化硅烷；氫化硼配合物，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀或硼氫化鈣；和氫化鋁配合物，例如氫化鋰鋁。
還原劑的用量依賴還原劑的類型而不同。例如，在氫化硼配合物的情況下，它可以相對于通式[38]的化合物，以0.25∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)一般可以在-50℃至120℃下，優(yōu)選在0℃至80℃下進行10分鐘至24小時。
此外，通式[1f]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[40]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
(10-c)通式[39]代表的化合物可以在存在或不存在脫水劑的條件下，根據(jù)方案7-b使通式[25]代表的化合物和通式[31a]代表的化合物進行脫水反應(yīng)產(chǎn)生。
通式[40]代表的化合物可以根據(jù)方案7-c將通式[39]代表的化合物還原產(chǎn)生。
例如，通式[1ca]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R1、R5、R5a、R6、R6a、R8、R9、R12、Ra、Rb、X、Y、Z、G1、G2、G3、G5和L具有與上述相同的含義。
(11-a)通式[1ca]代表的化合物可以在存在或不存在堿的條件下，通過使通式[1fa]代表的化合物與通式[36]代表的化合物反應(yīng)，或者通過使通式[1cb]代表的化合物與通式[36a]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的堿的實例可以包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；無機堿，例如氫氧化鈉氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀；和有機堿，例如三乙基胺或吡啶。這種堿可以相對于通式[1fa]和[1cb]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-3∶1的摩爾比使用。
在此反應(yīng)中，通式[36]和[36a]代表的化合物可以分別相對于通式[1fa]和[1cb]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1-3∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時。
此外，通式[1ca]代表的化合物還可以通過通式[2]或[2a]代表的化合物與通式[76]代表的化合物根據(jù)方案6-a進行反應(yīng)產(chǎn)生。
而且，[1ca]代表的化合物通式還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[41]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
(11-b)通式[41]代表的化合物可以在存在或不存在堿的情況下，根據(jù)方案11-a使通式[40]代表的化合物與通式[36]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
此外，通式[41]代表的化合物還可以根據(jù)方案6-a使通式[3]或[3a]代表的化合物與通式[76]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
例如，通式[1g]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R12a代表氰基、酰胺基或者未受保護或受保護的或者未被取代或被取代的脒基；和R、R1、R8a、R9、Ra、Rba、X、Ya、Yb、Za、G1、G2、G3a、G5a和L具有與上相同的含義。
通式[19a]和[20a]代表的化合物可以通過以下方法生產(chǎn)根據(jù)國際出版物WO96/16947所述的方法或其等同的方法分別將通式[2]和[3]代表的化合物與通式[77]代表的化合物反應(yīng)，然后根據(jù)常規(guī)方法除去仲氨基保護基。
(12-a)通式[1g]代表的化合物可以通過以下方法生產(chǎn)根據(jù)方案6-a，使通式[19a]代表的化合物與通式[2a]代表的化合物反應(yīng)，或者使通式[2]代表的化合物與通式[82]代表的化合物反應(yīng)。
此外，通式[1g]代表的化合物還可以根據(jù)方案6-a使通式[2]或[2a]代表的化合物與通式[83]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
(12-b)通式[23a]代表的化合物可以根據(jù)方案6-a，通過通式[20a]代表的化合物與通式[3a]代表的化合物反應(yīng)，或者通過通式[3]代表的化合物與通式[82]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
此外，通式[23a]代表的化合物還可以根據(jù)方案6-a通過通式[3]或[3a]代表的化合物與通式[83]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
而且，通式[1g]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[23a]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
例如，通式[1g]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R1、R8a、Ra、Rba、X、Ya、Yb、Za、G1、G2、G3a、G5a和L中的每一個具有與上述相同的含義；且R9a和P12b中的每一個代表氰基；而R′代表氨基、羥基或硫醇基的保護基。
(13-a)
通式[86]代表的化合物可以通過通式[84]代表的化合物與通式[85]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)，然后除去保護基產(chǎn)生。
用于此反應(yīng)的溶劑沒有特別限制，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的實例可以包括醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；芳烴，例如苯、甲苯或二甲苯；醚，例如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚或乙二醇單甲醚；腈，例如乙腈；酮，例如丙酮或2-丁酮；和亞砜，例如二甲亞砜。這些溶劑可以組合使用。
用于此反應(yīng)的理想的堿的實例可以包括金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；無機堿，例如氫氧化鈉 氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫化鉀；和有機堿，例如三乙基胺或吡啶。這種堿可以相對于通式[85]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以1∶1至3∶1的摩爾比使用。
在此反應(yīng)中，通式[84]代表的化合物可以相對于通式[85]代表的化合物以1∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以以1∶1-5∶1的摩爾比使用。
此反應(yīng)可以在0℃至200℃下，優(yōu)選在0℃至150℃下進行1分鐘至24小時。
而且，氨基、羥基或R1代表的硫醇基的保護基可以由已知方法除去。
(13-b)通式[88]代表的化合物可以根據(jù)方案13-a，通過通式[86]代表的化合物與通式[87]代表的化合物反應(yīng)，或者通過通式[84]代表的化合物與通式[89]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
在此反應(yīng)中，通式[84]代表的化合物可以相對于通式[89]代表的化合物，以2∶1或更大的摩爾比，優(yōu)選以2∶1至5∶1的摩爾比使用。
(13-c)通式[1g]代表的化合物可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[88]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
例如，通式[1h]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中R1、R7a、R9、Ra、X、Ya、Yb、G1、G2和L具有與上述相同的含義。
通式[1h]代表的化合物可以根據(jù)方案1-a，通過通式[2]代表的化合物與通式[90]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
此外，通式[1h]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[91]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
通式[91]代表的化合物可以根據(jù)方案1-a，使通式[3]代表的化合物與通式[90]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
例如，通式[1i]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中G3aa代表羥基、氨基或硫醇基；且R、R1、R8a、R9、R12a、Ra、Rba、Ya、Yb、Za、G1、G2、G3a、G5a和L具有與上述相同的含義。
(15-a)
通式[96]代表的化合物可以根據(jù)方案1-1使代表的化合物與通式[93]代表的化合物反應(yīng)，然后根據(jù)常規(guī)方法除去仲胺保護基產(chǎn)生。
通式[95]代表的化合物的實例可以包括1-叔丁氧基羰基-4-(碘甲基)哌啶、1-叔丁氧基羰基-4-(碘乙基)哌啶和1-芐基-4-(2-氯乙基)哌啶，所述化合物公開在the Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，vol.44，pp.2,707-2,717，2001；4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁基溴化物和3-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丙基溴化物，所述化合物描述在相同的上述出版物中，vol.37，pp.2,537-2,551，1994；1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺酰氧基甲基)吡咯烷和1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲磺酰氧基)吡咯烷，所述化合物描述在相同的以上出版物中，vol.42，pp.677-690，1999；和1-叔丁氧基羰基-4-(羥基甲基)哌啶甲磺酸酯，描述在美國專利9311623中。
(15-b)通式[97]代表的化合物可以根據(jù)方案1-1使通式[94]代表的化合物與通式[95]代表的化合物反應(yīng)，然后除去仲胺保護基產(chǎn)生。
通式[99]代表的化合物可以根據(jù)方案1-a使通式[97]代表的化合物與通式[3]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
(15-c)通式[1i]代表的化合物可以根據(jù)方案1-a使通式[96]代表的化合物與通式[2]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
此外，通式[1i]代表的化合物還可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[99]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
例如，通式[1j]代表的化合物可以通過以下方案生產(chǎn) 其中Ra、R1、R7b、R9、X、G1、G2、Yc、Yc′、L和W具有與上述相同的含義；Rc代表氨基保護基；而R4a代表不同于Rc的氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基。
(16-a)通式[1ja]代表的化合物可以通過通式[2]代表的化合物與通式[4c]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)，然后使反應(yīng)產(chǎn)物進行氨基保護基的脫保護反應(yīng)產(chǎn)生。
通式[1jb]代表的化合物可以通過在存在或不存在堿的條件下使通式[2]代表的化合物與通式[4d]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
這些反應(yīng)可以根據(jù)方案1-a來完成。
通式[4c]代表的化合物實例可以包括4-氨基-1-芐基哌啶、3-氨基-1-芐基吡咯烷-、2-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷和3-氨基-1-芐基哌啶[the Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，vol.23，pp.848-851，1980]；4-(氨基甲基)-1-芐基哌啶[相同的以上出版物，vol.37，pp.2,721-2,734，1994]；4-(2-氨基乙基)-1-芐基哌啶和2-(氨基甲基)-1-芐基哌啶[相同的以上出版物，vol.33，pp.1,880-1,887，1990]；3-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷[相同的以上出版物，vol.42，pp.677-690，1999]；3-氨基-1-芐基高哌啶[相同的以上出版物，vol.39，pp.4,704-4,716，1996]；和4-氨基-1-芐基高哌啶[相同的以上出版物，vol.44，pp.1,380-1,395，2001].
(16-b)通式[1j]代表的化合物可以通過分別通式[1ja]和[1jb]代表的化合物與通式[4f]和[4e]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。
這些反應(yīng)可以根據(jù)方案1-a完成。
(16-c)通式[58]代表的化合物可以分別通過通式[56]和[59]代表的化合物與通式[4f]和[4e]代表的化合物在存在或不存在堿的條件下反應(yīng)產(chǎn)生。代表的化合物通式[56]和[59]可以分別通過通式[3]代表的化合物與通式[4c]和[4d]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
這些反應(yīng)可以根據(jù)方案1-a完成。
(16-d)通式[1j]和[1jb]代表的化合物可以分別通過將通式[58]和通式[59]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
脒基化可以根據(jù)方案1-b或方案2完成。
例如，通式[1k]代表的化合物可以通過以下方案產(chǎn)生
其中，R6b代表未被取代或被取代的烷基；且R1、R7a、R9、Ra、Ya、Yb、G1、G2和L中的每一個具有與上述相同的含義。
(17-a)通式[1k]代表的化合物可以根據(jù)方案6-a，通過通式[19a]代表的化合物與通式[79]代表的化合物反應(yīng)，或者通過通式[2]代表的化合物與通式[78]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
(17-b)通式[23b]代表的化合物可以根據(jù)方案6-a，通過通式[20a]代表的化合物與通式[79]代表的化合物反應(yīng)，或者通式[3]代表的化合物與通式[78]代表的化合物反應(yīng)產(chǎn)生。
通式[1k]代表的化合物可以根據(jù)方案1-b或方案2將通式[23b]代表的化合物脒基化產(chǎn)生。
(17-c)通式[1ea]代表的化合物可以根據(jù)方案4-a將通式[1k]代表的化合物水解產(chǎn)生。
上述方案1-17所述的化合物的鹽也可以使用。這種鹽的實例與通式[1]代表的化合物所述的鹽相同。
通過上述方案1-17得到的產(chǎn)物的中間產(chǎn)物也可用于隨后的反應(yīng)而不用分離。
在上述方案1-17得到的化合物中，關(guān)于具有官能團如氨基環(huán)氨基、羥基、醛基或羧基的化合物，它們的官能團必要的話可以預(yù)先用常規(guī)保護基保護，且這些保護基可以在反應(yīng)完成后通過已知的方法除去。
使如此得到的通式[1]代表的化合物或其鹽進行已知的反應(yīng)，例如縮合、加合、氧化、還原、重排、取代、鹵化、脫水或水解，或者將這些反應(yīng)適宜地聯(lián)合應(yīng)用，以使可以將以上的化合物或其鹽引入另一種通式[1]代表的化合物或其鹽。
而且，在通過以上方案得到的化合物中存在異構(gòu)體的情況下(例如光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等)，這些異構(gòu)體也可以使用。而且，溶劑化物、水合物和多種形式的結(jié)晶也可以使用。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用作藥物時，通常用于藥物制劑的藥物助劑，例如賦形劑、載體或稀釋劑可以適宜地與化合物混合。根據(jù)常規(guī)方法，將如引產(chǎn)生的藥物口服或腸胃外給藥，其劑型為片劑、膠囊、散劑、糖漿、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、懸化劑、液體、粉末制劑、栓劑、眼滴液、鼻滴液、耳滴液、糊劑、膏劑或注射劑。而且，給藥方法、劑量和給藥次數(shù)可以根據(jù)患者的年齡、體重和癥癥作適宜地選擇。通常，對于成分，每天可以口服或者腸胃外(例如注射、滴注、給藥至直腸部位等)給藥0.01-1,000mg/kg的數(shù)量，一次給藥或分成多次。
以下將接著解釋本發(fā)明化合物的代表性化合物的藥代動力學(xué)作用。
試驗實施例1抗真菌作用50％生長抑制濃度(IC50)根據(jù)微浴(microbroth)稀釋法測定，使用日本醫(yī)學(xué)真菌學(xué)協(xié)會提出的抗真菌劑敏感性試驗方法(JapaneseJournal of Medical Mycology，vol.36，No.1，pp.62-64，1995)作為參照。合成氨基酸培養(yǎng)基、真菌(SAAMF，由Nippon Bio-Supp.Center制備)用作敏感性測定培養(yǎng)基。將白色念珠菌(Candida albicans)TIMM 1623在30℃下在Sabouraud瓊脂平板培養(yǎng)基(Eiken ChemicalCo.，Ltd.)上培養(yǎng)過夜，并將所得的培養(yǎng)物懸浮在無菌生理鹽水中。因此，用測定培養(yǎng)基稀釋懸浮液以使細(xì)胞數(shù)目變?yōu)?×104細(xì)胞/ml，從而產(chǎn)生接種生物體溶液。將175μl培養(yǎng)基、5μl試劑(在生長控制孔中的試劑稀劑溶劑)和20μl接種生物體溶液加到96孔微板(平底，Sumitomo Bakelite Co.，Ltd.制備)，并用混合器攪拌混合物。然后用孔讀數(shù)器SME3400(Scinics Co.，Ltd.)，測定630nm波長下的初始混濁度。將以上混合物在35℃下培養(yǎng)，36小時后以相同的方式測最后的混濁度。對于試劑稀釋系，通過從最終混濁度中扣除最初混濁度得到數(shù)值。對于生長控制系，也通過從最終混濁度中扣除最初混濁度得到數(shù)值。IC50定義為在混濁度等于或低于通過從最終混濁度中扣除最初混濁度得到數(shù)值的50％值(IC50計算值)的受試試劑濃度中的最低試劑濃度。關(guān)于每細(xì)胞菌株的IC50值的結(jié)果顯示在表14中。
實施例號 050(μg/mL)實施例號 IC50(μg/mL)22 25 0.01563-2 0.526 0.062550.25 27 0.031370.532 0.03139-2 0.540-2 0.003910 1 42 0.015619 0.125 43 0.031320 0.125 55 0.015621 0.25 56 0.003922 2 57 0.031323 2 58 0.031324 0.0078 74 0.125試驗實施例2白色念珠菌(Candida albicans)對小鼠系統(tǒng)性感染的治療效果將白色念珠菌(Candida albicans)TIMM 1623于30℃下在Sabouraud瓊脂平板培養(yǎng)基(Eiken Chemical Co.，Ltd.)上培養(yǎng)過夜，并將所得的培養(yǎng)物懸浮在無菌生理鹽水中。如此制備濃度為1×107細(xì)胞/ml的真菌感染溶液。將此真菌溶液以0.2ml(2×106CFU/小鼠)的濃度注射至5只ICR雄性小鼠(4周齡，體重20±1g)中每只的尾靜脈。2小時后，將已通過將試驗化合物溶于無菌生理鹽水溶液并設(shè)置濃度為0.01mg/ml而制備的0.2ml溶液一次施用于每只小鼠的背部皮下組織。對對照組小鼠施用相同數(shù)量的無菌生理鹽水溶液。
觀察小鼠的生存能力直至感染后第14天，計算治療組相對于對照組的累積存活率(T/C)，并將所得的值用作延長生命作用的指數(shù)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)在實施例24化合物的情況下，T/C為180，其給藥為0.1mg/kg。
試驗實施例3白色念珠菌(Candida albicans)對小鼠系統(tǒng)性感染的治療效果將白色念珠菌(Candida albicans)TIMM 1623于30℃下在Sabouraud瓊脂平板培養(yǎng)基(Eiken Chemical Co.，Ltd.)上培養(yǎng)過夜，并將所得的培養(yǎng)物懸浮在無菌生理鹽水中。如此制備濃度為1×107細(xì)胞/ml的真菌感染溶液。將0.2ml的此真菌溶液注射至5只ICR雄性小鼠(4周齡，體重20±1g)中每只的尾靜脈。感染2小時后，將已通過將試驗化合物溶于無菌生理鹽水溶液并調(diào)節(jié)濃度為0.01mg/ml而制備的0.2ml溶液一次施用于每只小鼠的背部皮下組織。從第二天起，將相同的溶液每天施用一次，持續(xù)6天。因此，將以上溶液施用于小鼠背部皮下組織，總共施用7次。對對照組小鼠施用等量的無菌生理鹽水溶液。觀察小鼠的生存能力直至感染后第28天。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組小鼠在感染后第28天全部死亡，但實施例24、實施例40-2和實施例56中的化合物給藥組小鼠的存活率分別為3/5、4/5，和4/5。
實施例將在以下的參照實施例和實施例中描述本發(fā)明。但是，這些實施例不應(yīng)理解為對本發(fā)明范圍的限定。
要注意的是洗脫液的混合比均以體積比率表示，并將B.W.硅膠BW-127ZH(由Fuji Silysia Chemical Ltd.制造)用作柱色譜載體，除非另外指出。
各實施例中的符號表示以下含義d6-DMSO氘化二甲亞砜Me甲基Et乙基Bn芐基Ac乙?；鵆bz芐氧基羰基Boc叔丁氧基羰基參照實施例1 將2.78g 4-氰基酚溶于40ml 2-丁酮，然后將3.23g碳酸鉀和5.00g 1，4-二溴-2-丁烯在室溫下加到其中，然后在70℃下攪拌4小時。用C鹽過濾除去不溶性產(chǎn)物，然后在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]純化所得的殘余物得到2.49g無色油產(chǎn)物，4-{[(E)-4-溴-2-丁烯基]氧}芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ3.99(2H，dd，J＝7.3，0.7Hz)，4.61(2H，dd，J＝5.1，0.7Hz)，5.92-6.02(1H，m)，6.08(1H，dtt，J＝15.4，7.3，0.7Hz)，6.92-6.98(2H，m)，7.56-7.62(2H，m)。
參照實施例2
0.79g 1-(2，4-二甲氧基芐基)-2，3-哌嗪二酮溶于9.0ml N，N-二甲基甲酰胺并將0.12g 60％氫化鈉加到其中，并用冰冷卻，然后在室溫下攪拌2小時。在用冰冷卻時，將包含0.84g 4-(4-溴丁氧基)芐腈的6.0mlN，N-二甲基甲酰胺溶液滴到其中，然后在室溫下攪拌75分鐘。將30ml水和30ml氯仿加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。連續(xù)地用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。然后，在減壓下除去溶劑。隨后用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿甲醇＝20∶1]純化所得的殘余物得到1.16g白色固體，4-{4-[4-(2，4-二甲氧基芐基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丁氧基}芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.90(4H，m)，3.42-3.48(4H，m)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，3.80(3H，s)，3.81(3H，s)，4.03(2H，t，J＝5.7Hz)，4.63(2H，s)，6.42-6.48(2H，m)，6.90-6.94(2H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.50-7.59(2H，m)。
參照實施例3 將1.09g 4-{4-[4-(2，4-二甲氧基芐基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丁氧基}芐腈懸浮在2.5ml茴香醚中，并在室溫下將12.5ml三氟乙酸加到其中，然后加熱回流2小時。完成反應(yīng)后，在減壓下除去溶劑，然后硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶乙醇＝30∶1]純化所得的殘余物以得到0.30g白色固體，4-[4-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丁氧基]芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.76-1.88(4H，m)，3.54-3.62(6H，m)，4.05(2H，t，J＝5.6Hz)，6.90-6.96(2H，m)，7.50-7.60(2H，m)，8.46(1H，brs)。
參照實施例4 以與參照實施例2和3相同的方式得到以下化合物。
4-[2-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)乙氧基]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ3.55-3.60(2H，m)，3.75-3.82(2H，m)，3.91(2H，t，J＝5.0Hz)，4.27(2H，t，J＝5.0 Hz)，6.91-6.96(2H，m)，7.47(1H，brs)，7.57-7.63(2H，m)。
參照實施例5 將0.50g 4-(4-溴丁氧基)芐腈-溶于5ml乙醇。然后將1.1g 6-氨基己酸甲酯鹽酸鹽和1.4ml三乙基胺連續(xù)地加到溶液，然后加熱回流4小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至室溫，并在減壓下除去溶劑。將20ml水加到所得的殘余物，然后用20ml乙酸乙酯完成5次萃取。用無水硫酸鎂干燥所得的有機層，然后在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝30∶1]純化所得的殘余物得到0.65g無色油產(chǎn)物，6-{[4-(4-氰基苯氧基)丁基]氨基}己酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.45(2H，m)，1.58-1.70(2H，m)，251.84-2.00(4H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.30(2H，t，J＝7.2Hz)，2.90-3.10(4H，m)，3.66(3H，S)，4.02(2H，t，J＝5.9Hz)，6.90-6.96(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，9.41(1H，brs)。
參照實施例6 將0.80g 4-(4-溴丁氧基)芐腈溶于8.0ml二甲亞砜，并向其中加入0.23g疊氮化鈉，然后在室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)混合物中加入30ml水和20ml乙酸乙酯，以分離有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑得到0.71g無色油產(chǎn)物，4-(4-疊氮基丁氧基)芐腈。
IR(neat)cm-12224，2098，16061H-NMR(CDCl3)δ1.74-1.96(4H，m)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，4.04(2H，t，J＝6.1Hz)，6.90-6.98(2H，m)，7.56-7.62(2H，m)。
參照實施例7 將2.19g 4-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)-丙氧基]-芐腈溶于24.0mlN，N-二甲基甲酰胺，并向其中加入0.32g 60％氫化鈉，然后在室溫下攪拌1小時。在用冰冷卻時，向其中加入含有1.92g 4-(3-溴-丙氧基)-芐腈的8.0ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，然后在室溫下攪拌3小時。將30ml水和30ml氯仿加到反應(yīng)混合物，并用1mol/L鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH1。然后將有機層分離。連續(xù)地用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌所得的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑得到3.30g白色固體，4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈。
IR(KBr)cm-12222，1660，16031H-NMR(d6-DMSO)δ1.96-2.03(4H，m)，3.50(4H，t，J＝20 6.8Hz)，3.55(4H，s)，4.09(4H，t，J＝6.1Hz)，7.07-7.11(4H，m)，7.74-7.78(4H，m)。
參照實施例8 以與參照實施例1相同的方式得到以下化合物。
4-(3-氯丙氧基)-3-甲基芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.28-2.32(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.4Hz)，4.18(2H，t，J＝5.9Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.50(2H，m)。
參照實施例9 以與參照實施例1相同的方式得到以下化合物。
4-(3-溴丙氧基)-3-甲氧基芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.37-2.43(2H，m)，3.63(2H，t，J＝10 6.3Hz)，3.88(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，d，J＝1.7Hz)，7.26-7.29(1H，m)。
參照實施例10
以與參照實施例1相同的方式得到以下化合物。
4-(3-溴丙氧基)-2-氟芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.32-2.38(2H，m)，3.59(2H，t，J＝6.3Hz)，4.17(2H，t，J＝5.9Hz)，6.72-6.80(2H，m)，7.53(1H，d-d，J＝7.6，8.5Hz)參照實施例11 以與參照實施例1相同的方式得到以下化合物。
4′-(3-氯丙氧基)[1，1’-聯(lián)苯]-4-甲腈1H-NMR(CDCl3)δ2.24-2.30(2H，m)，3.77(2H，t，J＝5 6.4Hz)，4.17(2H，t，J＝5.8Hz)，6.99-7.02(2H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.62-7.69(4H，m)。
參照實施例12 以與參照實施例1相同的方式得到以下化合物。
4-{[(E)-4-氯-2-丁烯基]氧基}芐腈1H-NMR(CDCl3)δ4.10-4.11(2H，m)，4.60-4.61(2H，m)，6.00-6.03(2H，m)，6.94-6.97(2H，m)，7.57-7.61(2H，m)
參照實施例13 以與參照實施例1相同的方式得到以下化合物。
4-(3-氯-2-甲基丙氧基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.35-2.42(1H，m)，3.63-3.72(2H，m)，3.95-4.03(2H，m)，6.95-6.97(2H，m)，7.58-7.60(2H，m)。
參照實施例14 以與參照實施例1相同的方式得到以下化合物。
4-[2-(芐氧基)-3-溴丙氧基]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ3.56-3.65(2H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.14-4.21(2H，m)，4.66，4.76(2H，ABq，J＝12.0Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.31-7.37(SH，m)，7.56-7.60(2H，m)。
參照實施例15 將9.45g 4-氨基芐腈懸浮在20.3ml 1，3-二溴丙烷中，并將21.0mlN，N-二異丙基乙基胺加到其中，然后在110℃下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將氯仿、水和飽和碳酸氫鈉溶液加到反應(yīng)混合物。然后將有機層分離。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，用無水硫酸鎂干燥。然后在減壓下濃縮。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1]，純化所得的殘余物得到5.21g灰黃色固體，4-[(3-溴丙基)氨基]芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ2.13-2.20(2H，m)，3.39(2H，t，J＝6.6Hz)，3.50(2H，t，J＝6.2Hz)，4.35(1H，s)，6.57-6.61(2H，m)，7.41-7.44(2H，m)參照實施例16參照實施例16-1 將3.85g 3-氟-4-羥基苯甲酸乙酯溶于46ml丙酮，然后將2.89g碳酸鉀和3.29g 1-溴-3-氯丙烷在室溫下加到其中，隨后在加熱回流下攪拌5小時。然后進一步向其中加入1.45g碳酸鉀和1.65g 1-溴-3-氯丙烷，并將所得的混合物于相同的溫度下攪拌4小時。然后將溫度冷卻至室溫。用C鹽過濾混合物，并在減壓下濃縮所得的濾液。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1]純化所得的殘余物得到4.04g無色油產(chǎn)物，4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，2.27-2.33(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.25(2H，t，J＝5.8Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，6.70(1H，t，J＝8.4Hz)，7.74-7.82(2H，m)。
參照實施例16-2
將4.00g 4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯甲酸乙酯溶于40ml四氫呋喃，然后用冰冷卻，分開3次向其中加入0.70g氫化鋁鋰。將混合物于相同的溫度攪拌1.5小時。然后將乙酸乙酯，隨后將水加到其中。用C鹽過濾反應(yīng)混合物，以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥分離的有機層，然后在減壓下除去溶劑得到3.40g無色油產(chǎn)物，[4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯基]甲醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-2.00(1H，br)，2.23-2.30(2H，m)，3.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.19(2H，t，J＝5.8Hz)，4.60-4.63(2H，m)，6.95-7.14(3H，m)。
參照實施例16-3 將3.30g[4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯基]甲醇溶于33ml氯仿，并在室溫下將13.1g二氧化錳加到其中，然后于50℃至60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，用C鹽過濾反應(yīng)混合物，并在減壓下濃縮所得的濾液以得到3.30g灰黃色油產(chǎn)物，4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯甲醛。
IR(neat)cm-11690，1610，1515，1442，1282參照實施例16-4 將3.30g 4-(3-氯丙氧基)-3-氟苯甲醛溶于40ml甲酸，并將1.11g羥胺鹽酸鹽和2.07g甲酸鈉于室溫下加到其中，然后在90℃至100℃下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，以使其變?yōu)榇蠹s其數(shù)量的三分之一，然后將水和乙酸乙酯加到其中。隨后將碳酸鈉加到混合物中用于中和。分離有機層，并用無水硫酸鎂干燥分離的有機層。在減壓下除去溶劑，并用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1]純化所得的殘余物以得到2.87g無色油產(chǎn)物，4-(3-氯丙氧基)-3-氟芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ2.28-2.34(2H，m)，3-77(2H，t，J＝6.2Hz)，4.26(2H，t，J＝5.8Hz)，7.02-7.07(1H，m)，7.35-7.44(2H，m)參照實施例17參照實施例17-1 將0.70g 5-甲基-3-羥基異噁唑溶于10ml吡啶，并將1.1ml三乙基胺和0.90ml苯磺酰氯加至其中，同時用冰冷卻，然后加熱回流1小時。冷卻至室溫后，在減壓下除去溶劑。將20ml水和30ml乙酸乙酯加到所得的殘余物，以分離有機層。用20ml乙酸乙酯將水層萃取二次。合并所得的有機層，然后用水、1mol/L鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；甲苯∶乙酸乙酯＝20∶1]純化所得的殘余物得到1.50g無色油產(chǎn)物，5-甲基-3-異噁唑基苯磺酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.40(3H，d，J＝0.6Hz)，6.05(1H，q，J＝0.6Hz)，7.56-7.61(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，7.97-7.99(2H，m)參照實施例17-2 將10ml苯加到1.00g 5-甲基-3-異噁唑基苯磺酸酯，然后在室溫下將1.10g N-溴琥珀酰亞胺和0.05g苯甲?；^氧化物加到其中，隨后加熱回流1小時。1小時后再將0.05g苯甲?；^氧化物加到其中，然后加熱回流2小時。隨后將0.05g 2，2′-偶氮雙(異丁腈)加到其中，然后加熱回流3小時。接著再將0.05g 2，2′-偶氮雙(異丁腈)加到其中，然后加熱回流6小時。冷卻至室溫后，將30ml甲苯和20ml水加到反應(yīng)混合物以分離有機層。用20ml甲苯將水層洗滌二次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥，接著減壓濃縮。所得的殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶苯＝1∶1]純化得到0.65g無色油產(chǎn)物，5-(溴甲基)-3-異噁唑基苯磺酸酯.
1H-NMR(CDCl3)δ4.37(2H，s)，6.39(1H，s)，7.60-7.63(2H，m)，7.73-7.74(1H，m)，7.97-8.00(2H，m)參照實施例18 以與參照實施例6相同的方式得到以下化合物。
4-(2-疊氮基乙氧基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ3.63-3.66(2H，m)，4.18-4.21(2H，m)，6.97-6.99(2H，m)，7.58-7.62(2H，m)。
參照實施例19 以與參照實施例6相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-疊氮基丙基)氨基]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.87-1.93(2H，m)，3.27-3.32(2H，m)，3.46(2H，t，J＝6.4Hz)，4.38(1H，brs)，6.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.8Hz)。
參照實施例20 以與參照實施例6相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-疊氮基丙基)硫烷基]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.92-1.98(2H，m)，3.08(2H，t，J＝5 7.2Hz)，3.48(2H，t，J＝6.2Hz)，7.31-7.34(2H，m)，7.53-7.56(2H，m)。
參照實施例21 將1.75g 4-(2-疊氮基乙氧基)芐腈溶于15ml乙酸，并在室溫下將0.36g 5％鈀-碳加到其中，然后在氫氣氛和室溫以及大氣壓力下攪拌7小時。反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑，并將濾液于減壓下濃縮。將異丙醇加到所得的殘余物，并過濾混合物，以得到1.64g白色固體，4-(2-氨基乙氧基)芐腈鹽酸鹽“腈鹽酸鹽”1H-NMR(d6-DMSO)δ3.22(2H，t，J＝5.2Hz)，4.30(2H，t，J＝5.2Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.79-7.83(2H，m)，8.40(2H，brs)。
參照實施例22 將2.00g 4-(3-溴丙氧基)芐腈溶于20ml二甲亞砜，并將0.50g疊氮化鈉加到其中，然后在室溫下攪拌5小時。將水和乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物以分離有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用過度的無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑。將所得的殘余物溶于20ml乙醇，向其中加入0.20g 5％鈀-碳，然后在氫氣氛下和室溫以及大氣壓下進行攪拌5小時。反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑，并減壓濃縮濾液。將乙酸乙酯和鹽酸加到其中得到殘余物，分離水層。用水萃取有機層，將它們與分離的水層合并，然后減壓濃縮。將水和氯仿加到得到的殘余物中，然后向其中加入5mol/L氫氧化鈉水溶液以調(diào)節(jié)pH至12.5。分離有機層，并用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，得到0.96g灰黃色油產(chǎn)物，4-(3-氨基丙氧基)芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.60(2H，br)，1.92-1.98(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6.7Hz)，4.11(2H，t，J＝6.1Hz)，6.95(2H，d，J＝8.9Hz)，7.58(2H，d，J＝8.9Hz)。
參照實施例23參照實施例23-1以與參照實施例2相同的方式得到以下化合物。
4-({3-[4-(2，4-二甲氧基芐基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙基}氨基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.78-1.84(2H，m)，3.20-3.25(2H，m)，3.39(4H，s)，3.55(2H，t，J＝6.1Hz)，3.81(3H，s)，4.62(2H，s)，5.22(1H，t，J＝6.2Hz)，6.46-6.48(2H，m)，6.52-6.55(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.34-7.36(2H，m)。
參照實施例23-2以與參照實施例3相同的方式得到以下化合物。
4-{[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙基]氨基}芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.84-1.90(2H，m)，3.24(2H，t，J＝6.0Hz)，3.53-3.57(4H，m)，3.62(2H，t，J＝6.2Hz)，5.12(1H，brs)，6.56-6.59(2H，m)，7.17(1H，brs)，7.40-7.42(2H，m)。
參照實施例24以與參照實施例2和3相同的方式得到以下化合物。
3-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.13-2.17(2H，m)，3.56-3.59(2H，m)，3.62-3.64(2H，m)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，4.05(2H，t，J＝5.8Hz)，7.05(1H，s)，7.11-7.13(2H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.37-7.39(1H，m)參照實施例25參照實施例25-1 將1.00g 4-(3-氯丙氧基)芐腈溶于20ml二甲基甲酰胺，然后在冰冷卻下將0.25g 60％氫化鈉加到其中。然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫。將1.50g 5-氧代-1，4-二氮雜庚環(huán)(diazepan)-1-甲酸酯加到混合物中，然后在65℃至75℃下攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將其傾入由冰水和乙酸乙酯組成的混合溶液中。用鹽酸酸化混合物，然后分離有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；乙酸乙酯]純化所得的殘余物，得到0.91g無色油產(chǎn)物，4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-5-氧代-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-甲酸芐基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.03-2.05(2H，m)，2.66(2H，brs)，3.46-3.50(2H，m)，3.59(2H，t，J＝6.8Hz)，3.67(4H，s)，4.02(2H，t，J＝6.2Hz)，5.14(2H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.38(5H，m)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)。
參照實施例25-2 將0.62g 4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-5-氧代-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-甲酸芐基酯溶于由13.0ml乙醇和4.5ml N，N-二甲基甲酰胺組成的混合溶液中，然后將0.32g 5％鈀-碳加到其中，然后在氫氣氛和室溫以及大氣壓下攪拌4小時。
反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液得到0.44g黃色油產(chǎn)物，4-[3-(7-氧代-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)丙氧基]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.08(2H，m)，2.65-2.67(2H，m)，2.93-2.98(4H，m)，3.44-3.46(2H，m)，3.57(2H，t，J＝7.2Hz)，4.04(2H，t，J＝6.2Hz)，6.93-6.96(2H，m)，7.57-7.60(2H，m)。
參照實施例26 將1.70g高哌嗪溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺，然后將1.60g碳酸鉀和1.00g 4-(3-溴丙氧基)芐腈加到其中，然后在室溫下攪拌12小時。將1mol/L氫氧化鈉水溶液和氯仿加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥分離的有機層，然后在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝5∶1]純化所得的油產(chǎn)物得到1.00g無色油產(chǎn)物，4-[3-(1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)丙氧基]芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.70(1H，m)，1.73-1.79(1H，m)，1.93-2.00(1H，m)，2.66-2.73(6H，m)，2.90-2.95(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.94-6.97(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)。
參照實施例27 以與參照實施例26相同的方式得到以下化合物。
4-[3-(3-氧代-1-哌嗪基)丙氧基]芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.97-2.03(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.0Hz)，2.67-2.69(2H，m)，3.16(2H，s)，3.35-3.39(2H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.65(1H，brs)，6.93-6.96(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
參照實施例28參照實施例28-1 將1.44g 4-叔丁氧基羰基氨基哌啶溶于14ml N，N-二甲基甲酰胺。然后將1.99g碳酸鉀和1.87g 4-(3-溴丙氧基)芐腈連續(xù)地加到以上溶液中，然后在室溫下攪拌24小時。將水和乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。隨后在減壓下除去溶劑。用由正己烷和二異丙醚組成的混合溶液過濾所得的固體，得到2.12g 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.45(2H，m)，1.45(9H，s)，1.92-2.11(6H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.82-2.85(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.30-4.50(1H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)。
參照實施例28-2 將2.12g 1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯溶于20ml 6mol/L鹽酸，然后在室溫下攪拌3天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后將水和氯仿加到所得的固體。隨后用5mol/L氫氧化鈉水溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH13.0。分離有機層，然后用氯仿萃取水層4次。用無水硫酸鎂干燥合并的有機層，然后減壓濃縮，得到1.64g白色固體，4-[3-(4-氨基-1-哌啶基)丙氧基]芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.70(4H，m)，1.78-1.85(2H，m)，1.95-2.05(4H，m)，2.49(2H，t，J＝7.2Hz)，2.63-2.70(1H，m)，2.82-2.90(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.93-6.96(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)。
參照實施例29參照實施例29-1 以與參照實施例28-1相同的方式得到以下化合物。
1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-3-吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.52-1.65(2H，m)，1.95-2.01(2H，m)，2.10-2.38(2H，m)，2.52-2.64(1H，m)，2.59(2H，t，J＝6.7Hz)，2.70-2.90(1H，m)，4.07(2H，t，J＝6.7Hz)4.10-4.20(1H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)。
參照實施例29-2 以與參照實施例28-2相同的方式得到以下化合物。
4-[3-(3-氨基-1-吡咯烷基)丙氧基]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.36-1.75(3H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.12-2.24(1H，m)，2.32-2.35(1H，m)，2.44-2.50(1H，m)，2.52-2.67(2H，m)，2.67-2.80(2H，m)，3.48-3.56(1H，m)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)。
參照實施例30 以與參照實施例28相同的方式得到以下化合物。
3-甲氧基-4-[3-(1-哌嗪基)丙氧基]芐腈鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(2H，m)，3.10-3.90(10H，15m)，3.82(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)，7.14(1H，d，J＝9.0Hz)，7.42-7.44(2H，m)，9.40-9.70(3H，br)。
參照實施例31參照實施例31-1
將0.75g 4-氨基-1-芐基哌啶溶于6.0ml N，N-二甲基甲酰胺，然后將0.90g碳酸鉀和0.85g 4-(3-溴丙氧基)芐腈加到其中，隨后在室溫下攪拌3天。將水、氯仿和碳酸鉀加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。隨后用氯仿萃取水層。用無水硫酸鎂干燥合并的有機層，并在減壓下除去溶劑。將所得的油產(chǎn)物溶于10ml氯仿，然后將1.0ml三乙基胺和0.85g二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate)加到其中，然后在室溫下攪拌12小時。將此反應(yīng)混合物減壓濃縮。所得的油產(chǎn)物用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]純化，得到1.56g無色油產(chǎn)物，1-芐基-4-哌啶基[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.50-1.80(4H，m)，1.80-2.12(5H，m)，2.90-2.96(2H，m)，3.29(2H，brs)，3.49(2H，s)，4.00(2H，t，J＝6.1Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.20-7.40(SH，m)，7.54-7.60(2H，m)。
參照實施例31-2 將1.56g 1-芐基-4-哌啶基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于20ml甲醇，然后將0.30g 5％鈀-碳加到溶液中，隨后在氫氣氛和室溫以及大氣壓下攪拌18小時。反應(yīng)完成后，除去催化劑，在減壓下除去溶劑得到1.05g 3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.50-2.30(8H，m)，2.82-2.94(2H，m)，3.26-3.34(2H，m)，3.46-3.54(1H，m)，4.01(2H，t，J＝6.2Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.54-7.60(2H，m)。
參照實施例32參照實施例32-1
將4.91g 4-(2-溴乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯溶于50ml 2-丁酮，然后將2.00g 4-氰基酚和4.64g碳酸鉀加到其中，隨后加熱回流4小時。冷卻至室溫后，將50ml水和50ml乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物以分離有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，用無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]純化所得的殘余物得到3.61g無色油產(chǎn)物，4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-哌啶甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.30(2H，m)，1.46(9H，s)，1.50-2.04(5H，m)，2.62-2.76(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.00-4.18(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)。
參照實施例32-2 以與參照實施例28-2相同的方式得到以下化合物。
4-[2-(4-哌啶基)乙氧基]芐腈1H-NMR(COCl3)δ1.16-1.27(2H，m)，1.60-1.78(SH，m)，1.80-2.05(1H，m)，2.59-2.66(2H，m)，3.08-3.11(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.56-7.59(2H，m)。
參照實施例33 將1.60g 4-(2-氨基乙氧基)芐腈鹽酸鹽懸浮在16ml N，N-二甲基甲酰胺，然后在室溫下將3.75g三乙基胺和1.21g 4-(2-溴乙氧基)芐腈加到其中，隨后在50℃至60℃下攪拌9小時。冷卻至室溫后，將水和氯仿加到反應(yīng)混合物，然后將碳酸鉀加到其中，以使溶液轉(zhuǎn)化成堿。然后將有機層分離。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑，用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶乙醇＝10∶1]純化所得的殘余物。用甲苯-乙酸乙酯過濾所得的固體，得到0.36g白色固體，4-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基氨基}乙氧基)芐腈。
1H-NMR(ODd3)63.13(4H，t，J＝5.1Hz)，4.15(4H，t，J＝5.1Hz)，6.96(4H，d，J＝8.6Hz)，7.58(4H，d，J＝8.6Hz)。
參照實施例34 以與參照實施例33相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}丙氧基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.10-2.20(4H，m)，2.96(4H，t，J＝7.0Hz)，4.12(4H，t，J＝6.2Hz)，6.92-6.95(4H，m)，7.55-7.58(4H，m)參照實施例35 以與參照實施例33相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[6-(4-氰基苯氧基)己基]氨基}丙氧基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.38-1.58(7H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.64(2H，t，j＝7.4Hz)，2.81(2H，t，J＝6.8Hz)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，4.09(2H，t，J＝6.2Hz)，6.91-6.95(4H，m)，7.56-7.60(4H，m)。
參照實施例36 以與參照實施例7相同的方式得到以下化合物。
4-[6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙氧基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}己基)氧]芐腈1H -NMR(CDCl3)δ1.30-1.68(6H，m)，1.74-1.90(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，3.44-3.62(6H，m)，3.67(2H，t，J＝7.0Hz)，3.99(2H，t，J＝6.2Hz)，4.07(2H，t，J＝6.2Hz)，6.91-6.94(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)參照實施例37 以與參照實施例7相同的方式得到以下化合物。
3-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈1H-NMR(d6-DMSO)δ1.94-2.04(4H，m)，3.46-3.58(8H，m)，4.02-4.12(4H，m)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.54(4H，m)，7.76(2H，d，J＝8.4Hz)。
參照實施例38
以與參照實施例7相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙基)氨基]芐腈1H-NMR(d6-DMSO)δ1.75-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，3.06-3.11(2H，m)，3.42(2H，t，J＝7.2Hz)，3.49-3.53(6H，m)，4.09(2H，t，J＝6.4Hz)，6.63(2H，d，J＝8.8Hz)，6.67(1H，t，J＝5.2Hz)，7.09(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)。
參照實施例39 以與參照實施例7相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-{4-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙基)氨基]芐腈1H-NMR(d6-DMSO)δ1.75-1.82(4H，m)，3.07-3.11(4H，m)，3.42(4H，t，J＝7.1Hz)，3.52(4H，s)，6.63(4H，d，J＝8.8Hz)，6.67(2H，t，J＝5.4Hz)，7.44(4H，d，J＝8.8Hz)。
參照實施例40 以與參照實施例7相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-氧代-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.96-2.13(4H，m)，2.59(2H，t，J＝7.0Hz)，2.71(2H，t，J＝5.4Hz)，3.15(2H，s)，3.37(2H，t，J＝5.4Hz)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04-4.09(4H，m)，6.93-6.95(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
參照實施例41 將0.15g 2，3-哌嗪二酮懸浮于6.5ml N，N-二甲基甲酰胺，然后在冰冷卻下將0.11g 60％氫化鈉加到其中，隨后攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，向其中加入0.91g 4-[2-(芐氧基)-3-溴丙氧基]芐腈，然后攪拌7.5小時。隨后將6.5ml二甲亞砜加到反應(yīng)混合物，并將混合的放置過夜。將20ml水和20ml乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。用20ml乙酸乙酯將水層萃取3次。合并有機層，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌如此得到層，然后用無水硫酸鎂干燥。接著減壓濃縮所得的溶液。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2]純化所得的殘余物，得到0.58g白色固體，4-(2-(芐氧基)-3-{4-[2-(芐氧基)-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ3.41-3.58(6H，m)，3.78-3.86(2H，m)，4.00-4.06(2H，m)，4.14-4.19(4H，m)，4.57-4.75(4H，m)，6.93-6.95(4H，m)，7.27-7.33(10H，m)，7.57-7.59(4H，m)。
參照實施例42 將0.97g 4-[3-(1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)丙氧基]芐腈溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后將1.03g碳酸鉀和0.97g 4-(3-溴丙氧基)芐腈加到其中，隨后在室溫下攪拌12小時。將水和乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝30∶1]純化所得的油產(chǎn)物，得到1.13g白色固體，4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基}丙氧基)芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.90(2H，m)，1.93-2.00(4H，m)，202.66(4H，t，J＝7.1Hz)，2.71-2.74(8H！m)，4.07(4H，t，J＝6.3Hz)，6.92-6.96(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
參照實施例43 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.97-2.03(2H，m)，2.52-2.62(10H，m)，2.84(2H，t，J＝5.6Hz)，4.07(4H，t，J＝6.2Hz)，4.15(2H，t，J＝5.6Hz)，6.93-6.96(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
參照實施例44 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4’-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)[1，1′-聯(lián)苯]-4-甲腈鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(4H，m)，3.20-4.00(12H，m)，4.16(2H，t，J＝6.4Hz)，4.20(2H，t，J＝6.2Hz)，7.08-7.14(4H，m)，7.72-7.91(8H，m)。
參照實施例45 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(4-氰基芐基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐腈鹽酸鹽1H-NMR(CDCl3)δ1.94-2.02(2H，m)，2.30-2.70(10H，m)，3.55(2H，s)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55-7.62(4H，m)。
參照實施例46 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(2H，m)，2.56-2.62(6H，m)，3.32-3.35(4H，m)，4.10(2H，t，J＝6.2Hz)，6.84-6.88(2H，m)，6.93-6.98(2H，m)，7.48-7.53(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
參照實施例47 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4-{4-[5-(4-氰基苯氧基)戊基]-1-哌嗪基}芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.65(4H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.41-2.45(2H，m)，2.57-2.60(4H，m)，3.33-3.35(4H，m)，4.01(2H，t，J＝6.4Hz)，6.83-6.88(2H，m)，6.90-6.95(2H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
參照實施例48 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基-2-甲氧基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)-3-甲氧基芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.07(4H，m)，2.30-2.70(8H，m)，2.52(4H，t，J＝7.1Hz)，3.88(6H，s)，4.13(4H，t，J＝6.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(2H，d，J＝2.0Hz)，7.25(2H，dd，J＝2.0，8.3Hz)。
參照實施例49 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-7-氧代-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基}丙氧基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.76-2.08(4H，m)，2.58-2.68(8H，m)，3.46-3.48(2H，m)，3.54-3.58(2H，m)，4.03(2H，t，J＝6.2Hz)，4.06(2H，t，J＝6.0Hz)，6.92-6.95(4H，m)，7.56-7.60(4H，m)。
參照實施例50
以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
1-(4-氰基芐基)-4-哌啶基[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.60-1.80(4H，m)，1.90-102.20(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.08-3.40(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.53(2H，s)，4.02(2H，t，J＝6.1Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57-7.62(4H，m)。
參照實施例51 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
3-(4-氰基苯氧基)丙基{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}氨基甲酸叔丁酯1H-NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.65-1.80(4H，m)，1.96-20 2.10(6H，m)，2.50(2H，t，J＝7.3Hz)，2.80-3.00(3H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.01(2H，t，J＝5.9Hz)，4.05(2H，t，J＝6.1Hz)，6.91-6.95(4H，m)，7.58(4H，d，J＝8.8Hz)。
參照實施例52 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4-(2-{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}乙氧基)芐腈
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.40(2H，m)，1.50-1.60(1H，m)，1.70-1.78(4H，m)，1.93-2.03(4H，m)，2.47-2.51(2H，m)，2.91-2.94(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.1Hz)，4.06(2H，t，J＝6.1Hz)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，6.94(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)。
參照實施例53 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4-[3-(4-{[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)丙氧基]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.34-1.44(2H，m)，1.45-1.70(1H，br)，1.85-2.06(8H，m)，2.40-2.60(1H，m)，2.50(2H，t，J＝7.2Hz)，2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，2.85-2.95(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H，t，J＝6.1Hz)，6.93-6.95(4H，m)，7.55-7.59(4H，m)。
參照實施例54 以與參照實施例42的方式得到以下化合物。
4-[3-(3-{[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}-1-吡咯烷基)丙氧基]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.60-2.22(7H，m)，2.50-2.90(8H，m)，3.30-3.50(1H，m)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H，t，J＝6.3Hz)，6.94(4H，d，J＝8.8Hz)，7.57(4H，d，J＝8.8Hz)。
參照實施例55
將2.98g哌嗪溶于14ml二甲亞砜，然后將24ml N，N-二異丙基乙基胺和13.5g 4-(3-氯丙氧基)芐腈在室溫下加到其中，然后在110℃下攪拌3小時。冷卻至室溫后，用由二氯甲烷和二異丙醚組成的混合溶劑過濾沉淀，得到6.65g固體，4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ1.96-2.03(4H，m)，2.50-2.54(12H，m)，4.07(4H，t，J＝6.2Hz)，6.93-6.96(4H，m)，7.55-7.58(4H，m)。
參照實施例56 以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基-2-甲基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)-3-甲基芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.99-2.05(4H，m)，2.21(6H，s)，2.40-2.56(12H，m)，4.07(4H，t，J＝6.3Hz)，6.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，brs)，7.47(2H，dd，J＝1.4，8.4Hz)。
參照實施例57 以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)-2-氟芐腈1H-NMR(CDCl3)δ1.95-2.02(4H，m)，2.30-2.70(12H，m)，4.07(4H，t，J＝6.3Hz)，6.71-6.77(4H，m)，7.50(2H，dd，J＝7.7，8.7Hz)。
參照實施例58
以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)-3-氟芐腈鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.40(4H，m)，3.10-4.00(12H，m)，4.29(4H，t，J＝6.0Hz)，7.35-7.39(2H，m)，7.70-7.72(2H，m)，7.86-7.89(2H，m)。
參照實施例59 以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
4-(2-{4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基}乙氧基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.50-2.70(8H，m)，2.84(4H，t，J＝5.7Hz)，4.14(4H，t，j＝5.7Hz)，6.93-6.97(4H，m)，7.57-7.60(4H，m)。
參照實施例60 以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
4-[((E)-4-{4-[(E)-4-(4-氰基苯氧基)-2-丁烯基]-1-哌嗪基}-2-丁烯基)氧]芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.30-2.70(8H，m)，3.05(4H，d，J＝5.6Hz)，4.57(4H，d，J＝4.8Hz)，5.81-5.94(4H，m)，6.93-6.95(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
參照實施例61 以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙基]-1-哌嗪基}-2-甲基丙氧基)芐腈鹽酸鹽1H-NMR(CD3OD)δ1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，2.50-2.70(2H，m)，3.00-3.80(12H，m)，4.05-4.15(4H，m)，7.10-15 7.15(4H，m)，7.66-7.70(4H，m)。
參照實施例62 以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
4-(2-(芐氧基)-3-{4-[2-(芐氧基)-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈1H-NMR(CDCl3)δ2.40-2.63(12H，m)，3.85-3.95(2H，m)，4.07-4.21(4H，m)，4.71(4H，s)，6.94-6.98(4H，m)，7.27-7.35(10H，m)，7.55-7.59(4H，m)。
參照實施例63
以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-甲基-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.30-1.50(3H，m)，2.00-2.40(4H，m)，3.10-4.00(11H，m)，4.10-4.30(4H，m)，7.11-7.15(4H，m)，7.79(4H，d，J＝8.4Hz)。
參照實施例64 以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
1，4-雙[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-哌嗪甲酸乙酯1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，1.92-2.00(4H，m)，2.36-2.80(8H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.10-3.15(1H，m)，3.24-3.30(1H，m)，4.03-4.20(6H，m)，6.92-6.96(4H，m)，7.56-7.59(4H，m)。
參照實施例65 以與參照實施例55的方式得到以下化合物。
4-{3-[{2-[[3-(4-氰基苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙氧基}芐腈鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.23-2.29(4H，m)，2.85(6H，s)，3.28-3.70(8H，m)，4.19(4H，t，J＝6.0Hz)，7.13(4H，d，J＝8.6Hz)，7.79(4H，d，J＝8.6Hz)，11.57(2H，brs)。
參照實施例66 將0.40g 3-[4-(3-羥基丙基)-1-哌嗪基]-1-丙醇懸浮在4.0ml N，N-二甲基甲酰胺，然后將0.16g 60％氫化鈉加到其中，然后攪拌1小時。隨后將0.57g 2-氯-5-氰基吡啶加到其中，并將混合物于室溫下攪拌4小時。然后將5ml二異丙醚和5ml水加到反應(yīng)溶液，并將沉淀過濾得到0.50g固體，6-[3-(4-{3-[(5-氰基-2-吡啶基)氧]丙基}-1-哌嗪基)丙氧基]煙酰腈。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.90-2.10(4H，m)，2.50-2.62(12H，m)，4.42(4H，t，J＝6.4Hz)，6.85(2H，dd，J＝0.6，8.8Hz)，7.83(2H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.48(2H，dd，J＝0.6，2.4Hz)。
參照實施例67參照實施例67-1 將1.00g 4-(3-溴丙氧基)芐腈溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺。連接加入0.73ml 4-氨基丁基醇和1.06g碳酸鉀以得到溶液，并將混合物于室溫下攪拌12小時。然后將1mol/L氫氧化鈉水溶液和氯仿加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。然后用氯仿將水層萃取二次。將分離的有機層合并，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑。將所得的油產(chǎn)物溶于10ml氯仿，然后將1.08ml三乙基胺和1.68g二叔丁基二碳酸酯加到溶液，然后在室溫下攪拌4天。減壓下除去溶劑。然后將乙酸乙酯和水加到殘余物，以分離有機層。用水和飽和氯化鈉水溶液連續(xù)地洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。然后在減壓下除去溶劑。所得的油產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]純化，得到0.63g無色油產(chǎn)物，3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-羥基丁基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.53-1.80(5H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.8Hz)，3.60-3.80(2H，m)，4.02(2H，-，J＝6.1Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)。
參照實施例67-2 將由0.32ml草酰氯和14ml四氫呋喃組成的混合溶液冷卻至-60℃，然后將0.35ml二甲亞砜滴加到溶液中。將混合溶液在-60℃下攪拌5分鐘，然后在5分鐘內(nèi)將含有0.63g 3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-羥基丁基)氨基甲酸叔丁酯的6ml四氫呋喃溶液滴加到其中。將所得的混合溶液于-60℃下攪拌2小時，然后向其中滴加1.77ml三乙基胺。將反應(yīng)混合物加熱至室溫后，將水和氯仿加到其中，以分離有機層。
用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。隨后在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]純化所得的油產(chǎn)物，以得到0.65g無色油產(chǎn)物，3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ1.56(9H，s)，1.8.3-1.90(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.47(2H，t，J＝6.9Hz)，3.23(2H，t，J＝6.9Hz)，3.37(2H，t，J＝6.9Hz)，4.02(2H，t，J＝6.1Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，9.78(1H，s)。
參照實施例67-3
將0.65g叔丁基3-(4-氰基苯氧基)丙基(4-氧代丁基)氨基甲酸酯溶于10ml二氯甲烷。用冰冷卻下將含有0.50g 4-(3-氨基丙氧基)芐腈的15ml二氯甲烷溶液加到溶液，然后向其中加入0.60g三乙酰氧基硼氫化鈉。將此反應(yīng)混合物加熱至室溫后，將混合物攪拌19.5小時。將反應(yīng)混合物緩慢地加到由10％碳酸鉀水溶液和氯仿組成的混合溶液，并分離有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。然后在減壓下除去溶劑。將所得的油產(chǎn)物溶于10ml氯仿，然后將0.39ml三乙基胺和0.62g二叔丁基二碳酸酯加到溶液，然后在室溫下攪拌3天。在減壓下除去溶劑，并用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]純化殘余物以得到0.90g無色油產(chǎn)物，4-{(叔丁氧基羰基)[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}丁基[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(18H，s)，1.45-1.55(4H，m)，1.90-2.10(4H，m)，3.10-3.30(4H，m)，3.30-3.50(4H，m)，4.01(4H，t，J＝6.0Hz)，6.90-6.95(4H，m)，7.58(4H，d，J＝8.8Hz)。
參照實施例68 將0.50g 4-[3-(4-{[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}-1-哌啶基)丙氧基]芐腈溶于5.0ml N，N-二甲基甲酰胺，然后將0.21ml 6-溴己酸乙酯和0.49g碳酸鉀連續(xù)地加到溶液，隨后在室溫下攪拌7天。將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。用飽和鹽水溶液洗滌所得的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。隨后將所得的溶液減壓濃縮。所得油產(chǎn)物用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝40∶1]純化以得到0.40g無色油產(chǎn)物，6-([3-(4-氰基苯氧基)丙基]{1-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-4-哌啶基}-氨基)己酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20-1.66(10H，m)，1.85-1.99(6H，m)，2.25(2H，t，J＝7.6Hz)，2.42-2.49(SH，m)，2.61(2H，t，J＝6.6Hz)，2.90-3.10(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91-6.96(4H，m)，7.55-7.60(4H，m)。
參照實施例69參照實施例69-1 將1.85g 4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]芐腈溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，然后將1.77g碳酸鉀和1.79g 6-溴己基氨基甲酸叔丁酯連續(xù)地加到其中。隨后在室溫下攪拌22小時。接著將1mol/L氫氧化鈉水溶液和氯仿加到反應(yīng)混合物以分離有機層。然后用氯仿萃取水層。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥。然后在減壓下除去溶劑。所得的油產(chǎn)物用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝10∶1]純化得到3.46g無色油產(chǎn)物，6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}己基氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(8H，m)，1.44(9H，s)，1.96-2.02(2H，m)，2.32-2.54(12H，m)，3.00-3.20(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.50(1H，brs)，6.92-6.96(2H，m)，7.55-7.59(2H，m)。
參照實施例69-2
將3.46g 6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}己基氨基甲酸叔丁酯溶于30ml 6mol/L鹽酸，并將所得的溶液于室溫下攪拌12小時。然后在減壓下除去溶劑。將所得的殘余物用乙酸乙酯-乙醇過濾，得到2.51g固體，4-{3-[4-(6-氨基己基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐腈鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20-1.80(8H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.74-2.79(2H，m)，3.00-3.90(14H，m)，4.19(2H，t，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(3H，brs)。
參照實施例69-3 將水和氯仿加到0.70g 4-{3-[4-(6-氨基己基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐腈鹽酸鹽，然后用5mol/L氫氧化鈉水溶液將混合物調(diào)節(jié)至pH12.5。分離有機層，然后用氯仿將水層萃取4次。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑。將所得的油產(chǎn)物溶于10ml四氫呋喃。然后將0.21ml三乙基胺、0.15ml乙酸酐和0.01g 4-(二甲基氨基)吡啶連續(xù)地加到溶液，隨后在室溫下攪拌16小時。將水、氯仿和碳酸鉀加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥有機層，然后進行減壓濃縮。所得的殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝10∶1]純化，得到0.75g白色固體，N-(6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}己基)乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(8H，m)，1.97(3H，s)，1.90-2.10(2H，m)，2.31-2.60(12H，m)，3.21-3.26(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.2Hz)，5.42(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝9.0Hz)
參照實施例70參照實施例70-1 以與參照實施例7相同的方式得到以下化合物。
4-(4-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丁基)-1-哌啶甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(2H，m)，1.22-1.64(9H，m)，1.45(9H，s)，2.14(2H，quint，J＝6.4Hz)，2.50-2.60(2H，m)，3.47(2H，t，J＝11.6Hz)，3.50-3.59(4H，m)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，4.00-4.15(2H，m)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.93(2H，d，J＝9.2Hz)，7.59(2H，d，J＝9.2Hz)。
參照實施例70-2 將0.42g 4-(4-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丁基)-1-哌啶甲酸叔丁酯溶于8.2ml二氯甲烷，然后在冰冷卻下將3.1ml三氟乙酸加到其中，隨后在室溫下攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶乙醇＝5∶1]純化所得的殘余物得到0.42g灰黃色無定形固體，4-(3-{2，3-二氧代-4-[4-(4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈三氟乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.90(11H，m)，2.13(2H，quint，J＝6.4Hz)，2.77-2.88(2H，m)，3.35-3.68(10H，m)，4.07(2H，t，J＝6.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，8.90-9.20(1H，br)，9.30-9.50(1H，br)。
參照實施例71 以與參照實施例42相同的方式得到以下化合物。
4-(4-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丁基)-1-哌啶甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00-1.11(2H，m)，1.20-1.80(9H，m)，101.45(9H，s)，1.94-2.02(2H，m)，2.28-2.78(14H，m)，3.96-4.14(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.90-6.98(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
參照實施例72參照實施例72-1 將0.80g氫化鋰鋁懸浮在14ml四氫呋喃中。然后在45分鐘內(nèi)于10℃下將含有3.00g 4-(1-甲基-4-哌啶基)丁酸乙酯的28ml四氫呋喃溶液滴加到此懸浮液。在相同的溫度下將混合物攪拌30分鐘，并將反應(yīng)混合物加熱至室溫，然后攪拌1小時。隨后在冰冷卻下將20ml1mol/L氫氧化鈉水溶液加到其中，并用C鹽過濾反應(yīng)混合物。將濾液減壓濃縮，然后將1mol/L鹽酸加到所得的殘余物，以將殘余物調(diào)節(jié)至pH2。接著用20ml氯仿將其洗滌二次。用1mol/L氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH10.5，然后用40ml氯仿萃取二次。用無水硫酸鎂干燥合并的有機層。在減壓下除去溶劑得到1.31g無色油產(chǎn)物，4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-丁醇。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.28(5H，m)，1.33-1.41(2H，m)，1.52-1.59(2H，m)，1.66-1.69(2H，-)，1.88(2H，t，J＝11.6Hz)，1.99(1H，brs)，2.24(3H，s)，2.78-2.86(2H，m)，3.63(2H，t，J＝6.6Hz)。
參照實施例72-2 將0.38g 4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-丁醇溶于16ml四氫呋喃，然后在冰冷卻下將0.57g三苯膦和0.73g四溴化碳連續(xù)地加到其中。將混合物在室溫下放置過夜。然后將沉淀過濾，并將濾液減壓濃縮。將20ml二乙醚和20ml水加到所得的殘余物，并用1mol/L鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH1。然后分離有機層。用1mol/L將所得的水層調(diào)節(jié)至pH10.5，然后用20ml乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，然后減壓濃縮得到0.30g黃色油產(chǎn)物，4-(4-溴丁基)-1-甲基哌啶。
1H-NMR(CDCl3)δ1.21-1.29(5H，m)，1.41-1.48(2H，m)，1.66-1.68(2H，m)，1.78-1.91(4H，m)，2.25(3H，s)，2.83(2H，d，J＝12.0Hz)，3.41(2H，t，J＝6.4Hz)。
參照實施例72-3 以與參照實施例42相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[4-(1-甲基-4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈1H-NNR(CDCl3)δ1.20-1.34(6H，m)，1.43-1.51(2H，m)，1.51-1.70(SH，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.25-2.83(3H，s)，2.30-2.35(2H，m)，2.40-2.50(8H，m)，2.83(2H，d，J＝11.6Hz)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，d，J＝9.2Hz)，7.57(2H，d，J＝9.2Hz)。
參照實施例73參照實施例73-1 將3.00g 1-叔丁氧基羰基哌嗪溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺。然后將6.68g碳酸鉀和2.86g 6-溴己酸乙酯連續(xù)地加到溶液，并將混合物于室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物加到30ml乙酸乙酯和120ml水的混合溶劑，以分離有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮所得的產(chǎn)物以得到5.68g4-(6-乙氧基-6-氧己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
將5.68g 4-(6-乙氧基-6-氧己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯溶于四氫呋喃。然后在冰冷卻時將含有1mol/L的硼烷-四氫呋喃配合物的52ml四氫呋喃溶液加到以上溶液。然后在室溫下攪拌24小時。隨后在冰冷卻下將11.5ml丙酮滴加到反應(yīng)混合物，并向其中加入52ml 2mol/L鹽酸。除去溶劑直至反應(yīng)混合物的溫度變?yōu)?0℃或更高。隨后將混合物加熱回流4小時。冷卻至室溫后，將氯仿和水加到反應(yīng)混合物。然后用5mol/L氫氧化鈉水溶液將所得的混合物調(diào)節(jié)至pH11.0。分離有機層，然后用氯仿將水層萃取20次。用無水硫酸鎂干燥所得的有機層，然后減壓濃縮。將所得的殘余物溶于35ml氯仿，然后在冰冷卻下往其中加入4.42g二叔丁基二碳酸酯。將混合物于室溫下攪拌15小時。然后將氯仿、水和碳酸鉀加到反應(yīng)混合物，以分離有機層。然后用氯仿萃取水層。合并有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝10∶1]純化7.88g所得的油產(chǎn)物，得到3.55g無色油產(chǎn)物，4-(6-羥基己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.28-1.70(9H，m)，1.46(9H，s)，2.26-52.42(6H，m)，3.38-3.48(4H，m)，3.65(2H，t，J＝6.6Hz)。
參照實施例73-2 將1.85ml草酰氯和70ml氯仿的混合溶液冷卻至-60℃，并向其中滴加2.03ml二甲亞砜。將混合物于-60℃下攪拌5分鐘，然后在5分鐘內(nèi)將包含3.05g 4-(6-羥基己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯的20ml氯仿溶液滴加到其中。在-60℃至-40℃的溫度范圍內(nèi)將所得的混合物攪拌2小時，然后向其中滴加10.3ml三乙基胺。將反應(yīng)混合物加熱至室溫。然后向其中加入水和碳酸鉀以分離有機層。用飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。隨后在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝20∶1]純化所得的油產(chǎn)物得到3.07g無色油產(chǎn)物，4-(6-氧代己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.70(6H，m)，1.46(9H，s)，2.25-2.50(6H，m)，2.45(2H，dt，J＝1.7，7.3Hz)，3.35-3.50(4H，m)，9.77(1H，t，J＝1.7Hz)。
參照實施例73-3 將0.80g 4-(6-氧代己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯溶于10ml二氯甲烷。在冰冷卻下，將包含2.12g 4-[3-(1-哌嗪基)丙氧基]芐腈的20ml二氯甲烷溶液加到溶液。然后向其中加入0.89g三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，然后將混合物攪拌18小時。將反應(yīng)混合物緩慢地加到10％碳酸鉀水溶液和氯仿的混合物中，以分離有機層。用無水硫酸鎂干燥分離的有機層，然后在減壓下除去溶劑。隨后用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]純化殘余物得到1.41g無色油產(chǎn)物，4-(6-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基)-1-哌嗪基}己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.70(8H，m)，1.46(9H，s)，1.92-52.04(2H，m)，2.20-2.70(18H，m)，3.35-3.50(4H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，6.90-6.98(4H，m)，7.54-7.62(4H，m)。
實施例1 將0.65g 6-{[4-(4-氰基苯氧基)丁基]氨基}己酸甲酯溶于7.0ml乙醇。在冰冷卻下將氯化氫氣體吹入溶液，然后在室溫下攪拌2天。反應(yīng)完成后，在減壓下除去溶劑。將所得的殘余物溶于7.0ml乙醇，將0.38g乙酸銨加到其中，然后加熱回流2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑，然后將10ml乙酸乙酯加到所得的殘余物以過濾得到固體。將所得的固體溶于6ml水，并2ml 6mol/L鹽酸加到其中，然后加熱回流1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至室溫，和在減壓下除去溶劑。將異丙醇加到所得的殘余物，并進行過濾以得到0.34g無色固體，6-[(4-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丁基)氨基]己酸鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-13320，1677，16111H-NMR(d6-DMSO)δ1.25-1.40(2H，m)，1.45-1.58(2H，m)，1.58-1.69(2H，m)，1.72-1.90(4H，m)，2.22(2H，t，J＝7.2Hz)，2.80-2.99(4H，m)，4.08-4.25(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(2H，d，J＝8.3Hz)，8.91(2H，brs)，9.00(2H，brs)，9.24(2H，brs)實施例2 以與參照實施例5和實施例1相同的方式得到以下化合物。
4-[3-(甲基氨基)丙氧基]芐脒鹽酸鹽IR(KBr)cm-13308，3164，2797，1676，16101H-NMR(d6-DMSO)δ2.13-2.21(2H，m)，2.55(3H，s)，3.01-3.08(2H，m)，4.23(2H，t，J＝6.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)，9.21(2H，brs)，9.46(4H，brs)。
實施例3實施例3-1 將2.3g 6-氨基己酸甲酯鹽酸鹽溶于8.4ml N，N-二甲基甲酰胺。然后將1.7ml三乙基胺和0.20g 4-(3-溴丙氧基)芐腈加到溶液，然后在70℃至80℃下攪拌1.2小時。接著將0.80g 4-(3-溴丙氧基)芐腈加到反應(yīng)溶液，然后在70℃至80℃下攪拌6小時。冷卻至室溫后，將20ml水和20ml乙酸乙酯加到反應(yīng)溶液，以分離有機層。用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水層。然后將氯化鈉加到其中直至溶液變得飽和。然后用20ml乙酸乙酯將其萃取5次。合并所得的有機層，并用無水硫酸鎂干燥如此得到的層。然后在減壓下除去溶劑。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶乙醇＝20∶1]純化所得的殘余物，然后將20ml二氯甲烷和20ml水加到其中。隨后將1.00g碳酸鈉和1.1ml二叔丁基二碳酸酯加到混合溶液，然后攪拌1小時。反應(yīng)完成后，分離有機層，并用30ml氯仿將水層萃取二次。合并所得的有機層，將向其中加入10ml水。然后用1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)混合物至pH2。分離有機層，用0.5mol/L鹽酸和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑得到0.96g黃色油產(chǎn)物，6-{(叔丁氧基羰基)[3-(4-氰基苯氧基)丙基]氨基}己酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.24-1.47(4H，m)，1.53(9H，s)，1.60-151.72(2H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.27-2.37(2H，m)，3.12-3.40(4H，m)，3.67(3H，s)，3.98-4.05(2H，m)，6.90-6.96(2H，m)，7.54-7.62(2H，m)。
實施例3-2 以與實施例1相同的方式得到以下化合物。
6-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]己酸鹽酸鹽IR(KBr)cm-13122，1700，1676，16081H-NMR(d6-DMSO)δ1.25-1.40(2H，m)，1.45-1.60(2H，m)，1.60-1.72(2H，m)，2.12-2.26(4H，m)，2.86(2H，brs)，3.02(2H，brs)，4.22(2H，t，J＝6.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.9Hz)，7.91(2H，d，J＝8.9Hz)，9.1-9.4(6H，m)，12.1(1H，brs)。
實施例4 將0.70g 4-(4-疊氮基丁氧基)芐腈溶于7.0ml乙醇，并在冰冷卻下將氯化氫氣體吹入溶液。將溶液于室溫下攪拌12小時，然后在減壓下除去溶劑。將所得的殘余物懸浮在7.0ml乙醇，并將0.57g乙酸銨加到其中，然后加熱回流3小時。隨后將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后在減壓下除去溶劑。將10ml乙酸乙酯加到所得的殘余物，過濾得到0.95g白色固體，4-(4-疊氮基丁氧基)芐脒乙酸鹽。
IR(KBr)cm-13252，2957，2096，1700，16121H-NMR(d6-DMSO)δ1.60-1.90(7H，m)，3.42(2H，t，J＝6.7Hz)，4.12(2H，t，J＝6.2Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.3(3H，brs)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)
實施例5 將0.48g 4-(4-疊氮基丁氧基)芐脒溶于5.0ml甲醇，然后向其中加入0.08g 5％鈀-碳，隨后在氫氣氛和室溫以及大氣壓下攪拌7.5小時。反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑，并在減壓下除去溶劑。將所得的殘余物溶于10ml乙醇，然后將10mol/L氯化氫乙醇溶液加到溶液。然后在減壓下除去溶劑，用異丙醇結(jié)晶所得的殘余物以得到0.20g4-(4-氨基丁氧基)芐脒鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-13043，1668，16081H-NMR(d6-DMSO)δ1.65-1.86(4H，m)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，4.11(2H，t，J＝6.1Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，7.8(3H，brs)，7.87(2H，d，J＝9.0Hz)，9.0(1H，20 brs)，9.3(2H，brs)。
實施例6 以與參照實施例6和實施例4和5相同的方式得到以下化合物。
4-(2-氨基乙氧基)芐脒鹽酸鹽IR(KBr)cm-13121，1669，1611，1H-NMR(d6-DMSO)δ3.23(2H，t，J＝5.1Hz)，4.32(2H，t，J＝5.1Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.46(7H，brs)，7.85-7.92(2H，m)。
實施例7
以與參照實施例6和實施例4和5相同的方式得到以下化合物。
4-[(5-氨基戊基)氧]芐脒鹽酸鹽IR(KBr)cm-13353，1676，16101H-NMR(d6-DMSO)δ1.41-1.52(2H，m)，1.59-1.69(2H，m)，1.69-1.80(2H，m)，2.78(2H，brs)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，7.86(2H，d，J＝9.1Hz)，7.98(2H，brs)，8.99(2H，brs)，9.23(2H，brs)。
實施例8 以與實施例6和實施例4和5相同的方式得到以下化合物。
4-[(6-氨基己基)氧]芐脒鹽酸鹽IR(KBr)cm-13039，1677，16091H-NMR(d6-DMSO)δ1.41(4H，brs)，1.58-1.66(2H，m)，1.69-1.78(2H，m)，2.73-2.81(2H，m)，4.10(2H，t，J＝5.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(2H，brs)，9.00-9.30(3H，brm)，9.43(2H，brs)。
實施例9
實施例9-1 以與參照實施例6相同的方式由[4-(3-溴丙氧基)苯基](亞氨基)甲基氨基甲酸芐基酯得到[4-(3-疊氮基丙氧基)苯基](亞氨基)甲基氨基甲酸芐基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.10(2H，m)，3.52(2H，t，J＝6.4Hz)，4.09(2H，t，J＝6.0Hz)，4.50-4.90(1H，br)，5.21(2H，s)，6.44(1H，brs)，6.90-6.95(2H，m)，7.25-7.50(5H，m)，7.80-7.90(2H，m)。
實施例9-2 將0.51g[4-(3-疊氮基丙氧基)苯基](亞氨基)甲基氨基甲酸芐基酯溶于16ml N，N-二甲基甲酰胺。然后將懸浮在12ml N，N-二甲基甲酰胺中的0.26g 5％鈀-碳加到以上溶液中，并在氫氣氛和室溫以及大氣壓下將所得的混合物攪拌3.5小時。3.5小時后，將0.4ml 6mol/L鹽酸加到反應(yīng)混合物，并將混合物在氫氣氛和室溫下攪拌1.8小時，然后在40℃-45℃下攪拌1.8小時。反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑，并在減壓下除去溶劑。將6mol/L鹽酸加到所得的殘余物，然后在減壓下除去溶劑。將異丙醇加到所得的殘余物，然后將沉淀過濾得到0.12g 4-(3-氨基丙氧基)芐脒鹽酸鹽IR(KBr)cm-13346，3100，1668，16091H-NMR(d6-DMSO)δ2.04-2.12(2H，m)，2.90-3.00(2H，brm)，4.21(2H，t，J＝6.2Hz)，7.17(2H，d，J＝8.9Hz)，7.89(2H，d，J＝8.9Hz)，8.24(3H，brs)，9.11 5(2H，brs)，9.31(2H，brs)。
實施例10 將0.20g 4-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]芐脒乙酸酯溶于5.0ml 6mol/L鹽酸，然后加熱回流1小時。隨后在減壓下除去溶劑，用乙醇過濾所得的殘余物得到0.14g無色固體，4-{3-[(2-氨基乙基)氨基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-13368，2716，1674，16081H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.21(2H，m)，3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，3.25(4H，s)，4.25(2H，t，J＝6.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，8.63(2H，brs)，9.18(2H，brs)，9.36(2H，brs)，9.98(2H，brs)。
實施例11 將0.30g{4-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]苯基}(亞氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯溶于3.9ml N，N-二甲基甲酰胺，并在冰冷卻下將31mg 60％氫化鈉加到溶液，然后在室溫下攪拌30分鐘。隨后將0.12ml6-溴己酸乙酯滴加到反應(yīng)混合物，然后在室溫下攪拌2小時。將20ml冰和20ml乙酸乙酯加到反應(yīng)混合物。用1mol/L鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH5，分離水層。用1mol/L氫氧化鈉水溶液將所得的水層調(diào)節(jié)至pH10.5，然后用50ml乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌所得的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑。將甲苯和二異丙醚加到所得的殘余物中，過濾得到0.10g白色固體，6-[4-(3-{4-[[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]己酸乙酯。
IR(KBr)cm-13374，1734，1692，16161H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.40(2H，m)，1.55(9H，s)，1.55-1.70(4H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.29(2H，t，J＝7.4Hz)，3.40-3.60(6H，m)，3.67(2H，t，J＝6.9Hz)，4.06(2H，t，J＝6.0Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)實施例12 將95mg 6-[4-(3-{4-[[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基]苯氧基)丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]己酸乙酯溶于1.8ml 6mol/L鹽酸，然后加熱回流5小時。反應(yīng)完成后，在減壓下除去6mol/L鹽酸。將乙醇加到所得的殘余物，并過濾得到73mg白色固體，6-({2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}氨基)己酸鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-13369，2749，1718，1670，16101H-NMR(D2O)δ1.2-1.3(2H，m)，1.4-1.7(4H，m)，2.0-2.3(4H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.1-3.4(6H，m)，4.0-4.2(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)。
實施例13 以與實施例11和12相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[2-(己基氨基)乙基]氨基}丙氧基)芐脒鹽酸鹽IR(KBr)cm-12772，1676，16101H-NMR(d6-DMSO)δ0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.2-1.4(6H，m)，1.6-1.7(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.2-3.4(4H，m)，3.5(2H，brs)，4.2-4.3(2H，m)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.87(2H，d，J＝7.8Hz)，9.16(2H，brs)，9.25(2H，brs)。
實施例14實施例14-1 將1.74g 3-[4-(3-{4-[{[(芐氧基)羰基]氨基}(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙酸甲酯溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺。然后將懸浮在7.4ml N，N二甲基甲酰胺和0.85ml 6mol/L鹽酸中的0.52g 5％鈀-碳加到溶液中，隨后在氫氣氛和室溫以下大氣壓下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑，用20ml N，N-二甲基甲酰胺洗滌殘余物。減壓濃縮濾液。將20ml二甲苯加到所得的殘余物，并進一步在減壓下將混合物濃縮得到1.37g 3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]-丙酸甲酯鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.95-2.05(2H，m)，2.61(2H，t，J＝6.8Hz)，3.50-3.58(8H，m)，3.60(3H，s)，4.12(2H，t，J＝6.0Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(2H，d，J＝8.8Hz)，9.14(2H，brs)，9.31(2H，brs)。
實施例14-2以與實施例12相同的方式得到以下化合物。
N-{2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基)-β-丙氨酸鹽酸鹽IR(KBr)cm-13377，3237，2763，1724，1684，16091H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.20(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09-3.18(4H，m)，3.29(4H，brs)，3.30-3.60(4H，m)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，8.90(2H，brs)，9.21(2H，brs)。
實施例15實施例15-1 將1.80g 4-[3-(2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]芐腈溶于33ml N，N-二甲基甲酰胺，并在用冰冷卻下將0.26g 60％氫化鈉加到溶液，然后攪拌1小時。隨后將0.41ml碘甲烷加到反應(yīng)混合物，然后于1.5小時后再向其中加入0.41ml碘甲烷，接著在室溫下攪拌。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物加到冰水和氯仿的混合溶液，并用鹽酸將所得的混合物調(diào)節(jié)至pH7.2。然后將有機層分離。用20ml氯仿將水層萃取二次，并合并所得的有機層。用飽和氯化鈉水溶液將如此得到的層洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。隨后在減壓下濃縮所得的溶液。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝20∶1]將所得的殘余物純化得到1.48g白色固體，4-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]芐腈。
1H-NMR(CDCl3)δ2.10-2.18(2H，m)，3.09(3H，s)，3.56-3.63(4H，m)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，4.07(2H，t，J＝6.4Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.56-7.60(2H，m)。
實施例15-2 將10ml乙醇和2.5ml二氯甲烷加到1.44g 4-[3-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)丙氧基]芐腈中。在冰冷卻下將氯化氫氣體引入混合物直至變飽和。將其在室溫下靜置22.5小時。反應(yīng)完成后，在減壓下除去溶劑。將10ml乙醇和2.5ml二氯甲烷加到所得的殘余物，然后往其中加入0.97g乙酸銨，接著加熱回流。反應(yīng)完成后，將溫度冷卻至室溫，然后減壓濃縮反應(yīng)溶液。用乙醇過濾所得的殘余物得到白色固體。將10ml 6mol/L鹽酸加到所得的白色固體中，并將混合物加熱回流6小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并用乙醇過濾白色固體得到1.26g 4-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙氧基)芐脒鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-12722，1669，16101H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ2.14-2.21(2H，m)，2.68(3H，s)，3.22(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30-3.37(4H，m)，4.19-4.23(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz)。
實施例16 以與實施例15相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[2-(丙基氨基)乙基]氨基}丙氧基)芐脒鹽酸鹽
IR(KBr)cm-13318，2771，1673，16091H-NNR(d6-DMSO)δ0.94(3H，t，J＝7.0Hz)，1.6-1.8(2H，m)，2.18(2H，brs)，2.90(2H，brs)，3.13(2H，brs)，3.34(4H，brs)，4.25(2H，brs)，7.1-7.7(2H，m)，7.18(2H，d，J＝6.8Hz)，7.89(2H，d，J＝6.8Hz)，9.19(2H，brs)，9.30(2H，brs)。
實施例17 以與實施例15相同的方式得到以下化合物。
4-({2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}氨基)丁酸鹽酸鹽IR(KBr)cm-13418，2770，1718，1670，16091H-NMR(d6-DMSO-D2O)δ1.8-1.9(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.39(2H，t，J＝7.4Hz)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，3.17(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30(4H，s)，4.21(2H，t，J＝5.8Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.83(2H，d，J＝9.0Hz)。
實施例18 將2.16g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈懸浮在50.0ml乙醇中。在冰冷卻下將氯化氫氣體吹入懸浮液，然后在室溫下攪拌12小時。反應(yīng)完成后，在減壓下除去溶劑得到2.95g灰黃色固體，4-{3-[4-(3-{4-[乙氧基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苯二酰亞氨酸(carboximidoate)乙酯鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-13393，2875，1684，16081H-NMR(d6-DMSO)δ1.47(6H，t，J＝7.0Hz)，1.95-2.05 5(4H，m)，3.46-3.62(8H，m)，4.15(4H，t，J＝6.0Hz)，4.61(4H，q，J＝7.0Hz)，7.16(4H，d，J＝9.0Hz)，8.16(4H，d，J＝9.0Hz)，11.22(1H，brs)，11.96(1H，brs)。
實施例19 將2.69g乙基4-{3-[4-(3-{4-[乙氧基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}苯二酰亞氨酸(carboximidoate)乙酯鹽酸鹽懸浮于45.0ml乙醇，然后將1.60g乙酸銨加到此懸浮液。將混合物加熱回流3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并將沉淀過濾，得到2.51g無色固體，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒乙酸鹽。
IR(KBr)cm-13117，1670，16091H-NMR(CD3OD)δ1.90(3H，s)，2.10-2.20(4H，m)，3.64-3.76(8H，m)，4.16(4H，t，J＝5.9Hz)，7.10-7.20(4H，m)，7.75-7.80(4H，m)實施例20
以與參照實施例7和實施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-{2-[4-(2-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}乙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]乙氧基}芐脒乙酸鹽IR(KBr)cm-13203，1674，16121H-NMR(d6-DMSO)δ1.89(6H，s)，3.67(4H，s)，3.76(4H，t，J＝4.8Hz)，4.26(4H，t，J＝4.8Hz)，7.16 10(4H，d，J＝8.8Hz)，7.81(4H，d，J＝8.8Hz)。
實施例21 以與參照實施例7和實施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-{4-[4-(4-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丁基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丁氧基}芐脒乙酸鹽。
IR(KBr)cm-13134，3049，1654，16101H-NMR(CD3OD)61.80-1.86(8H，m)，1.90(6H，s)，3.56(4H，t，J＝6.6Hz)，3.65(4H，s)，4.14(4H，t，J＝5.5Hz)，7.10-7.14(4H，m)，7.75-7.80(4H，m)。
實施例22 以與參照實施例7和實施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(2-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}乙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒乙酸鹽IR(KBr)cm-13346，3128，1670，16081H-NMR(d6-DMSO)δ1.97-2.04(2H，m)，2.08(6H，s)，3.53(2H，t，J＝6.8Hz)，3.55-3.60(2H，m)1 3.67-3.71(2H，m)，3.77(2H，t，J＝5.4Hz)，4.11(2H，t，J＝6.0 15Hz)，4.27(2H，t，J＝5.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，d，J＝9.0Hz)，9.22(8H，brs)。
實施例23 以與參照實施例7和實施例18和19相同的方式得以下化合物。
4-({(E)-4-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]-2-丁烯基}氧)芐脒乙酸鹽IR(KBr)cm-13164，1669，16101H-NMR(D2O)δ1.96(6H，s)，2.10-2.20(2H，m)，3.58-3.74(6H，m)，4.10(2H，d，J＝5.4Hz)，4.21(2H，t，J＝5.4Hz)，4.75(2H，d，J＝4.9Hz)，5.86(1H，dt，J＝15.6，5.4Hz)，5.93(1H，dt，J＝15.6，4.9Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.70-7.82(4H，m)。
實施例24 將1.76g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒乙酸鹽溶于30.0ml 6mol/L鹽酸，并將所得的溶液加熱回流5小時。反應(yīng)完成后，在減壓下除去6mol/L鹽酸。將乙醇加到所得的殘余物，并過濾得到1.29g無色固體，4-[3-({2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}氨基)丙氧基]芐脒鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-13306，3162，2714，1674，16091H-NMR(d6-DMSO)δ2.14-2.22(4H，m)，3.14(4H，brs)，3.38(4H，s)，4.24(4H，t，J＝6.1Hz)，7.18(4H，d，J＝8.8Hz)，7.87(4H，d，J＝8.8Hz)，9.03(4H，brs)，9.27(4H，brs)，9.82(4H，brs)。
實施例25 以與實施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[2-({2-[(2-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}乙基)氨基]乙基}氨基)乙氧基]芐脒鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-13312，3097，1662，16091H-NMR(d6-DMSO)δ3.20-3.80(10H，m)，4.44(4H，brs)，7.24(4H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，9.11(4H，brs)，9.32(4H，brs)，9.98(2H，brs)。
實施例26 以與實施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[4-({2-[(4-(4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丁基)氨基]乙基}氨基)丁氧基]芐脒鹽酸鹽IR(KBr)cm-13320，3164，2717，1676，16091H-NMR(d6-DMSO)δ1.84(8H，brs)，3.02(4H，brs)，3.30-3.40(4H，m)，4.13(4H，brs)，7.17(4H，d，J＝8.5Hz)，7.87(4H，d，J＝8.5Hz)，9.04(4H，brs)，9.27(4H，brs)，9.68(3H，brs)。
實施例27 以與實施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[3-({2-[(2-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}乙基)氨基]乙基}氨基)丙氧基]芐脒鹽酸鹽IR(KBr)cm-13335，3124，2772，1671，1609
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20(2H，brs)，3.14(2H，brs)，3.30-3.60(6H，brm)，4.26(2H，brs)，4.46(2H，brs)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25(4H，d，J＝7.1Hz)，7.80-8.00(4H，brm)，9.19(4H，brs)，9.30-9.50(4H，brm)，10.05(4H，brs)。
實施例28 以與實施例4和5相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-氨基丙基)氨基]芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.84-1.91(2H，m)，2.84-2.91(2H，m)，3.50-4.00(2H，br)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.74(2H，d，J＝8.8Hz)，8.28(3H，s)，8.78(2H，s)，8.98(2H，s)。
實施例29 以與實施例4相同的方式得到以下化合物。
4-[(3-疊氮基丙基)硫烷基]芐脒1H-NMR(d6-DMSO)δ1.79-1.86(2H，m)，3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，3.33(1H，s)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，6.73(2H，s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)。
實施例30
將0.24g 4-[(3-疊氮基丙基)硫烷基]芐脒溶于4.0ml甲醇。然后在室溫下將0.18g 1，3-丙二硫醇和0.56ml三乙基胺加到溶液，隨后攪拌1天。接著在室溫下向其中加入2.16g 1，3-丙二硫醇，然后攪拌5小時。隨后向反應(yīng)混合物中加入20ml水和20ml乙酸乙酯，并分離水層。用10ml水萃取有機層，并合并所得的水層。將20ml 6mol/L鹽酸加到水層。用氯仿將混合物洗滌3次，然后減壓濃縮。用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇∶三氟乙酸＝2000∶1000∶1]純化所得的殘余物得到0.10g灰黃色固體，4-[(3-氨基丙基)硫烷基]芐脒三氟乙酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.88-1.96(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.17(1H，s)，3.21(2H，t，J＝7.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，8.10(3H，s)，9.11(2H，s)，9.37(2H，s)。
實施例31 將0.60g 4-(2-{[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙氧基)芐腈溶于20ml乙醇。然后在冰冷卻下將氯化氫氣體引入溶液直至其變?yōu)轱柡汀⑷芤河谑覝叵路胖?2小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)溶液。將所得的殘余物溶于30ml乙醇，并在室溫下向其中加入1.20g乙酸銨。將混合物攪拌5.5小時并加熱回流。冷卻至室溫后在減壓下除去溶劑。將鹽酸加到殘余物，并再次除去溶劑。然后用異丙醇和乙醇的混合溶液過濾所得的固體得到0.31g灰褐色固體，4-{2-[(2-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}乙基)氨基]乙氧基)芐脒鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO)δ3.35-3.55(4H，m)，4.50(4H，t，J＝5.0Hz)，7.22(4H，d，J＝9.0Hz)，7.93(4H，d，J＝9.0Hz)，9.21(3H，s)，9.40(4H，s)，9.88(2H，brs)。
實施例32 以與實施例31相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.15-2.22(4H，m)，3.00-3.20(4H，m)，4.22(4H，t，J＝6.1Hz)，7.16(4H，d，J＝9.0Hz)，7.87(4H，d，J＝9.3Hz)，9.00(4H，s)，9.29(6H，s)。
實施例33 以與實施例31相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[(6-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基)己基)氨基]丙氧基)芐脒乙酸鹽1H-NMR(D2O)δ1.40-1.60(4H，m)，1.74-1.87(4H，m)，1.94(6H，s)，2.23-2.30(2H，m)，3.11-3.15(2H，m)，3.31(2H，t，J＝7.4Hz)，4.18(2H，t，J＝6.2Hz)，4.30(2H，t，J＝5.6Hz)，7.16-7.21(4H，m)，7.78-7.82(4H，m)。
實施例34
以與實施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(6-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}己基)2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒乙酸鹽1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ1.26-1.36(2H，m)，1.40-1.60(4H，m)，1.70-1.80(8H，m)，1.90-2.20(2H，m)，3.30-3.45(2H，m)，3.50-3.62(6H，m)，4.07-4.14(4H，m)，7.11-7.14(4H，m)，7.76-7.79(4H，m)。
實施例35 以與實施例18和19相同的方式得到以下化合物。
3-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒1H-NMR(d6-DMSO)δ1.90-2.00(4H，m)，3.51-3.57(8H，m)，4.07-4.13(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.26(1H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.49(1H，t，J＝8.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，9.10-9.60(6H，m)。
實施例36
以與實施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-[3-{4-[3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}-2-(芐氧基)丙基]-2，3-二氧代-1-哌嗪基}-2-(芐氧基)丙氧基]芐脒1H-NNR(d6-DMSO)δ3.48-3.72(6H，m)，4.00-4.08(2H，m)，4.16-4.19(2H，m)，4.24-4.28(2H，m)，4.37(2H，t，J＝5.1Hz)，4.59-4.70(4H，m)，7.17(4H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.30(10H，m)，7.86(4H，d，J＝9.0Hz)，8.80-9.40(6H，m)。
實施例37 以與實施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-({3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯胺基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]丙基}氨基)芐脒1H-NNR(d6-DMSO)δ1.70-1.90(4H，m)，3.11-3.16(4H，m)，3.20-3.50(4H，m)，3.55(4H，s)，6.69(4H，d，J＝8.9Hz)，6.93(2H，t，J＝5.4Hz)，7.70(4H，d，J＝8.9Hz)，8.10-8.90(6H，br)。
實施例38
以與實施例18和19相同的方式得到以下化合物。4-(3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基)丙基)-2-氧代-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.97-2.03(2H，m)，2.20-2.40(2H，20m)，3.30-4.00(10H，m)，4.15-4.23(4H，m)，7.15-7.20(4H，m)，7.90-7.94(4H，m)，9.18-9.20(4H，s)，9.38-9.40(4H，m)，12.38(1H，brs)。
實施例39 以與實施例18和19相同的方法得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-7-氧代-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基]丙氧基}芐脒乙酸鹽1H-NMR(D2O)δ1.94(6H，s)，2.01-2.11(4H，m)，2.67-2.82(8H，m)，3.58-3.68(4H，m)，4.18(4H，t，J＝5.6Hz)，7.14-7.20(4H，m)，7.80(4H，d，J＝8.4Hz)。
實施例40實施例40-1 將4.00g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈溶于280ml乙醇。在冰冷卻下將氯化氫氣體吹入溶液，然后在室溫下攪拌2天。反應(yīng)完成后，在減壓下除去溶劑。將所得的殘余物懸浮在200ml乙醇，然后在室溫下將7.62g乙酸銨加到懸浮液中，接著加熱回流6小時。冷卻至室溫后，在減壓下除去溶劑。將200ml水和100ml氯仿加到所得的殘余物，并通過加入5.0mol/L氫氧化鈉水溶液而將混合物調(diào)節(jié)至pH13。將沉淀過濾，用水洗滌沉淀直至濾液變?yōu)橹行砸缘玫?.04g白色固體，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.70-2.00(4H，m)，2.10-2.70(12H，m)，4.03(4H，t，J＝6.2Hz)，6.00-6.80(6H，brs)，6.92(4H，t，J＝8.7Hz)，7.71(4H，t，J＝8.7Hz)。
實施例40-2 將0.25g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒懸浮在5.0ml乙醇中。將1.5ml 2.0mol/L氯化氫乙醇溶液加到懸浮液中。然后加入3.0ml水用于溶解。然后在減壓下除去溶劑。隨后用乙醇將殘余物過濾得到0.25g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽。
1H-NNR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(4H，m)，3.10-3.90(14H，m)，4.10-4.30(4H，m)，7.17(4H，d，J＝8.8Hz)，7.86(4H，d，J＝8.8Hz)，8.99(4H，s)，9.24(4H，s)。
實施例41
以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-甲基芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.40(10H，m)，3.00-4.00(12H，m)，4.22(4H，t，J＝5.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.70-7.80(4H，m)，9.06(4H，s)，9.24(4H，s)，12.10-12.80(2H，br)。
實施例42 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]-3-氟苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-2-氟芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ2.16-2.30(4H，m)，3.35(4H，t，J＝7.7Hz)，3.58(8H，brs)，4.00-4.40(4H，m)，6.99-7.09(4H，m)，7.66(2H，t，J＝8.5Hz)。
實施例43
以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]-2-氟苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-氟芐脒鹽酸鹽1H-NMR(D2O)62.41-2.47(4H，m)，3.63(4H，t，J＝7.4Hz)，3.65-4.00(8H，m)，4.40(4H，t，J＝5.4Hz)，7.32-7.36(2H，m)，7.65-7.68(4H，m)。
實施例44 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-甲氧基芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.40(4H，m)，3.10-4.00(14H，m)，3.88(6H，s)，4.20(4H，t，J＝5.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.51(2H，s)，7.51-7.53(2H，m)，9.01(4H，s)，9.29(4H，s)。
實施例45 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4′-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}[1，1′-聯(lián)苯]-4-脒鹽酸鹽
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.30(4H，m)，3.20-3.90(14H，m)，4.17(2H，t，J＝5.8Hz)，4.23(2H，t，J＝5.8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89-7.97(6H，m)，9.16(2H，s)，9.31-9.33(4H，m)，9.49(2H，s)。
實施例46 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}-2-甲基丙基)-1-哌嗪基]-2-甲基丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，2.66-2.70(2H，m)，3.31-3.36(2H，m)，3.47-3.52(2H，m)，3.55-4.00(8H，m)，4.09-4.13(2H，m)，4.21-4.25(2H，m)，7.19(4H，d，J＝8.8Hz)，7.81(4H，J＝8.8Hz)。
實施例47 將70ml乙醇加到1.00g 4-(2-(芐氧基)-3-{4-[2-(芐氧基)-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈中。在冰冷卻下將氯化氫氣體引入混合物直至它變?yōu)轱柡?，然后在室溫下攪?8小時。然后還將20ml乙醇加到反應(yīng)混合物。在冰冷卻下再次將氯化氫氣體引入混合物，直至它變?yōu)轱柡?。然后在室溫下攪?0小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮得到1.35g灰黃色固體。將1.24g所得的固體懸浮在120ml乙醇，然后在室溫下將2.20g乙酸銨加到其中，然后加熱回流4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后減壓濃縮。將所得的殘余物溶于甲醇，隨后將2mol/L氯化氫乙醇溶液加到溶液。在減壓下除去溶劑，所得的黃色固體用硅膠色譜法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脫劑；10％乙腈水溶液]純化以得到無色油產(chǎn)物。將15ml 6mol/L鹽酸加到所得的油產(chǎn)物，然后在85℃至90℃下攪拌7小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮。用異丙醇過濾所得的固體得到0.42g白色固體，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}-2-羥基丙基)-1-哌嗪基]-2-羥基丙氧基}芐脒鹽酸鹽。
1H-NMR(D2O)δ3.50-3.70(4H，m)，3.80-4.00(8H，m)，4.21-4.31(4H，m)，4.55-4.65(2H，m)，7.10-7.30(4H，m)，7.70-7.90(4H，m)。
實施例48 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(2-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基)乙基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.30(2H，brm)，3.20-3.90(14H，m)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，4.53(2H，brs)，7.16-7.25(4H，m)，7.87-7.92(4H，m)，9.10(2H，s)，9.13(2H，s)，9.30(2H，s)，9.32(2H，s)。
實施例49
以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{2-[4-(2-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}乙基)-1-哌嗪基]乙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ3.20-3.90(14H，m)，4.40-4.60(4H，m)，7.23(4H，d，J＝8.8Hz)，7.89(4H，d，J＝8.8Hz)，9.06(4H，s)，9.29(4H，s)實施例50 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。4-({(E)-4-[4-((E)-4-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}-2-丁烯基)-1-哌嗪基]-2-丁烯基}氧)芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ3.10-4.00(14H，m)，4.76(4H，d，J＝4.4Hz)，5.94-6.03(2H，m)，6.10-6.30(2H，m)，7.19(4H，d，J＝9.0Hz)，7.87(4H，d，J＝9.0Hz)，9.04(4H，s)，9.27(4H，s)。
實施例51 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-[3-(4-{4-[氨基(亞氨基)甲基]芐基}-1-哌嗪基)丙氧基]芐脒鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(2H，m)，3.10-4.90(16H，m)，7.46(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90-8.10(4H，m)，9.14(2H，s)，9.33(2H，s)，9.42(2H，s)，9.58(2H，s)。
實施例52 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.40(2H，m)，3.00-3.50(8H，m)，3.50-3.70(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，7.16-7.20(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.9Hz)，8.77(2H，s)，8.93(2H，s)，9.09(2H，s)，9.22(2H，s)。
實施例53 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-[4-(5-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}戊基)-1-哌嗪基]芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.42-1.54(2H，m)，1.74-1.90(4H，m)，3.00-3.20(4H，m)，3.20-3.50(4H，m)，3.50-3.70(2H，m)，4.06-4.16(4H，m)，7.16(2H，d1 J＝9.1Hz)，7.17(2H，d，J＝9.1Hz)，7.82(2H，d，J＝9.1Hz)，7.85(2H，d，J＝9.1Hz)，8.85(2H，s)，8.99(2H，s)，9.11(2H，s)，9.24(2H，s)。
實施例54
以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2-甲基-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ2.20-2.50(4H，m)，3.33-3.60(5H，m)，3.72-4.04(6H，m)，4.20-4.40(4H，m)，7.17-7.20(4H，m)，7.86(4H，d，J＝8.4Hz)。
實施例55 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.40(6H，m)，3.20-4.00(14H，m)，4.21(4H，t，J＝5.9Hz)，7.17(4H，d，J＝8.8Hz)，7.86(4H，d，J＝8.8Hz)，8.96(4H，s)，9.23(4H，s)。
實施例56
以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{2-[1-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]乙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.60-1.80(3H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.10-3.40(5H，m)，3.40-3.60(2H，m)，4.10-4.21(4H，m)，7.16(4H，d，J＝8.8Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(2H，d，J＝8.8Hz)，8.99-9.00(4H，m)，9.24-9.25(4H，m)。
實施例57 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{3-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]-1-吡咯烷基}丙氧基)芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.70(6H，m)，3.00-4.10(10H，m)，4.21-4.26(4H，m)，7.18(4H，d，J＝8.8Hz)，7.86(4H，d，J＝8.8Hz)，8.96(4H，brs)，9.24(4H，brs)，9.80-10.02(2H，br)。
實施例58 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{[1-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]氨基}丙氧基)芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.00-2.40(8H，m)，2.90-3.70(10H，m)，4.10-4.30(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88(4H，d，J＝8.8Hz)，9.05(4H，s)，9.28(4H，s)，9.60-9.80(2H，m)。
實施例59 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[(1-{4-[氨基(亞氨基)甲基]芐基}-4-哌啶基)氨基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.00-2.40(6H，m)，2.90-3.70(7H，m)，4.22(2H，t，J＝6.1Hz)，4.30-4.50(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80-8.00(1H，m)，7.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(2H，d，J＝8.7Hz)，9.03(2H，s)，9.20-9.40(4H，m)，9.40-9.80(4H，m)。
實施例60 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[{2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(4H，m)，2.85(6H，s)，3.20-3.90(8H，m)，4.22(4H，t，J＝6.0Hz)，7.17(4H，d，J＝9.0Hz)，7.91(4H，d，J＝9.0Hz)，9.17(4H，s)，9.37(4H，s)，11.7(2H，brs)。
實施例61
以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-[3-({4-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]丁基}氨基)丙氧基]芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.60-1.80(4H，m)，2.10-2.30(4H，m)，2.80-3.20(8H，m)，4.22(4H，t，J＝6.1Hz)，7.17(4H，d，J＝9.0Hz)，7.86(4H，d，J＝9.0Hz)，8.97(4H，s)，9.00-9.60(2H，br)，9.25(6H，s)實施例62 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
6-{(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)[1-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]氨基}己酸乙酯鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25-1.40(2H，m)，1.45-1.65(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.10-2.40(iCH，m)，3.00-3.90(11H，m)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz)，4.10-4.30(4H，m)，7.16-7.21(4H，m)，7.86(4H，d，15 J＝8.8Hz)，8.94(4H，s)，9,23(4H，s)，11.05(1H，s)，11.20(1H，s)。
實施例63 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
N-{6-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]己基}乙酰胺1H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.42(4H，m)，1.44-1.54(4H，m)，1.90-2.10(2H，m)，1.97(3H，s)，2.10-2.80(15H，m)，3.21-3.26(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，5.30-5.50(1H，brs)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)。
實施例64 將0.81g 4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈溶于20ml氯仿，然后向其中加入180ml乙醇。在冰冷卻下將氯化氫氣體吹入溶液。溶液在室溫下反應(yīng)24小時。然后在減壓下除去溶劑。將所得的殘余物和0.84g甲氧基胺鹽酸鹽懸浮在30ml乙醇。在冰冷卻下將4.2ml三乙基胺加到懸浮液，然后攪拌5小時。在減壓下除去溶劑。將30ml氯仿和30ml 1mol/L氫氧化鈉水溶液加到所得的殘余物以分離有機層。用無水硫酸鈉干燥分離的有機層，然后減壓濃縮。所得的殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝20∶1]純化，得到0.59g灰褐色固體。將0.50g所得的固體溶于10ml氯仿，并向其中加入2ml 2mol/L氯化氫乙醇溶液。在減壓下除去溶劑，并用乙醇過濾所得的殘余物得到0.51g白色固體，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(甲氧基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N-甲氧基芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.40(4H，m)，3.25-4.00(14H，m)，3.86(6H，s)，4.21(4H，t，J＝6.0Hz)，7.15(4H，d，J＝9.0Hz)，7.82(4H，d，J＝9.0Hz)，8.75-9.50(4H，br)，12.00-13.00(2H，br)。
實施例65 以與實施例64相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[4-(3-{4-[亞氨基(甲基氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N-甲基芐脒鹽酸鹽1H-NNR(d6-DMSO+D2O)δ2.20-2.30(4H，m)，3.00(6H，s)，3.30-3.40(4H，m)，3.90-4.00(8H，m)，4.19(4H，t，J＝6.0Hz)，7.16(4H，d，J＝9.2Hz)，7.75(4H，d，J＝9.2Hz)。
實施例66 以與實施例64相同的方式得到以下化合物。
N-烯丙基-4-{3-[4-(3-{4-[(烯丙基氨基)(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.30(4H，m)，3.30-4.00(14H，m)，4.00-4.30(8H，m)，5.23-5.33(4H，m)，5.89-5.98(2H，m)，7.16(4H，d，J＝8.2Hz)，7.85(4H，d，J＝8.2Hz)，9.07(2H，s)，9.55(2H，s)，10.05(2H，s)。
實施例67 將5.9ml水和23.7ml乙醇加到2.06g羥胺鹽酸鹽和0.60g4-(3-{4-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐腈中。然后向其中加入4.14ml三乙基胺，并將混合物加熱回流1小時。冷卻至室溫后，將沉淀過濾，并將2mol/L鹽酸和乙醇加到其中，并將其溶解。在減壓下除去溶劑。所得的殘余物用硅膠色譜法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脫劑；水]純化得到0.44g白色固體，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N-羥基芐脒鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ2.20-2.30(4H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.50-3.90(8H，m)，4.20(4H，t，J＝5.6Hz)，7.18(4H，d，J＝9.2Hz)，7.71(4H，d，J＝9.2Hz)。
實施例68 將0.54g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N′-羥基芐脒鹽酸鹽溶于20ml水，然后5mol/L氫氧化鈉水溶液將溶液調(diào)節(jié)pH12，過濾沉淀，用水和乙醇洗滌得到0.42g白色固體，4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N′-羥基芐脒1H-NMR(d6-DMSO)δ1.80-2.00(4H，m)，2.20-2.80(12H，m)，4.02(4H，t，J＝6.3Hz)，5.71(4H，s)，6.91(4H，d，J＝8.7Hz)，7.59(4H，d，j＝8.7Hz)，9.45(2H，s)。
實施例69 將0.12g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(羥基亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-N，-羥基芐脒溶于2.0ml乙酸，然后在室溫下將0.08ml乙酸酐加到此溶液，隨后攪拌1小時。1小時后，將0.08g 5％鈀-碳加到反應(yīng)混合物，并將混合物于氫氣氛和室溫及大氣壓下攪拌1.5小時。反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑，并在減壓下除去溶劑。將所得的殘余物溶于甲醇，并向其中加入3ml 2.6mol/L氯化氫乙醇溶液。然后在減壓下除去溶劑。將異丙醇加到所得的殘余物并將沉淀過濾得到0.11g灰褐色固體，4-(3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽。
此化合物的物理化學(xué)性能數(shù)據(jù)與實施例40-2中得到的化合物的數(shù)據(jù)一致。
實施例70 將0.30g 6-[3-(4-{3-[(5-氰基-2-吡啶基)氧]丙基}-1-哌嗪基)丙氧基]煙酰腈懸浮在7.4ml乙醇。將0.21ml三乙基胺和0.10g羥胺鹽酸鹽連續(xù)地加到懸浮液，然后加熱回流2小時。然后將0.01g羥基胺鹽酸鹽和0.02ml三乙基胺連接地加到反應(yīng)溶液，隨后加熱回流3.5小時。冷卻后，過濾固體，然后用10ml乙醇洗滌得到0.25g灰褐色固體。將0.20g所得的灰褐色固體溶于2.0ml三氟乙酸，并將0.15ml三氟乙酸酐加到溶液，然后攪拌0.7小時。再將0.15ml三氟乙酸酐加到反應(yīng)溶液，將混合物攪拌1.3小時。將0.29ml三乙基胺和1.5ml三氟乙酸酐加到反應(yīng)溶液，然后攪拌62.5小時。在減壓下除去溶劑。將10ml水、10ml飽和碳酸氫鈉溶液和20ml乙酸乙酯加到所得的殘余物以分離有機層。用10ml飽和碳酸氫鈉溶液將分離的有機層洗滌二次，然后用無水硫酸鎂干燥。隨后在減壓下除去溶劑，所得的殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫劑；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1]純化得到0.14g白色固體，(6-{3-[4-(3-{[5-(氨基{[(2，2，2-三氟乙?；?氧]亞氨基}甲基)-2-吡啶基]氧}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-吡啶基){[(2，2，2-三氟乙?；?氧]亞氨基}甲基胺。
IR(KBr)cm-11610實施例71 將0.13g(6-{3-[4-(3-{[5-(氨基{[(2，2，2-三氟乙?；?氧]亞氨基}甲基)-2-吡啶基]氧}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}-3-吡啶基){[(2，2，2-三氟乙酰基)氧]亞氨基}甲基胺溶于5.0ml甲醇、2.0ml乙酸乙酯和0.12ml三氟乙酸中。將26mg 5％鈀-碳加到溶液中，并在室溫和大氣壓下將混合物攪拌7.5小時。將50ml甲醇加到反應(yīng)溶液，然后過濾，并將濾液減壓濃縮。將5ml 2mol/L氯化氫甲醇溶液加到所得的殘余物，并將混合物減壓濃縮。然后，將5ml乙醇加到其中，并在減壓下除去溶劑。將乙醇加到所得的殘余物，并將混合物過濾得到0.12g白色固體，6-(3-{4-[3-({5-[氨基(亞氨基)甲基]-2-吡啶基}氧)丙基]-1-哌嗪基)丙氧基)-3-吡啶二酰亞胺(carboximidamide)鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO)δ2.20-2.30(4H，m)，3.20-3.60(8H，m)，3.70-3.91(4H，br)，4.45(4H，t，J＝6.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，8.19(2H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.73(2H，d，J＝2.6Hz)，9.22(4H，s)，9.50(4H，s)，11.80-12.60(2H，br)。
實施例72 以與實施例11相同的方式得到以下化合物。
5-{[4-(3-{4-[[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-3-異噁唑基苯磺酸酯1H-NMR(CDCl3)δ1.57(11H，s)，2.10-2.20(2H，m)，3.50-3.70(6H，m)，4.07(2H，t，J＝5.7Hz)，4.69(2H，s)，6.30(1H，s)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.70(2H，m)，7.70-7.80(1H，m)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90-8.00(2H，m)。
實施例73 以與實施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[3-({2-[(6-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}己基)氨基]乙基}氨基)丙氧基]芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.35-1.50(4H，m)，1.64-1.80(4H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，3.07-3.20(2H，m)，3.27-3.50(4H，m)，4.10(2H，t，J＝5.6Hz)，4.20-4.30(2H，m)，7.13-7.21(4H，m)，7.83-7.93(4H，m)，9.00-9.20(4H，m)，9.20-9.40(4H，m)，9.50-10.00(4H，m)。
實施例74 以與實施例24相同的方式得到以下化合物。
3-[3-({2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}氨基)丙氧基]芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ2.10-2.30(4H，m)，3.10-3.20(4H，m)，3.30-3.50(4H，m)，4.20-4.30(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.49(1H，s)，7.54(1H，t，J＝7.6Hz)，7.89(2H，d，J＝8.2Hz)，9.12(2H，s)，9.32(4H，s)，9.50(2H，s)，9.60-10.20(4H，m)。
實施例75 以與實施例24相同的方式得到以下化合物。
4-{[3-({2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯胺基}丙基)氨基]乙基)氨基)丙基]氨基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.90-2.00(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.27(4H，t，J＝6.8Hz)，3.34(4H，brs)，3.50-3.90(2H，br)，6.72(4H，d，J＝8.9Hz)，6.80-7.20(2H，br)，7.69(4H，d，J＝8.9Hz)，8.62(4H，s)，8.89(4H，s)，9.75(4H，brs)。
實施例76
以與實施例24相同的方式得到以下化合物。
4-[3-({2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}-2-羥基丙基)氨基]乙基}氨基)-2-羥基丙氧基]芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.40-3.50(4H，m)，4.00-4.20(4H，m)，4.20-4.40(2H，m)，7.10-7.30(4H，m)，7.80-8.00(4H，m)。
實施例77 以與實施例18和24相同的方式得到以下化合物。
4-{[3-({2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基]丙基)氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ1.90-2.00(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，3.00-3.20(4H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.36(4H，s)，4.25(2H，t，J＝6.0Hz)，6.73(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)。
實施例78
以與實施例24相同的方式得到以下化合物。
N-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-N-{2-[(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}-β-丙氨酸鹽酸鹽1H-NMR(D2O)δ2.30-2.47(4H，m)，3.04-3.12(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.59-3.87(8H，m)，4.25-4.35(4H，m)，7.15-7.23(4H，m)，7.74-7.81(4H，m)。
實施例79 以與實施例24相同的方式得到以下化合物。
6-{(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)[1-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]氨基}己酸鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.20-1.40(2H，m)，1.45-1.70(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.10-2.40(iCH，m)，3.00-3.80(13H，m)，4.10-4.30(4H，m)，7.10-7.30(4H，m)，7.85(4H，d，J＝8.8Hz)，8.89(4H，s)，9.21(4H，s)。
實施例80
將0.54g1，4-雙[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-2-哌嗪甲酸乙酯懸浮在11.3ml乙醇中。在冰冷卻下將氯化氫氣體吹入懸浮液。將懸浮液在室溫下反應(yīng)13.5小時，然后在減壓下除去溶劑。將所得的殘余物溶于11.3ml乙醇、并將0.78g乙酸銨加到溶液，然后加熱回流2小時。冷卻至室溫后，過濾除去不溶產(chǎn)物，然后減壓濃縮濾液。將所得的殘余物溶于22.6ml 2mol/L鹽酸，然后加熱回流4小時。隨后向其中加入11.3ml 6mol/L鹽酸，然后加熱回流2小時。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在減壓下除去溶劑。所得的殘余物用硅膠色譜法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脫劑；水]純化得到0.29g白色固體，1，4-雙(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2-哌嗪甲酸鹽酸鹽。
1H-NMR(D2O)δ2.19-2.30(4H，m)，3.10-3.30(6H，m)，3.37-3.50(2H，m)，3.50-3.85(3H，m)，4.26(4H，t，J＝5.6Hz)，7.15-7.18(4H，m)，7.76-7.80(4H，m)。
實施例81 將0.59g N-{6-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]己基}乙酰胺溶于20ml 6mol/L鹽酸，然后加熱回流5小時。冷卻至室溫后，在減壓下除去溶劑。所得的固體用硅膠色譜法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脫劑；水]純化得到0.33g白色固體，4-{3-[4-(6-氨基己基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ1.20-1.40(4H，m)，1.50-1.80 15(4H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.00-3.90(12H，m)，4.20(2H，t，J＝5.9Hz)，7.17(2H，d，J＝8.3Hz)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)。
實施例82
將5.6ml of 6mol/L鹽酸加到0.14g 5-{[4-(3-{4-[[(叔丁氧基羰基)氨基](亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-2，3-二氧代-1-哌嗪基]甲基}-3-異噁唑基苯磺酸酯，并將混合物加熱回流50分鐘。冷卻至室溫后，在減壓下除去溶劑。將乙醇加到所得的殘余物中，并將沉淀過濾得到0.06g白色固體，4-{3-[(2-{[(3-羥基-5-異噁唑基)甲基]氨基}乙基)氨基]丙氧基)芐脒鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO+CF3CO2D)δ2.05-2.20(2H，m)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.36(4H，s)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，4.38(2H，s)，6.34(1H，s)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)。
實施例83 將0.55g 4-[3-({2-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基]氨基)丙氧基]芐脒鹽酸鹽懸浮在10ml二甲亞砜中，然后在室溫下將0.66g三乙基胺和0.22g乙酸酐加到懸浮液。在相同的上述溫度下將混合物攪拌5.5小時。將水和氯仿加到反應(yīng)溶液，然后往其中加入氫氧化鈉水溶液以將混合物轉(zhuǎn)化為堿。然后分離水層。通過加入氯化氫乙醇溶液將水層轉(zhuǎn)化成酸性，然后在減壓下將它們濃縮。用硅膠色譜法[YMC-GEL，ODS-AM 120-S50，洗脫劑；5％乙腈水溶液]純化所得的殘余物得到0.30g無色無定形固體，N-{2-[乙?；?3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)氨基]乙基}-N-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)乙酰胺鹽酸鹽。
1H-NMR(d6＝DMSO)δ1.90-2.10(10H，m)，3.30-3.50(8H，m)，4.00-4.20(4H，m)，7.12-7.18(4H，m)，7.84-7.87(4H，m)，9.02(4H，s)，9.25(4H，s)。
實施例84 將0.31g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒懸浮于2.0ml二甲亞砜，然后在室溫下將0.26ml乙酸酐加到懸浮液，隨后攪拌4小時。將沉淀過濾，然后用二甲亞砜和乙醇洗滌得到0.21g白色固體，N-[(4-{3-[4-(3-{4-[(乙?；被?(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)(亞氨基)甲基]乙酰胺乙酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO+D2O)δ1.80-2.00(4H，m)，2.07(12H，s)，2.30-2.50(12H，m)，4.07(4H，t，j＝6.3Hz)，7.02(4H，d，J＝8.8Hz)，7.71(4H，d，J＝8.8Hz)。
實施例85實施例85-1 將5.99g N-芐氧基羰基-(S)-苯基丙氨酸和3.34g 4-硝基苯酚溶于50ml氯仿。在25℃或更低的溫度下將包含4.54g N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺的10ml氯仿溶液滴加到溶液中，并將混合物在室溫下混合4小時。過濾除去沉淀，并將濾液減壓濃縮。將50ml乙酸乙酯加到所得的殘余物，過濾除去不溶產(chǎn)物。然后用1mol/L氫氧化鈉水溶液將濾液洗滌3次，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機層，并進行減壓濃縮。將異丙醇加到所得的殘余物，并將沉淀過濾，得到3.69g灰黃色固體，N-芐氧基羰基-(S)苯基丙氨酸4-硝基苯基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ3.20-3.30(2H，m)，4.86-4.91(1H，m)，5.13(2H，s)，5.27(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10-7.38(12H，m)，8.24(2H，d，J＝8.8Hz)實施例85-2 室溫下將16.0ml 30％溴化氫-乙酸溶液加到3.36g N-芐氧基羰基(S)-苯基丙氨酸4-硝基苯基酯，并將混合物攪拌4小時。將40ml乙醚加到反應(yīng)溶液，并將沉淀過濾得到2.72g白色固體，N-(S)-苯基丙氨酸4-硝基苯基酯氫溴化物。將1.47g N-(S)苯基丙氨酸4-硝基苯基酯氫溴化物溶于5.0ml N，N-二甲基甲酰胺。在冰冷卻下將0.40ml乙酸酐和0.62ml三乙基胺連續(xù)地滴加到溶液，然后在室溫下將混合物攪拌0.5小時。將30ml氯仿和2mol/L鹽酸加到反應(yīng)溶液以分離有機層。用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌分離的有機層，然后用無水硫酸鎂干燥。將所得的溶液減壓濃縮。因此得到1.23g白色固體，N-乙?；?(S)-苯基丙氨酸4-硝基苯基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05(3H，s)，3.23(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，3.29(1H，dd，J＝6.6，14.0Hz)，5.07(1H，dd，J＝7.3，6.6Hz)，5.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.13-7.23(4H，m)，7.32-7.40(3H，m)，8.23-8.27(2H，m)。
實施例85-3
將0.35g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基)芐脒懸浮在4.0ml N，N-二甲基甲酰胺，并在室溫下將0.58g N-乙酰基-(S)-苯基丙氨酸4-硝基苯基酯加到懸浮液，然后攪拌12小時。將乙酸乙酯和水加到反應(yīng)混合物，然后用5mol/L氫氧化鈉水溶液將所得的混合物調(diào)節(jié)至pH12。然后將有機層分離。用氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌分離的有機層，然后減壓濃縮。所得的殘余物溶于10ml異丙醇，并將二氧化碳?xì)怏w吹入溶液。將沉淀過濾得到0.30g灰黃色固體。將0.25g所得的固體溶于5ml乙醇，并在室溫下將0.50ml 2.5mol/L氯化氫乙醇溶液加到溶液。因此在減壓下將混合物濃縮得到0.27g灰黃色固體，(2S)-2-(乙?；被?-N-[(4-{3-[4-(3-{4-[{(2s)-2-(乙酰氨基)-3-苯基丙?；鵠氨基}(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)(亞氨基)甲基]-3-苯基丙酰胺鹽酸鹽。
1H-NMR(d6-DMSO)δ1.85(6H，s)，2.20-2.30(4H，m)，2.95(2H，dd，J＝9.6，13.7Hz)，3.20(2H，dd，J＝5.5，13.7Hz)，3.25-3.90(12H，m)，4.20-4.30(4H，m)，4.80-5.00(2H，m)，7.18-7.40(14H，m)，7.23(4H，d，J＝8.5Hz)，8.68(2H，d，J＝5.4Hz)，10.87(2H，brs)，11.30-11.70(2H，br)，12.00-12.80(2H，br)。
實施例86
以與實施例18和19相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{2，3-二氧代-4-[4-(4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐脒乙酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.05-1.13(2H，m)，1.15-1.44(5H，m)，1.35(1H，brs)，1.44-1.51(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.79(3H，s)，1.96-2.04(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.95-3.70(15H，m)，4.10(2H，t，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)。
實施例87 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[4-(4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)1.20-1.40(6H，m)，1.51(1H，brs)，1.64-1.84(4H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.72-2.88(2H，m)，3.00-3.90(16H，m)，4.18-4.23(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，8.81(1H，s)，8.96-9.14(3H，m)，9.29(2H，s)。
實施例88 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[4-(1-甲基-4-哌啶基)丁基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.21-1.45(7H，m)，1.66-1.84(4H，m)，2.20-2.29(2H，m)，2.67(3H，d，J＝4.8Hz)，2.80-5 2.92(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.90(iSH，m)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)，9.12(2H，s)，9.32(2H，s)。
實施例89 以與實施例40相同的方式得到以下化合物。
4-(3-{4-[6-(1-哌嗪基)己基]-1-哌嗪基}丙氧基)芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.26-1.42(4H，m)，1.62-1.82(4H，m)，2.14-2.30(2H，m)，2.80-4.10(25H，m)，4.14-4.26(2H，m)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，8.95(2H，s)，9.23(2H，s)，9.50-9.90(2H，m)。
實施例90 以與實施例11相同的方式得到以下化合物。
4-{3-[(2-{[4-(4-哌啶基)丁基]氨基}乙基)氨基]丙氧基}芐脒鹽酸鹽1H-NMR(d6-DMSO)δ1.24-1.35(6H，m)，1.50-1.80(5H，m)，2.12-2.23(2H，m)，2.70-3.00(4H，m)，3.00-3.80(8H，m)，4.10-4.30(2H，br)，7.18(2H，d，J＝7.4Hz)，7.88(2H，d，J＝7.4Hz)，8.70-8.90(1H，m)，8.90-9.20(3H，m)，9.30(2H，s)，9.40-10.20(4H，m)。
實施例91 將0.44g 4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒懸浮在5.0ml二甲亞砜，并在室溫下將0.66g 4-硝基苯基碳酸芐基酯加到懸浮液中，然后攪拌27小時。將20ml氯仿、50ml水和4ml 1mol/L氫氧化鈉水溶液加到反應(yīng)溶液以分離有機層。用20ml氯仿將水層提取二次。合并所得的有機層。用無水硫酸鈉干燥如此得到的層，然后減壓濃縮。用乙酸乙酯過濾所得的固體，然后用硅膠柱色譜法[洗脫劑；氯仿∶甲醇＝20∶1]純化產(chǎn)物得到0.43g固體。將氯仿和乙醇加到0.24g所得的固體以將其溶解，然后在室溫下向其中加入1ml 2.2mol/L氯化氫乙醇溶液，隨后減壓濃縮。用乙醚過濾所得的固體，并將固體溶于甲醇。將異丙醇加到溶液，并將沉淀過濾，得到0.25g白色固體，(4-{3-[4-(3-{4-[{[(芐氧基)羰基]氨基}(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)(亞氨基)甲基氨基甲酸芐基酯1H-NMR(d6-DMSO)δ2.22-2.32(4H，m)，3.20-3.90(12H，m)，4.23(4H，t，J＝6.0Hz)，5.36(4H，s)，7.16(4H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.54(10H，m)，7.86(4H，d，J＝8.8Hz)，10.40(2H，s)，11.20-11.60(2H，br)，12.20-12.80(2H，br)。
工業(yè)實用性一種通式[1]代表的芳基脒衍生物或其鹽具有強的抗真菌活性，且其可用于預(yù)防或治療人和動物的真菌病。
權(quán)利要求
1.以下通式表示的芳基脒衍生物或其鹽 其中X代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；G1代表氧原子、硫原子或亞氨基；G2代表碳原子或氮原子；Ra代表至少一個選自以下的基團氫原子、鹵原子、未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基和烷氧基；R1代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基；而R2代表下式(1)、(2)或(3)表示的基團 其中R3代表氫原子、氨基保護基、未被取代或被取代的環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中W代表未被取代或被取代的低級亞烷基或直接的鍵；Yc代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Yc’代表未被取代或被取代的C1-4低級亞烷基；而R7b代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中Zb代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；G3b代表氧原子、硫原子、亞氨基或直接的鍵；G5b代表碳原子或氮原子；Rbb代表至少一個選自以下的基團氫原子、鹵原子、未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基和烷氧基；而R8b代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基，所述基團連接在與G3b連接位置的對位或間位，或者R4代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基； 其中Y代表未被取代或被取代的C2-6低級亞烷基或C3-6亞鏈烯基；R5和R6中的每一個相同或不同，代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；和R7代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，或下式表示的基團 其中Z代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；G3代表氧原子、硫原子、亞氨基或直接的鍵；G5代表碳原子或氮原子；Rb代表至少一個選自以下的基團氫原子、鹵原子和未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基和烷氧基；而R8代表未受保護或受保護的或者未被取代或被取代的脒基，所述基團連接在與G3連接位置的對位或間位 其中Ya代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；而Yb代表未被取代或被取代的C1-4低級亞烷基；G4代表碳原子或氮原子；R7a代表被至少一個選自以下的基團取代的烷基氰基、硝基、鹵原子、磺基、磷?；⑽词鼙Ｗo或受保護的羥基、未受保護或受保護的氨基、未受保護或受保護的氨基甲酰基、未受保護或受保護的羥基氨基甲酰基、未受保護或受保護的氨基磺?；⑽词鼙Ｗo或受保護的環(huán)氨基、未受保護或受保護的低級烷基氨基、低級鏈烯基、低級烷氧基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、低級亞烷基、巰基、脒基苯基芳氧基、芳氧基、低級烷硫基、低級烷基亞磺?；?、低級烷基磺?；?、低級烷基氨基甲?；?、低級烷基磺?；被?、低級烷基氨基磺?；?、羧基低級鏈烯基、羥基雜環(huán)基、低級烷基雜環(huán)基、低級烷氧基低級烷氧基和低級烷氧基亞氨基或者未被取代或被取代的苯基、環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中Za代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；G3a代表氧原子、硫原子、亞氨基或直接的鍵；G5a代表碳原子或氮原子；Rba代表至少一個選自以下的基團氫原子、鹵原子、未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基和烷氧基；而R8a代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基，所述基團連接在與G3a連接位置的對位或間位(條件是其中的G1代表亞氨基，X代表未被取代或被取代的C3-6低級亞烷基或者未被取代或被取代的亞鏈烯基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的芳基脒衍生物或其鹽，其中G1代表氧原子；G2代表碳原子；而Ra代表至少一個選自氫原子和鹵原子的基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的芳基脒衍生物或其鹽，其中Ra代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的芳基脒衍生物或其鹽，其中R2代表以下式(1)、(2)或(3)表示的基團 其中R3c代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的環(huán)烷基或鏈烯基；而R4c代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基， 其中Yd代表未被取代或被取代的C2-6低級亞烷基或C3-6亞鏈烯基；R5d和R6d中的每一個相同或不同，代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；而R7d代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中Zd代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基，R8d代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基，或者 其中Ye和Ye′中的每一個相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Ze代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；而R8e代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的芳基脒衍生物或其鹽，其中X代表未被取代或被取代的低級亞烷基，R2代表下式表示的基團 其中Ye和Ye′中的每一個相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Ze代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；而R8e代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的芳基脒衍生物或其鹽，其中X代表未被取代或被取代的低級亞烷基；Ra代表氫原子；而R2代表以下式(1)、(2)或(3)表示的基團 其中R3f代表氫原子、氨基保護基或者未取代或被取代的環(huán)烷基或鏈烯基；而R4f代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基，環(huán)烷基或鏈烯基， 其中Yg代表未被取代或被取代的C2-6低級亞烷基或C3-6亞鏈烯基；R5g和R6g中的每一個相同或不同，代表氫原子、氨基保護基、未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基；而R7g代表氫原子、氨基保護基或者未被取代或被取代的烷基、環(huán)烷基或鏈烯基，或者下式表示的基團 其中Zg代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基，R8g代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基，或者 其中Yh和Yh′中的每一個相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Zh代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；而R8h代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3和6任一項的芳基脒衍生物或其鹽，其中R2代表下式表示的基團 其中Yh和Yh′中的每一個相同或不同，代表未被取代或被取代的C2-4低級亞烷基；Zh代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；而R8h代表未受保護或受保護或者未被取代或被取代的脒基。
8.4-{3-[4-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌嗪基]丙氧基}芐脒或其鹽。
9.4-{2-[1-(3-{4-[氨基(亞氨基)甲基]苯氧基}丙基)-4-哌啶基]乙氧基}芐脒或其鹽。
10.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項化合物或其鹽作為活性成分的抗真菌劑。
全文摘要
下述通式表示的芳基脒衍生物或其鹽具有優(yōu)越的抗真菌作用和高度安全性，且它用作具有良好藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性能的抗真菌劑。其中，X代表未被取代或被取代的低級亞烷基或亞鏈烯基；G
文檔編號C07D243/08GK1642906SQ0380745
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月6日
發(fā)明者林一也, 尾島克二, 堀耕造, 奧城法之, 滿堂惠介, 國谷和人, 藤堂惠介 申請人:富山化學(xué)工業(yè)株式會社